1) Investigadores sintetizaron nuevos derivados de quinolinas tetra sustituidas y evaluaron su actividad antimalárica. 2) Sintetizaron compuestos 3a-e mediante condensación y ciclación de intermediarios furanonas 4a-e. 3) El compuesto 3c inhibió la formación de b-hematina en un 55.16% a una concentración de 0.1M y tuvo un IC50 de 22.87mM, mostrando la mayor actividad antimalárica.

1. SINTESIS DE NUEVOS DE DERIVADOS DE QUINOLINAS
TETRASUSTITUIDAS. ACTIVIDAD ANTIMALÁRICA
*Lobo Gricela, *Camacho José,*Charris Jaime,*Domínguez José,
*Ferrer Rosa,*Barazarte Arthur, **Rodríguez Juan y
**Gamboa Neira
*Laboratorio de Síntesis Orgánica, **Laboratorio de Bioquímica, Facultad de
Farmacia, Universidad Central de Venezuela, Aptdo. 47206 Los
Chaguaramos, 1041-A, Caracas, Venezuela.
Conclusiones
Introducción
Una cura para la malaria salvaría la vida de 1.5 millón de personas al
año en más de 90 países. El 70% de los fallecidos son niños menores de 5
años.1 La malaria es causada por protozoarios del género Plasmodium, siendo
la más grave, la causada por P. falciparum.Los parásitos son trasmitidos por la
picadura del mosquito hembra del género anopheles. La quínina 1 y sus
análogos sintéticos 4-amino quinolinas especialmente la cloroquina 2 son los
compuestos más utilizados en el tratamiento de la malaria. Pero el control y
tratamiento de la enfermedad es muy complejo debido a que los parásitos han
desarrollado resistencia a estas drogas.2 En los últimos tiempos se han
producido una serie de avances que abren nuevas expectativas en el
desarrollo de antimaláricos. Por una parte, los conocimientos cada vez
mayores del mecanismo de acción de ciertos fármacos y de las bases
moleculares de la resistencia constituyen el punto de partida para la
identificación de nuevos compuestos. Por otro parte, se han desarrollado
análogos de compuestos con actividad comprobada con el fin de generar
nuevas combinaciones que sean activos incluso contra cepas resistentes.3
Por lo expuesto anteriormente, resulta interesante la síntesis de nuevos
análogos de la cloroquina realizando modificaciones sobre el anillo quinolínico
con el objetivo de obtener nuevos compuestos como posibles agentes
antimalárico. En este trabajo se presenta la síntesis y actividad antimalárica
de nuevos derivados de quinolinas 3a-e.
N
N
H
HO
CH3O
N
HN
Cl
NEt2
N
Cl
CH3
Cl
R
1 3 a-e
2
Actividad antimalárica
El protozoario de la malaria requiere degradar la hemoglobina para
obtener los aminoácidos esenciales para su supervivencia. En este proceso
se libera el hemo (grupo prostético de la hemoglobina) que al elevarse su
concentración resulta ser tóxico para el parásito porque oxida y destruye su
pared celular. Para eliminar el hemo, el parásito lo dimeriza en la vacuola
digestiva formando la hemozoína (pigmento malárico) que es inofensiva para
el parásito.5 Inhibiendo la formación de la hemozoína se genera la muerte del
parásito. Por otra parte, algunas investigaciones han permitido establecer que
el hemo es una unidad química similar a la b-hematina (que se
obtiene del hemo incubado). Uno de los mecanismos de acción de los
fármacos antimaláricos consiste en la inhibición de la formación de la
hemozoína o en consecuencia la inhibición de la b-hematina. Por
lo tanto, a actividad antimalárica fue evaluada mediante la capacidad de los
nuevos compuestos 3a-e de inhibir in vitro la formación de la b-hematina de
acuerdo al protocolo establecido.
Los intermediarios requeridos dihidro-2-(3H)-furanonas 4a-e fueron
obtenidos en buenos rendimientos mediante la condensación de
acetilbutirolactona con anilinas sustituidas de acuerdo al procedimiento
reportado por Ozawa.4 Las furanonas 4a-e fueron tratadas con oxycloruro de
fósforo formándose así los derivados deseados 3 a-e.
