Definición, estudio y manejo d elos pacientes con feocromocitoma y PPGL.

1. FEOCROMOCITOMA.

2. DEFINICION
• Feocromocitoma: tumor originado de cèlulas
cromafines adrenomedulares, productor de
catecolaminas (NE, E, Dopa), rara vez son
bioquimicamente silentes.
• Paraganglioma: tumor derivado de celulas cromafines
extraadrenales de los ganglios simpaticos
paravertebrales (Tx-A-P) ademas pueden originarse en
ganglios parasimpaticos localizados a lo largo del
glosofaringeo y vago en cuello y en la base del craneo,
estos no son productores de catecolaminas.
• Tumores de cèlulas cromafines: 80-85%
Feocromocitomas, 10-20% Paragangliomas

3. • Prevalencia de PPGL
– HTA 0.2-0.6%
– Necropsias: 0.05-0.1%
– Niños HTA: 1.7%
– Incidentaloma adrenal: 5%
• Al menos 1/3 de los pacientes con PPGL tienen
mutaciones a nivel de cel. Germinales.
• Prevalencia de PPGL entre sujetos con alguna mutacion
en genes de suceptibilidad +/-50%
• Los pacientes con PPGL hereditario se presentan
tipicamente como enfermedad multifocal y a edades
tempranas v/s casos esporàdicos.

4. Importancia
• Sospechar, confirmar, localizar, tratar y resecar por:
– La mayoria hipersecreta catecolaminas → mortalidad
CV↑
– Crecen, efecto de masa /extensión por contiguidad.
– Conducir a Dg y tratamiento temprano a otros
miembros, en los casos de enfermedad familiar.
– Potencial maligno / metastàsico (presncia de metástasis
en tejido no cromafínico). Prevalencia de MTT 10-17%.
Mutaciones en la subunidad de B de SDH (SDHB) pueden
conducir a enfermedad metastásica en ≥ 40% de los
pacientes

6. Sospecha

7. Sospecha

13. Diagnóstico Bioquímico de PPGL
• Metanefrinas sericas libres o metanefrinas urinarias fraccionadas.
– Las metanefrinas se producen en celulas cromafines suprarenales ( u
otros tumores de esta estirpe) por la catecolamina OMT. La falta de esta
enzima en los nervios simpáticos ( Sitio inicial del metabolismo de la NE,
significa que los metabolitos O-metilados son relativamente especificos
de tumores cromafines.
– Estos metabólitos se producen contiuamente dentro de los tumores por
un proceso que es independiente de la liberacion de catecolaminas
exocitocica, que para algunos tumores se produce a tasas bajas o es de
naturaleza episódica.
– Sensibilidad superior demostrada de metanefrinas en orina respecto a
catecolaminas o acido vanilil mandelico.
– Metanefrinas plasmaticas igual E que otros métodos pero mayor S
– Metanefrinas fraccionadas en orina por espectrometría de masa S97%,
E 91%, ROC 0.991
– Recomendación: Siempre incluir medicion de Metanefrinas libres
plasma + metanefrinas fraccionadas en orina de 24 horas. (verificando
con creatininuria de 24 hrs)

14. • Uso de cromatografia liquida o deteccion
electroquímica por sobre otros métodos.
• Toma de muestra con el paciente en posicion
supina y fijarse en los rangos de laboratorio para
esa modalidad ( anular el efecto de activación
simpatica por bipedestar. Falta de respuesta (
normetanefrina) en pacientes con PPGL. Usando
datos de 872 pacientes testeados para PPGL, con
uestra extraida sentados resulta en un aumento de
2.2 veces en los Falsos Positivos.
Diagnóstico Bioquímico de PPGL

15. • Tanto para Metanefrinas libres pla como para metanefrinas
fraccionadas en orina la tasa de Falsos positivos es de 19-21%.
• Sobre 75% de PPGL pueden ser reconocidos por resultados elevados
en estos test.
• Incrementos ya sea en Metanefrinas o Normetanefrinas 3x LSN es
raro que corresponda a un Falso positivo.
• 1/4 de todos los PPGL tienen resultados en estos test borderline. Se
puede blanquear un poco esto con la adecuada selección de los
pacientes, con la repeticion del examen en posicion supina. Tambien
se puede usar el test de supresión con clonidina con medicion de
normetanefrinas plasmaticas para diferenciar falsos positivos en el
grupo con elevaciones borderline ( Test con E 100%, S 97%, pero aun
no validado en ningun estudio prospectivo)
Diagnóstico Bioquímico de PPGL

