Este documento describe nuevos tratamientos dirigidos para el cáncer, incluyendo inhibidores de proteínas cinasa de tirosina como imatinib, dasatinib y nilotinib para la leucemia mieloide crónica, e inhibidores de los receptores del factor de crecimiento epidérmico como gefitinib, erlotinib, cetuximab y panitumumab para cánceres sólidos. Explica sus mecanismos de acción, efectos toxicológicos y usos clínicos.

1. Universidad Autónoma de Zacatecas
“Francisco García Salinas”
Área de Ciencias de la Salud
Unidad Académica de Ciencias Químicas
Químico Farmacéutico Biólogo
Química Medicinal III
“Nuevos Tratamientos para Cáncer”
9ºA
Benjamín Bretado De Santiago
Edmundo Zúñiga Carrillo
Agosto-Diciembre

2. Generalidades del Cáncer
 El cáncer constituye la segunda causa de muerte en los Estados Unidos y en México
la tercer causa de muerte.
 Estadísticamente 1 de cada 3 padecerán un tipo de cáncer.

3. Principales tipos de cáncer
En México son:
Cáncer de próstata, Cáncer de mama, Cáncer
cervicouterino, cáncer de pulmón y cáncer de
estómago.
En población menor a 20 años los tipos de cáncer que
más afectan son en los órganos hematopoyéticos
(médula ósea, bazo y timo), la mayoría de estos por
leucemia y linfomas.

5. Tratamientos dirigidos
 Las estrategias para el descubrimiento de fármacos contra
el cáncer han evolucionado en casos con la exposición del
conocimiento sobre las bases moleculares.
 Los objetivos de estos son los anticuerpos monoclonales
que atacan los receptores de la superficie celular y
antígenos o bien, moléculas pequeñas sintéticas que
penetran a las células y modifican enzimas criticas.

6. Anticuerpos monoclonales
 Los anticuerpos monoclonales destruyen células tumorales al
antagonizar la función de los receptores de la superficie celular y
al reclutar células inmunitarias sin complemento al complejo
antígeno-anticuerpo.
 Deben ser elaborados para que transporten toxinas o
radionúclidos a las células de interés, con lo que incrementan sus
efectos citotóxicos.
 son específicos para un solo receptor, tienen semivida plasmática
prolongada y requieren administración intermitente.

7. Moléculas pequeñas
 Las moléculas pequeñas pueden atacar los mismos objetivos y vías
que los anticuerpos monoclonales, pero también pueden ejercer sus
efectos al penetrar las células e inhibir funciones enzimáticas (por
lo común reacciones de tirosina cinasa).
 Inhiben múltiples sitios enzimáticos, tienen una amplia gama de
cinasas en las que ejercen sus efectos y tienden a ser sustratos del
sistema de citocromo (CYP) hepático con semivida de 12 a 24 h y
por tanto requieren la administración diaria

8. Inhibidores de la Proteína Cinasa de
Tirosina
 Las proteínas cinasas pueden clasificarse en tres categorías
diferentes:
 Cinasas que fosforilan específicamente residuos de tirosina
 Cinasas que fosforilan residuos de serina y treonina
 Cinasas con actividad en los tres residuos.
 Las tirosinas cinasas pueden subdividirse aún más en proteínas
que tienen un dominio de fijación de ligando extracelular
(receptores de tirosina cinasa) y enzimas que están confinadas al
citoplasma o al compartimiento nuclear de la célula (tirosinas
cinasas que no actúan como receptores).

9. Inhibidores de la cinasa BCR-ABL
Imatinib
Dasatinib
nilotinib

10. Imatinib
 Fue el primer inhibidor de proteína cinasa dirigido al nivel
molecular que fue aprobado para su uso por la FDA.
 Está dirigido a la tirosina cinasa BCR-ABL, que es la causa
subyacente de la leucemia mielógena crónica (CML, chronic
myelogenous leukemia).
 El imatinib y compuestos relacionados como dasatinib y
nilotinib inducen remisión clínica y molecular en más de
90% de los pacientes con CML en la fase crónica de la
enfermedad.

11. Aspectos químicos
 El imatinib se identificó a través de
estudios de detección de alto
rendimiento dirigidos contra la
cinasa BCRABL.
 El compuesto principal de esta
serie, una 2-fenilaminopirimidina
 Adición de un grupo 3′-piridilo en
la posición 3′ de las pirimidinas
incrementó su potencia.

12. Dasatinib
 Es un inhibidor de BCR-ABL de segunda generación que se
desarrolló utilizando una serie de 2-(aminopiridil) y 2-
(aminopirimidinil) tiazol-5-carboxiamidas.

