1. Modulators of the
hedgehog signaling
pathway
Philipp Heretsch, Lito
Tzagkaroulaki, Athanas
sios Giannis*
Q.F. Dorca García Ruiz.

2. larva normal de fruta

4. Maturation of the hedgehog proteins

5. The hedgehog signaling pathway in vertebrates

6. Cyclopamine and the
hedgehog signaling pathway
La ciclopamina interactúa con la proteína
Smo, induce su acumulación en el cilio
primario e inhibe su actividad por un cambio
conformacional
Ciclopamina se utiliza actualmente en ensayos
clínicos en el tratamiento de la BCC.

7. 0vejas

8. Veratrum californicum

9. |

12. Inhibitors of smoothened
O
KAAD-ciclopamina (3-ceto-N-(aminoetilaminocaproil-dihidrocinamoılo) ciclopamina, Se
muestra tanto la potencia más alta, con una IC50
de 20 nM, y la reducción de la citotoxicidad. A
pesar de su estabilidad, con especial atención al
doble enlace no conjugada en el anillo B se
mantiene inexplorado.
O D-homo-ciclopamina que era más modificado
para dar IPI-269,609.68 Este análogo tanto tiene
una mejor solubilidad (por el factor 20) y una
estabilidad mejorada ácido (probado en un ensayo
de microsomas de hígado humano) en
comparación con ciclopamina natural.

13. O
Itraconazol, antimicótico sistémico con un núcleo de triazol que se
ha utilizado en el tratamiento de las infecciones fúngicas en
humanos desde 1988, como antagonista de señalización Hh 0,72
propiedades antiangiogénicas de itraconazol
O Itraconazol es un potente inhibidor de la biosíntesis de ergosterol en
los hongos que actúan sobre 14-un-lanosterol desmetilasa (14LDM).
Aunque itraconazol También inhibe la biosíntesis del colesterol en
humanos a dosis altas, este no es el mecanismo de acción en la
señalización de Hh, desde relacionado fluconazol, aunque también
es un inhibidor de la biosíntesis de esterol, tanto en hongos y en un
grado más débil en los seres humanos, carece de cualquier inhibidor
hh actividad. Otros experimentos revelaron itraconazol para ser un
inhibidor aguas abajo de Ptch.
O Tratamiento con itraconazol reduce drásticamente la acumulación
inducida por Shh de Smo en el cilio primario, similar a SANT-2, pero
en contraste con ciclopamina, que la acumulación inducida Smo en
las primarias cilio. No se observaron efectos sinérgicos grandes
utilizando tanto KAADcyclopamine e itraconazol (IC50 por KAADciclopamina en combinación con itraconazol fue de 2 nM), lo que
sugiere que una vez más itraconazol se une a un sitio distinto de la
ciclopamina y su derivados.

18. O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
Los inhibidores de la
smoothened
KAAD-ciclopamina (3-ceto-N-(aminoetil-aminocaproil-dihidrocinamoılo) ciclopamina,
Entonces, BF3-promovido por la expansión del anillo reordenamiento dio D-homociclopamina que se modificó aún más para producir IPI(mejor solubilidad)
D-homo-ciclopamina eran a continuación, visitada por las variaciones del anillo A. Entre
ellos, tres de plomo compuestos (IPI-926, WO2008109184 y WO2008109829
IPI-269,609.69 IPI-926 ha progresado a la fase de ensayos clínicos humanos
Antagonistas de ciclopamina se unen a un sitio distinto de los
Smo, es decir, diferente de la que SANT-2
como el agonista SAG se unen a. Esto ha sido establecido por la competencia
experimentos con marcado fluorescente BODIPY-ciclopamina:
KAAD-ciclopamina, por ejemplo, reduce obligado BODIPY-ciclopamina
a cerca de los niveles de fondo a 200 nm, mientras SANT-2, aunque
un potente inhibidor de Smo, no tiene ninguna influencia en BODIPYcyclopamine
enlazado.
En una pantalla de alto rendimiento basado en murino 10T1 / 2 (S12)
células embrionarias de fibroblastos que contienen un plásmido con una luciferasa
gen reportero aguas abajo del sitio de unión Gli, un golpe-a-conducen
optimización identifica Smo-antagonista GDC-0.449,70 Este bisarylcarboxamide
mostró una excelente potencia también en un análogos humanos
Ensayo de luciferasa Gli y una altura libre bajo con alta absorción en
ratas y perros. GDC-0449 ha progresado en los ensayos clínicos en humanos

19. Inhibitors upstream of
smoothened
O
Robotnikinin surgido como una estructura optimizada
Robotnikin es un inhibidor de hh moderadamente activa
a nivel de Shh
O
Las estatinas son una clase de fármacos que reducen el colesterol
sérico se ha demostrado que incluso a niveles bajos de colesterol
la proteína hh todavía madura correctamente. la inhibición de la
respuesta a la proteína hh es la causa más probable de las
malformaciones asociadas con trastornos de la biosíntesis de
colesterol.
Las estatinas parecen mejorar el efecto inhibidor de Ptch sobre
Smo.
Inhibidores selectivos de Hhat
Cerulenine(reversible)y ademas inhib. de la HMG_CoAreductasa
palmitato de 2-bromo (erreversible)inhib.oxid ac.grasos
2-(2_hidroxi-5-nitrobezylidene)-benzo[b]tiophen(reversible)
O
O
O
O
O

21. Inhibitors downstream of
smoothened
El objetivo de la mayoría de los inhibidores de la señalización Hh es Smo.
Los canceres hh-dependiente tienen mecanismos alternativos para afectar
la transcripción de genes mediada por el efector Gli.
Este es el caso en la mutación y la sobreexpresión de SuFu, REN, Gli1 y
Gli2. .
En GANT 58 un tetrapyridyl tiofeno, y GANT61, un hexahidropirimidina dos
inhibidores de molécula pequeña de señalización Hh downstream del Smo
Ambos compuestos inhiben la señalización de Hh endógena
Cuatro nuevos antagonistas Gli se han identificado en una gran escala
,entre ellos
IPH-1 que muestra la potencia mas alta para la inhibición hh; suprime la
expresion hh-diana genic INDUCID por l PERDID de SuFu/o Gli
sobreexpresion de la proteina

23. .

