1. FARMACOTERAPIA
DE LA
ANTICOAGULACION
JULIO CESAR GARCIA CASALLAS MD Msc
DEPARTAMENTO DE FARMACOLOGIA CLINICA
CAMPUS BIOMEDICO
CLINICA UNIVERSIDAD DE LA SABANA
www.evidenciaterapeutica.com

2. Tromboembolismo Venoso
TV TEP
Gran trombo en vena Embolo, originado en vena femoral,
femoral presente en arteria pulmonar

3. Warfarin-induced Venous Limb Gangrene
in HIT Patients
Arterial pulses detectable
Occurred in 8 of 158 patients with Microvascular thrombosis
HIT (venules)
Associated with warfarin treatment
while the patients were still
thrombocytopenic
May be caused by depletion of
protein C in the setting of
ongoing platelet activation and
Warkentin et al., Ann Intern Med 1997; 127: 804
thrombin generation

4. Necrosis del glande por warfarina.
Cortesía Dr. Kock-Sierra Joshua

5. Nine ACCP Consensus Conference
On Antithrombotic Therapy

6. MODELO ACTUAL DE COAGULACION

7. Efectos HNF y HBPM

11. Anticoagulantes
Heparina

12. Heparin –1
 Heparina es un glycoasminoglycan –
Cadena polimerizada de glucosa con 5
tipos diferentes de radicales unidos a cada
glucosa
 Diferentes radicales contienen sulfatos
que se ionizan a pH fisiologico

13. Heparina - Estructura
PM promedio 12,000 daltons (40 unidades de glucosa)
con la siguiente estructura:

14. Heparina – Fuente y Función
 Heparina es producida por los
mastocitos.
 Heparina dentro de los mastocitos
permite el almacenamiento de
histamina y ciertas proteasas
 Cuando es liberada por los mastocitos
con la histamina, es destruida
rapidamente por los macrofagos
 No es detectada en sangre

15. Heparina y Heparan
 Heparan es una una glicoproteina
encontrada en la superficie de la mayoria
de las celulas eucariotas y en la matriz
extracelular
 Su estructura es similar a la heparina,
excepto: Menos polimerizada y mayor
contenido de acido glucuronido N acetyl
glucosamina.
 Heparan contiene menor cantidad de
grupos sulfato, de modo que es menos
efectiva que la heparina como
anticoagulante

16. Heparina – Accion
 Heparina actua acelerando las
reacciones de la antitrombina III
 antithrombina interactua con los factores
activados Xa, IIa, IXa, y probablemente
VIIa, XIa, y XIIa
 La reaccion se realiza 1000 a 3000
veces mas rapido en presencia de
heparina.

17. Antithrombin-binding Heparin
Pentasaccharide
Petitou and van Boeckel, Angew Chem Int Ed 2004; 43: 3118
H2COSO3- COO - -
H2COSO3 (or -H) -
H2COSO3
6 6
5 O 5 O O O O
COO -
O 4 1 4 1
O - O
OH
3 2
O OH
3 2
OSO3 O OH OH O
NHCOCH 3 OH -
NHSO 3 -
OSO3 -
NHSO 3
-
(or -SO3)
N-acetyl N-sulfated Iduronic N-sulfated
Glucuronic
glucosamine glucosamine acid glucosamine
acid
6-O-sulfate 3,6-O-disulfate 2-O-sulfate 6-O-sulfate
= essential = contributory

18. Efecto Alosterico de la
Heparina
Jin et al., Proc Natl Acad Sci USA 1997; 94: 14683
Sufficient for inhibition of factor Xa
Reactive site
arginine becomes
accessible to Xa
Conformational change
in antithrombin
Binding of heparin
pentasaccharide
Antithrombin Activated antithrombin
(inhibits factor Xa)

19. Efecto de la Heparina
Required for inhibition of thrombin
Thrombin
Heparin
(>18 monosaccharide units)
Antithrombin
Petitou and van Boeckel, Angew Chem Int Ed 2004; 43: 3118