16. • Los medicamentos que interfieren directamente en los
metodos de medición ( Ejm. Paracetamol, Mesalazina,
sulfasalazina en los metodos de CL) o que interfieran con la
disposición de las catecolaminas ( Ejm. Triciclicos) pueden dar
lugar a valores ligeramente elevados.
• Estrés fisiológico, , enfermedad crítica y el error de laboratorio
sion elementos que deben ser considerados.
• Para las metanefrinas plasmaticas las consideraciones
dieteticas son importantes solo cuando las determinaciones
consideran el metabolito de la dopamina 3-metoxitiramina.
• Tabla 7 ( medicamentos que interfieren)
Diagnóstico Bioquímico de PPGL

19. Imágenes
• Proceder solo si hay clara evidencia bioquímica de PPGL.
• Considerar paragangliomas de cuello y base de craneo que suelen ser
biquimicamente silentes y los paragangliomas en pacientyes con
mutaciones de SDHx ( hay evfidencia de que algunos de westos pierden
la bateria biosintética para catecolaminas)
• TAC contrastado, por sobre RM: TAC contrastado S 88% - E 100%, entre
87-100% de PPGL presentan una atenuación media de al menos 10 UH,
al menos 60% presentan un washout a los 15 min enlentecido.
• Los TAC modernos detectan lesiones de 5mm o más.
• TAC para PPGL extra adrenal, residual, recurrente o metastasico alcanza
un 57% e inferior a RNM.
• Sensibilidad de RNM en paraganglioma cervical o en base de craneo es
90-95%

20. • Cintigrama con I 123-metayodobenzilguanidina
(MIBG), en enfermedad metastásica bajo plan de
uso de I 123-MIBG radioterapia y en pacientes
seleccionados con alto riesgo de enfermedad
metastásica (primario de gran tamaño, PPGL
extradrenal, multifocal o recurrente)
• Feocromocitoma S 85-88%, E 70-100%,
Paraganglioma S 56-75%, E 84-100%
Imágenes

21. • F18-FDG PET/CT, como imagen de elección
para enfermedad metastásica conocida
Imágenes

22. Estudio genético
• Desde 1990, se han reportado 14 genes de susceptibilidad
a PPGL: NF1, RET, VHL, SDHD, SDHC, SDHB, EGLN1 / PHD2
, KIF1, SDH5 / SDHAF2, IDH1, TMEM127, SDHA, MAX y
HIF2.
• El rol de EGLN1 / PHD2, KIF1 e IDH1 no han sido
confirmados por otros estudios, lo que sugiere que las
mutaciones en estos genes son una causa infrecuente de
PPGLs hereditaria.
• El papel de las mutaciones somáticas o germinales en HIF2
, reportado en unos pocos pacientes, espera su validación
en una serie más amplia.

23. Por qué estudio genético
• Al menos 1/3 PPGL tienen mutaciones en línea
germinal.
• Mutaciones de SDHB -> enf. MTT en 40%.
• Establecer un sd. hereditario, conduce a
diagnóstico y tratamiento tempranos en
familiares.

24. Estudio genético.
• Características que indican alta probabilidad de causa
hereditaria.
Historia familiar positiva (origen familiar o presencia
mutación de susceptibilidad.
Características sindrómicas.
Enfermedad multifocal, bilateral o metastásica.
Las mutaciones germinales más frecuentes son SDHB
(10,3%), SDHD (8,9%), BVS (7,3%), RET (6,3%) y NF1
(3,3%).
Para SDHC, SDHA, MAX y TMEM127 tienen frecuencias
<2%.

25. • En una revisión sistemática con sólo pacientes
que cumplían al menos 3:
Historia familiar negativa de PPGL.
Ausencia de características sindrómicas.
Ausencia de enfermedad bilateral.
Ausencia de enfermedad metastásica.
• Se encontró una tasa de mutación del 11,6%
• Brito, J.P., N. Asi, C. Undavalli, L. Prokop, V.M. Montori y N.H. Murad, presentada para publicación)
Estudio genético.