NH2
R
a
R
N
O
H O
H3C
b
N
Cl
Cl
CH3
R
3 a-e
4 a-e
4a-e 3a-e
Compuestos R Pf.ºC Rto.(%)
3a 7-CF3
7-CH3
90
3b
3c 6-CH3
6-OCH3
8-CH3
3d
3e
Tabla 1. Derivados de 4-cloro-3-cloroetil-2-metil-
quinolinas obtenidas.
1
2
3
4
5
6
7
8
Síntesis
58-60
50-52
58-60
68-70
80-82
75
80
60
75
Tabla 2. Inhibición de la formación de la b-
hematina.
Compuestos % inhibición
(O.1M)
IC50 (mM)
3a ‹ 5
‹ 5
-
3b
3c 55.16
‹ 5
‹ 5
22.87
-
-
3d
3e
CQ 94.19±3 0.12
CQ= Cloroquina 1
Las condiciones de reacción en el primer paso de síntesis resultaron ser
excelentes para la formación de intermediarios furanonas y aplicable para
obtener una gran cantidad de derivados con grupos sustituyentes tanto
dadores como atractores de electrones. Igualmente el método de ciclación
para la obtención del sistema quinolínico es novedoso y produce buenos
rendimientos. La actividad biológica fue determinada por la capacidad de los
compuestos de inhibir la formación de b-hematina. Todos los compuestos
fueron evaluados y el compuesto activo fue el 3c. Compuesto que contiene un
grupo metilo en la posición C-6 del anillo de quinolina. En función a este
resultado, se debe tratar de preparar más derivados que contengan
sustituyentes dadores de electrones en la posición C-6 del sistema
quinolínico.
Condiciones: (a) Acetilbutirolactona, Tolueno, reflujo. (b) POCl3, Reflujo.
bibliografía
1. http//www.paho.org/spanish/ad/dpc/cd/mal-2005.
2. Bremen J. Parasitol Today 16: 136-153, 2000., Shivani Soni a, Shikha 2. 2.
Dhawana, Kenneth M. Rosenb, Mark Chafelc, Athar H. Chishtid,
ManjitHanspala, Blood Cells, Molecules, and Diseases 35: 201-11 (2005).
3. Carson P.E., In Antimalarial Drugs II Petre w. Richards W. H., Ed. Springer,
New York, (USA), pp83-126, 1984.
4. Ozawa T., Ngaoka S., Mitsuno K., Tsukiyam T. J. Pharm Soc Jpn 75, 1407-10,
1955.
5. Baelmans y col. Exp. Parasitol. 96: 243-248. 2000.
Agradecimientos
Al Instituto de Investigaciones Farmacéuticas por el financiamiento al
proyecto Nº. I.I.F. 03-2006 y al CDCH-UCV

2. SINTESIS DE NUEVOS DE DERIVADOS DE
QUINOLINAS TETRASUSTITUIDAS. ACTIVIDAD
ANTIMALÁRICA
*Lobo Gricela, *Camacho José,*Charris Jaime,*Domínguez
José, *Ferrer Rosa,*Barazarte Arthur,
**Rodríguez Juan y **Gamboa Neira
*Laboratorio de Síntesis Orgánica, **Laboratorio de Bioquímica,
Facultad de Farmacia, Universidad Central de Venezuela, Aptdo.
47206 Los Chaguaramos, 1041-A, Caracas, Venezuela.
Conclusiones
Introducción
Una cura para la malaria salvaría la vida de 1.5 millón
de personas al año en más de 90 países. El 70% de los
fallecidos son niños menores de 5 años.1 La malaria es
causada por protozoarios del género Plasmodium, siendo la
más grave, la causada por P. falciparum. Los parásitos son
trasmitidos por la picadura del mosquito hembra del género
anopheles. La quínina 1 y sus análogos sintéticos 4-amino
quinolinas especialmente la cloroquina 2 son los
compuestos más utilizados en el tratamiento de la malaria.
Pero el control y tratamiento de la enfermedad es muy
complejo debido a que los parásitos han desarrollado
resistencia a estas drogas.2 En los últimos tiempos se han
producido una serie de avances que abren nuevas
expectativas en el desarrollo de antimaláricos. Por una
parte, los conocimientos cada vez mayores del mecanismo
de acción de ciertos fármacos y de las bases moleculares de
la resistencia constituyen el punto de partida para la
identificación de nuevos compuestos. Por otro parte, se han
desarrollado análogos de compuestos con actividad
comprobada con el fin de generar nuevas combinaciones
que sean activos incluso contra cepas resistentes.3 Por lo
expuesto anteriormente, resulta interesante la síntesis de
nuevos análogos de la cloroquina realizando modificaciones
sobre el anillo quinolínico con el objetivo de obtener nuevos
compuestos como posibles agentes antimalárico. En este
trabajo se presenta la síntesis y actividad antimalárica de
nuevos derivados de quinolinas 3a-e.