20. Inactivacion de la Trombina
Heparina
F H
Thrombin AT
S C

21. Trombina resistente a la inactivacion de
la Heparina
Fibrina Heparina
F H
Thrombin
S C

22. Accion de Heparina

23. Heparina – Accion
 Actua (con la antitrombina III) en
forma mas efectiva sobre IIa, y en
menor proporcion sobre Xa, IXa, VIIa.
 La reacción genera un efecto
anticoagulante en minutos.
 Prolonga el aPTT y no el PT

24. Heparina – Vida media y unidades
 La vida media depende de la dosis
administrada .
 100 u/kg = 1 h Vida media aumenta
 400 u/kg = 2.5 h en cirrosis y
 800 u/kg = 5 h enfermedad renal
terminal
 Una unidad (USP unit) = Cantidad de
heparina que previene la formacion del
coagulo por 1 hora despues de la adicion de
0.2 ml de 1% CaCl2 a 1 ml de plasma citrado

25. PTTa Ajuste de la dosis
≤35 s 80 UI/Kg en bolo; incrementar la
infusión en 4 UI/Kg/h
35-50 s 40 UI/Kg en bolo; incrementar la
infusión en 2 UI/Kg/h
51-70 s Sin cambios
71-90 s Reducir la infusión en 2 UI/Kg/h
≥90 Detener la infusión de heparina por
1 h; reducir la infusión en 3
UI/Kg/h.

26. Heparina – Toxicicidad -
Hemorragia
 Hemorragia – revertida por sulfato de
protamina titulando de modo que 1 mg
de SP es administrada por cada 100 U
de heparina remanente en el paciente.
 SP se comporta como anticoagulante por
su accion sobre plaquetas, fibrinogeno y
otros factores de la coagulacion de modo
que empeora el estado hemorragico si se
administra en exceso.

27. Heparina y Embarazo
 Heparina no atraviesa la placenta, por
lo tanto se utiliza en embarazo
 Warfarina atraviesa la placenta e
induce cambios en el feto (sindrome
fetal por warfarina)

28. HBPM
Nadroparin - Enoxaparin -
COONa
Fraxiparine Clexane
O
CaO3SO O O
Saccharide
chain
NHSO3Ca Saccharide OH
chain OSO2ONa
OR1
Dalteparin -
Fragmin
H R2 R1 = H or SO3Na
Saccharide CHOR2
R2 = COONa
chain O CH2OH
H O OH
O OR1

29. HBPM
 Tienen en promedio 4,500 daltons y 15
unidades de monosacarido
 Aislada de heparina estandar
 Se absorbe uniformemente
 Alta biodisponibilidad (mayor al 90%)
 Mayor vida media
 Mayor prediccion en la dosis-rta no se
une a las proteinas plasmaticas,
macrofagos o celulas endoteliales

30. HBPM
 Menor probabilidad de trombocitopenia
 Via SC una vez a dos al dia sin
monitorizacion
 Es eliminada por el riñon sin
metabolismo (ojo en IR) en lugar del
sistema MF

31. HNF vs HBPM
HNF HBPM
F H F H
Thrombin (IIa) AT Thrombin (IIa) AT
S C S C

32. HBPM
Anti-Facor Xa : Anti - Factor IIa
Ratios
Agent Comer Xa:IIa PM (d)
Enoxaparin Celxane 3.8 : 1 4,200
Dalteparin Fragmin 2.7 : 1 6,000
Ardeparin Normiflo 1.9 : 1 6,000
Nadroparin Fraxiparin 3.6 : 1 4,500
Reviparin 3.5 : 1 4,000
Tinzaparin 1.9 : 1 4,500

33. Ventajas de HBPM sobre HNF
 Disminución de la “resistencia a la
heparina” La farmacocinética de la
HNF esta influenciada por la union a
proteinas plasmáticas, a la superficie
endotelial, macrofagos, y otros
reactantes de fase aguda
 HBPM tiene union baja a proteinas
plasmaticas no anticoagulantes

35. Ventajas de HBPM sobre HNF
 No necesita monitoreo
 Cuando se administra ajustada al peso,
su respuesta es predecible y
reproducible
 Alta biodisponibilidad - 90% vs 30%
 Mayor tiempo de vida media 4 a 6 h vs
0.5 a 1 h
 Depuracion renal (baja) vs hepatica