26. • la probabilidad de una mutación en pacientes con PPGLs no
sindrómicos menores de 45 años es 5 veces mayor que en
pacientes mayores de 45 años.
• La prevalencia de mutaciones en la línea germinal también
es alta entre los pacientes con PPGL bilaterales o
multifocales.
• Las mutaciones SDHB resultan principalmente en tumores
extra-adrenales.
• La prevalencia de mutaciones en la línea germinal asociada
con PPGLs múltiples fue 5 veces mayor que para PPGL
solitarios (54 vs 11,5%).
• Localización del tumor extra-adrenal tiene un riesgo 4 veces
mayor de una mutación de la línea germinal que una
localización suprarrenal.

28. Condiciones clínicas asociadas con PPGL
sindromático
Todas autosómicas dominantes.
• Neurofibromatosis Tipo 1 (NF1).
• Neoplasia endocrina múltiple tipo 2 (MEN2)
• Sd. de Von Hippel-Lindau (VHL)
• Carcinoma de células renales con mutación SDHB.
• Tríada Carney (paragangliomas, tumores del estroma
gástricos, Condromas pulmonares).
• Sd. de Carney-Stratakis (paragangliomas y sarcomas
del estroma gastrico)

29. MANEJO

30. Manejo Perioperatorio
• Todos PPGL funcionales deben recibir bloqueo
preoperatorio para prevenir complicaciones
cardiovasculares.
• Se sugiere como primera opción Bloqueo alfa.
• Evidencia controversial respecto a suprioridad de
alfa 1 selectivo sobre no selectivo.
• Bloqueadores de canales de calcio son el farmaco
de eleccion a adicionar al bloqueo alfa, ncluso
podria usarse como 1ra línea.

32. Manejo Perioperatoro
• Manejo debe incluir dieta alta en sodio,
ingesta de líquidos para revertir la contracción
del volumen sanguíneo inducida por
catecolaminas y así prevenir la hipotensión
grave post extirpación.

33. Complicaciones potenciales postoperatorias
• Hipertensión, hipotensión.
• Hipoglucemia de rebote. Nuestra recomendación de que la presión
arterial, la frecuencia cardíaca. Y los niveles de glucosa en plasma
deben ser vigilados de cerca durante 24-48 horas se basa
principalmente en estudios retrospectivos y experiencia
institucional (208, 209). Debido a la posible insuficiencia
suprarrenal, se debe prestar especial atención a los pacientes que
se someten a: 1) adrenalectomía bilateral; 2) adrenalectomía
recesiva cortical bilateral; O 3) adrenalectomía unilateral cortical-
ahorradora de una única glándula adrenal restante. Existen
numerosos informes de casos de hipoglucemia posquirúrgica, pero
no hay estudios que documenten su prevalencia exacta

34. ❖ Crisis Hipertensiva
• 1ra linea: Fentolamina, 2da. Nitroprusiato de sodio
❖ Sin crisis hipertensiva
• 1ra linea: Alfa bloqueo Fenoxibenzamina, Doxazosina, Prazosina.
• Adjunto: Betabloqueo post alfa bloqueo ( Atenolol, Propanolol,
metoprolol y 2da opcion labetalol.
• Tratamiento inicial siempre es quirúrgico
• Requieren de preparación previa con reposición de volumen, alfa y
beta bloqueadores
• • En feocromocitoma maligno: terapia con radiofármacos: MIBG-I
131, Análogos de somatostatina

35. Seguimineto
• Midiendo los niveles de metanefrinas en
plasma o orina en el seguimiento para
diagnosticar la enfermedad persistente.
Sugerimos pruebas bioquímicas anuales de por
vida para evaluar la enfermedad recurrente o
metastásica.

36. Manejo Personalizado
• En reconocimiento a las distintas
presentaciones de genotipo-fenotipo de PPGLs
hereditarias, recomendamos un enfoque
personalizado para el manejo del paciente (es
decir, pruebas bioquímicas, imágenes, cirugía y
seguimiento).