N
N
H
HO
CH3O
N
HN
Cl
NEt2
N
Cl
CH3
Cl
R
1 3 a-e
2
Actividad antimalárica
El protozoario de la malaria requiere degradar la
hemoglobina para obtener los aminoácidos esenciales para
su supervivencia. En este proceso se libera el hemo (grupo
prostético de la hemoglobina) que al elevarse su
concentración resulta ser tóxico para el parásito porque
oxida y destruye su pared celular. Para eliminar el hemo, el
parásito lo dimeriza en la vacuola digestiva formando la
hemozoína (pigmento malárico) que es inofensiva para el
parásito.5 Inhibiendo la formación de la hemozoína se
genera la muerte del parásito. Por otra parte, algunas
investigaciones han permitido establecer que el hemo es
una unidad química similar a la b-hematina (que se obtiene
del hemo incubado). Uno de los mecanismos de acción de
los fármacos antimaláricos consiste en la inhibición de la
formación de la hemozoína o en consecuencia la inhibición
de la b-hematina. Por lo tanto, a actividad
antimalárica fue evaluada mediante la capacidad de los
nuevos compuestos 3a-e de inhibir in vitro la formación de
la b-hematina de acuerdo al protocolo establecido.
Los intermediarios requeridos dihidro-2-(3H)-furanonas
4a-e fueron obtenidos en buenos rendimientos mediante la
condensación de acetilbutirolactona con anilinas sustituidas
de acuerdo al procedimiento reportado por Ozawa.4 Las
furanonas 4a-e fueron tratadas con oxycloruro de fósforo
formándose así los derivados deseados 3 a-e.
NH2
R
a
R
N
O
H O
H3C
b
N
Cl
Cl
CH3
R
3 a-e
4 a-e
4a-e 3a-e
Compuestos R Pf.ºC Rto.(%)
3a 7-CF3
7-CH3
90
3b
3c 6-CH3
6-OCH3
8-CH3
3d
3e
Tabla 1. Derivados de 4-cloro-3-cloroetil-2-
metil-quinolinas obtenidas.
Síntesis
58-60
50-52
58-60
75
80
Tabla 2. Inhibición de la formación
de la b-hematina.
Compuestos %
inhibición
(O.1M)
IC50 (mM)
3a ‹ 5
‹ 5
-
3b
3c 55.16
‹ 5
‹ 5
22.87
-
-
3d
3e
CQ 94.19±3 0.12
CQ= Cloroquina 1
Las condiciones de reacción en el primer paso de síntesis
resultaron ser excelentes para la formación de
intermediarios furanonas y aplicable para obtener una gran
cantidad de derivados con grupos sustituyentes tanto
dadores como atractores de electrones. Igualmente el
método de ciclación para la obtención del sistema
quinolínico es novedoso y produce buenos rendimientos. La
actividad biológica fue determinada por la capacidad de los
compuestos de inhibir la formación de b-hematina. Todos los
compuestos fueron evaluados y el compuesto activo fue el
3c. Compuesto que contiene un grupo metilo en la posición
C-6 del anillo de quinolina. En función a este resultado, se
debe tratar de preparar más derivados que contengan
sustituyentes dadores de electrones en la posición C-6 del
sistema quinolínico.
Condiciones: (a) Acetilbutirolactona, Tolueno, reflujo. (b) POCl3,
Reflujo.
bibliografía
1. http//www.paho.org/spanish/ad/dpc/cd/mal-2005.
2. Bremen J. Parasitol Today 16: 136-153, 2000., Shivani Soni a, Shikha
2. 2. Dhawana, Kenneth M. Rosenb, Mark Chafelc, Athar H.
Chishtid, ManjitHanspala, Blood Cells, Molecules,
and Diseases 35: 201-11 (2005).
3. Carson P.E., In Antimalarial Drugs II Petre w. Richards W. H., Ed.
Springer, New York, (USA), pp83-126, 1984.
4. Ozawa T., Ngaoka S., Mitsuno K., Tsukiyam T. J. Pharm Soc Jpn 75,