36. Ventajas de LMWH sobre HNF
 Menor inhibicion de la funcion
plaquetaria
 Potencialmente menor riesgo de
sangrado , pero sin significado clinico
 Menor incidencia de trombocitopenia
y trombocitosis (HIT syndrome)
 Menor interaccion con el factor 4
plaquetario
 Menor anticuerpos IgG frente a la
heparina

37. J. CESAR GARCIA C. QF MD Msc
Factores de la Coagulación
Vitamina K-Dependientes
Vitamina K
VII
IX
X
II

38. J. CESAR GARCIA C. QF MD Msc
Mecanismo de Acción Vitamina K

39. J. CESAR GARCIA C. QF MD Msc
Mecanismo de Acción de la Warfarina

41. J. CESAR GARCIA C. QF MD Msc
Warfarina
 Iniciar el dia 1 de tto  Mantener INR 2-3
con 5 mg (10 mg en  Medicamento POS
bajo riesgo de
sangrado)  Ojo con la
 Mantener con farmacovigilancia
Heparina: INR:2-3  Costo día bajo
 Duración de la terapia
con Warfarina?
 1er episodio 3 meses
a 6 meses segun
reisgo
 2nd episodio
indefinido

42. J. CESAR GARCIA C. QF MD Msc
Warfarina Efectos Secundarios
 Ajuste del INR  Hemorragia 6-29%
basado en la dieta,  Síndrome de Pies
medicamentos, etc. Púrpuras
 Efecto procoagulante  Necrosis de piel
inicial por lo cual (usualmente
debe administrarse temprano debido a la
junto con Heparina deficiencia transitoria
 Deficiencia transitoria de Proteina C)
de Proteina C & S
 Teratogénico

43. J. CESAR GARCIA C. QF MD Msc
INR
( )
Patient’s PT in Seconds ISI
INR = Mean Normal PT in Seconds
INR = International Normalized Ratio
ISI = International Sensitivity Index

44. J. CESAR GARCIA C. QF MD Msc
Warfarina: Dosis & Monitorización
 Empezar a bajas dosis
 Inicialmente 5 mg diarios*
 Educar al paciente
 Estabilizar
 Titular hasta INR: 2-3
 Monitorizar INR frequentemente (diario, luego
semanal)
 Ajustar si es necesario
 NO FRACCIONAR LAS TABLETAS
* Ancianos, enfermedad hepática, malnitrición: 2,5 mg/día

45. J. CESAR GARCIA C. QF MD Msc
Warfarina: Contraindicaciones
 Embarazo
 Situaciones en las cuales exista el riesgo
de hemorragia sea mayor que el beneficio
anticoagulante
 Alcoholismo incontrolado
 Demensias, psicosis
 Cirugias mayores
 Se debe administrar heparina sc.

46. J. CESAR GARCIA C. QF MD Msc
Warfarina Signos Sobredosis
 Cualquier sangrado inusual:
 Sangre en heces y/u orina
 Sangrado mestrual excesivo
 Sangrado gingival
 Sangrado excesivo de nariz y/o encias
 Persistente hematoma en las heridas
 Sangrado de tumor, úlcera, u otra lesión

47. Refinamiento riesgo tromboembolismo
y hemorragia
CHA2DS2 Tasa ACV
CHA2DS2-VASc Score -VASc (% año) H Hypertension 1
CHF 1 0 Nada/AAS 0 A Abnormal renal/liver 1ó2
1 ACO/AAS 1.3
HTA 1 S Stroke 1
2 ACO 2.2
Age ≥ 75 2
3 3.2
B Bleeding 1
Diabetes 1 4 4.0 L Labile INR 1
Stroke/AIT/TE 2 5 6.7 E Elderly (>75) 1
1
6 9.8 D Drugs/Alcohol 1ó2
Enfermedad Vascular
7 9.6
Age 65-75 1 HAS-BLED ≤ 2: Dabigatran 150 mgs bid
8 6.7
HAS-BLED > 2: Dabigatran 110 mgs bid
Sexo (i.e. femenino) ≥ 75 1 9 15.2
Clase I nivel evidencia A
Camm et al. Eur Heart J 2010, doi:10.1093/eurheartj/ehq278