24. Activators of the hh signaling
pathway
O Durante la selección de alto rendimiento
en las células Shh-light2 la SAG
compuesto fue descubierto .
O SAG se activa la señalización de Hh
mediante la unión a la actividad Gli Smo e
induce muy por encima de la nivel de 2
nM ShhN inducción

25. Relevancia médica y aplicaciones
de señalización hedgehog
inhibidores
La activación aberrante de la vía Hh conduce
tumores
malignos BCC Meduloblastoma,
Rabdomiosarcoma, Leucemia, Cancer de
próstata, páncreas, colorrectal, mama ;
La inhibición de la señalización de Hh proporciona
una ruta a nuevas terapias contra el cáncer
Inhibidores de la vía Hh demostraron ser eficaces
en
en los estudios in vitro sobre líneas celulares de
cáncer y en modelos de enfermedades de los
animales.
Es importante destacar que la actividad contra el
cáncer de tales inhibidores fue recientemente
demostrado en los ensayos clínicos.

26. El tratamiento de cáncer de páncreas con
ciclopamina y su
derivados
Un estudio con el análisis global de la secuencia
identificada
la vía de señalización de HH como una de las vías de
señalización de núcleo que sufre alteraciones
somáticas en casi todo cancer pancreatico.
Inhibición de la señalización Hh con ciclopamina ha
mejorado la tasa de supervivencia en un modelo de
ratón genéticamente modificado de cáncer de páncreas
.
Este estudio también proporciona evidencia pruebas
que la señalización de Hh es un objetivo válido para el
desarrollo de nuevos terapias para el cáncer de

27. IPI-269 609
Supera algunos de los déficits de la ciclopamina.
IPI-926, un nuevo análogo semisintético ciclopamina, se
sintetizó posteriormente mediante el uso de un modelo de
ingeniería genética muy invasivo y letal modelo de cáncer de
páncreas, Olive y otros
mostró que IPI-926 aumenta la supervivencia cuando se utiliza
en combinación con gemcitabina en un ratón gemcitabinaresistente de otro modo modelo. Este estudio muestra
claramente que la inhibición de la vía de hh en el estroma de
los tumores malignos resultados en una reducción notable
enmla reacción fibrótica densa que acompaña a estos
tumores.
IPI-926 también aumenta la neovascularización del
tumor, facilitando de ese modo la distribución de gemcitabina
a las células malignas.
Este estudio sugiere que los pacientes con cáncer de
páncreas localmente avanzado son los más susceptibles de
beneficiarse de una inhibición terapéutica de la vía hh

28. Un inhibidor de la vía hedgehog para el
tratamiento de células basales y carcinoma
de meduloblastoma
° Los inhibidores de la vía
de hh en el nivel de Smo
representan valiosas
estrategias para el
tratamiento de este tipo de
cáncer.
Px con BCC programados para
extirpar sus tumores fueron tratados con
ciclopamina en crema
Todos los tumores tratados mostraron
regresión
rápida.
El análisis Histológico e
inmunohistoquímico
mostraron inhibición de la proliferación y
la inducción altamente eficiente
de la diferenciación y la apoptosis de las
células tumorales.

29. GDC-0449.
33 px BCC con metástasis GDC-0449 VO
18 tuvieron una respuesta objetiva de GDC-0449.
11 pacientes tenían una rpta,
2 mostraron una respuesta completa y
16 una respuesta parcial.
El GDC-0449 parece tener actividad antitumoral en BCC localmente
avanzado o metastasico. Confirmando la implicación de la vía de
hh en el BCC y sugiere que la inhibición de esta vía podria ser útil
para el tratamiento de tumores inoperables
GDC-0449 también se ha utilizado en la terapia de meduloblastoma
en una px meduloblastoma es el más común tumor embrionario en
los niños. Terapia consiste en la resección quirúrgica seguida de
radioterapia y la quimioterapia con graves efectos negativos a
corto plazo, incluyendo déficits
neurocognitivos, endocrinopatías, esterilidad, y el riesgo de glioma
secundaria de alto grado o meningioma.
Px de 26 años de edad, hombre tenía meduloblastoma metastásica
refractaria a múltiples terapias. El tratamiento con GDC-0449
resultó en una rápida pero
regresión transitoria del tumor y una reducción dramática de la

30. Tratamiento de la leucemia con
antagonistas de la vía Hedgehog
La señalización de Hh es esencial para el mantenimiento
de las células madre de cáncer en el mieloma múltiple,
leucemia mieloide crónica (LMC).
Por esta razón los inhibidores de la vía de hh podría ser valiosas
herramientas para el tratamiento de enfermedades neoplásicas.
La inhibición farmacológica de la señalización hh por ciclopamina
no sólo inhibe la propagación de la LMC impulsado por el tipo
salvaje BCR-ABL1,
sino también el desarrollo de la resistencia al imatinib de la LMC
en raton y humano Estos datos indican que se requiere la actividad
hh para el mantenimiento normal de
las celulas madre normales y neoplásica del sistema
hematopoyético y así aumentar la posibilidad que la resistencia a los
fármacos asociada con el
tratamiento con imatinib de la LMC podría
ser evitado por la orientación de esta
mantenimiento de células madre via.

31. Imatinib