48. Nuevos Anticoagulantes
ORAL PARENTERAL
TF/VIIa TFPI (tifacogin)
TTP889
X IX
IXa APC (drotrecogin alfa)
VIIIa sTM (ART-123)
Rivaroxaban
Apixaban Va
LY517717 AT Fondaparinux
Xa
YM150 Idraparinux
DU-176b
PRT-054021 II DX-9065a
Ximelagatran Otamixaban
Dabigatran IIa
Fibrinogen Fibrin
Adapted from Weitz & Bates, J Thromb Haemost 2005

49. Inhibidores Factor Xa
FXa es mejor blanco que la trombina
 Menores funciones que la trombina
fuera de la coagulacion
 Mayor ventana terapeutica, in vitro
 Inhibidores
dela trombina pueden
generar efecto rebote
 Mejor
selectivadad para el FXa:
HNF < HBPM < fondaparinux

50. Inhibidores Factor Xa
 Indirectos
 Directos

51. Fondaparinux: Inhibidor Sinteticos del
Factor Xa
Sintesis quimica total
Una sola entidad quimica
Alta selectividad
No rx de contamicacion con patogenos
Herbert JM et al. Cardiovasc Drug Rev. 1997;15:1.
van Boeckel CAA et al. Angew Chem, Int Ed Engl. 1993;32:1671.

52. Fondaparinux:
Mecanismo de Accion
Coagulacion
Antithrombin
AT AT AT Xa Xa
Fondaparinux
II IIa
Fibrinogen Coagulo
Turpie AGG et al. N Engl J Med. 2001;344:619.

53. Overall Efficacy
Fondaparinux vs Enoxaparin
Fondaparinux better Enoxaparin better Exact 95% CI
Ephesus
N = 1817 58.5% [72.9; 37.5]
Pentathlon 2000
N = 1584 28.1% [52.2; 7.6]
Penthifra
61.6% [73.4; 45.0]
N = 1250
Pentamaks
N = 724 63.1% [75.5; 44.8]
Overall Odds
Reduction 55.3% P = 10 -17 [63.2; 45.8]
% odds reduction
-100 -80 -60 -40 -20 0 20 40 60 80 100
Overall odds reduction for proximal DVT = 57.4%
[CI: 72.3 - 35.6]; p = 10 x -6
Turpie AGG, et al. Arch Intern Med. 2002;162:1833-1840.

54. Inhibidores Directos Factor Xa

55. Inhibidores Orales Factor Xa
Desarrollo clinico
Rivaroxaban (JNJ/Bayer) Fase IIb
Fase III
Apixaban (BMS) Fase III
YM150 (Astellas) Fase IIb
DU-176b (Daiichi) Fase IIb
LY517717 (Lilly) Fase IIb
813893 (GSK) Fase I/II
PRT054021(Portola) Fase II

56. Inhibicion Directa Factor Xa
Factor
XIIa
Tisular
XIa VIIa
IXa
Xa Rivaroxaban
Apixaban
DU-176b
YM150
LY517717
Factor II PRT-054021
(prothrombin)
Fibrinogen Coagulo

57. Rivaroxaban
Human Factor Xa/rivaroxaban complex
O
Cl
O S
O N N H
N
O
Rivaroxaban O
S4
S1
 Rivaroxaban is an oral, direct Factor Xa inhibitor, with high selectivity for
Factor Xa (Ki 0.4 0.02 nM)
 IC50 for Factor VIIa, Factor XIa, thrombin, activated protein C, plasmin,
urokinase, trypsin: >20,000 nM
Roehrig et al., J Med Chem 2005; Perzborn et al., J Thromb Haemost 2005

58. Nuevos Anticoagulantes
ORAL PARENTERAL
TF/VIIa TFPI (tifacogin)
TTP889
X IX
IXa APC (drotrecogin alfa)
VIIIa sTM (ART-123)
Rivaroxaban
Apixaban Va
LY517717 AT Fondaparinux
Xa
YM150 Idraparinux
DU-176b
PRT-054021 II DX-9065a
Ximelagatran Otamixaban
Dabigatran IIa
Fibrinogen Fibrin
Adapted from Weitz & Bates, J Thromb Haemost 2005

59. 終於
結束了