13. Nilotinib
 Se diseñó para tener mayor
potencia y especificidad en
comparación con el imatinib.
Su estructura, basada en
estudios de cristalografía de la
BCR-ABL cinasa, favorece la
formación de puentes de
hidrógeno

14. Mecanismo de acción
 Los tres inhibidores de la BCR-ABL cinasa difieren en
cuanto a su potencial inhibición, especificidades de unión
y susceptibilidad a las mutaciones de resistencia en la
enzima a la que van dirigidas.
 Dasatinib [(IC50) = <1 nmol]
 Nilotinib [(IC50) = <20 nmol]
 Imatinib [(IC50) = 100 nmol]

15. Mecanismo de Resistencia
 Las células resistentes a los fármacos se originan de mutaciones
espontáneas y se expanden bajo presión selectiva de la exposición al
fármaco.
 Las mutaciones pueden hacerse detectables en sangre periférica de
pacientes que reciben imatinib en la fase acelerada y en la fase tardía
(más de cuatro años a partir del diagnóstico) de la fase crónica de
CML, lo que presagia el inicio de resistencia a fármacos.
 El gen de resistencia a múltiples fármacos (MDR, multidrug
resistant), que codifica a una proteína de expulsión de fármacos,
confiere resistencia experimental pero no se le ha encontrado como
causa de resistencia clínica.

16. Farmacinética (Imatinib)
 El imatinib se absorbe bien después de la administración oral y
alcanza concentraciones plasmáticas máximas en 2 a 4 h.
 La semivida de eliminación de dicho fármaco y de su principal
metabolito activo, el derivado N-desmetil es de casi 18 y 40 h,
respectivamente.
 Las dosis superiores a 300 mg/día logran concentraciones de 1
μmol, que corresponden a las concentraciones in vitro necesarias
para destruir a las células que expresan BCR-ABL.
 La principal enzima responsable del metabolismo de imatinib es
CYP3A4.

17. Farmacocinética (Dasatinib)
 El dasatinib se absorbe bien después de la
administración oral.
La biodisponibilidad disminuye en un pH gástrico
neutro, producido por el consumo de antiácidos y
antagonistas H2, no se afecta por alimientos.
La semivida plasmática de dasatinib es de 3 a 5 h, y
la eliminación depende del metabolismo de CYP3A4.
Sus metabolitos son inactivos.

18. Farmacocinética (Nilotinib)
 Casi 30% de la dosis oral de nilotinib (400 mg tres veces al día)
se absorbe después de la administración y el fármaco alcanza
concentraciones plasmáticas 3 h después de la dosis.
 A diferencia de otros inhibidores de BCR-ABL, la
biodisponibilidad de nilotinib se incrementa de manera
significativa en presencia de alimentos.
El fármaco tiene una semivida plasmática larga (casi 17 h) y las
concentraciones plasmáticas alcanzan un estado de equilibrio
después de ocho días de dosificación diaria.
Al igual que dasatinib e imatinib, el nilotinib sufre eliminación
por metabolismo a través de CYP3A4

19. Usos
Leucemia mielomonocítica crónica
Síndrome de hipereosinofilia
Dermatofibrosarcoma protuberante
GIST con enfermedad metastásica
CML resistente
CML en fase crónica (BCR-ABL)
GIST (mutación kit positiva)

20. Toxicidad
 El imatinib, dasatinib y nilotinib causan molestias gastrointestinales
(diarrea, náusea, vómito); estos síntomas por lo común se controlan
con facilidad.
 Los tres fármacos favorecen la retención de líquidos, lo que puede
ocasionar edema en zonas declive y edema periorbitario.
 El dasatinib puede causar derrame pleural.
 El nilotinib puede prolongar el intervalo QT y debe utilizarse con
precaución en pacientes con cardiopatía o arritmias subyacentes,
aunque no se han reportado arritmias ventriculares.
 Los tres fármacos de esta clase pueden asociarse con
hepatotoxicidad.

21. Inhibidores de los Receptores de Factor de
Crecimiento Epidérmico
Gegitinib
Erlotinib
Cetuximab
Panitumumab

22. Inhibidores de los Receptores de Factor de
Crecimiento Epidérmico
 El receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) pertenece a
la familia ErbB de receptores transmembrana de tirosina cinasa.
 El EGFR, también conocido como ErbB1 o HER1, es esencial para el
crecimiento y diferenciación de las células epiteliales.
 En el tratamiento de tumores sólidos se han vuelto importantes dos
clases separadas de fármacos dirigidos a la vía del EGFR.
 El erlotinib y gefitinib son inhibidores de la tirosina cinasa del EGFR que se
unen al dominio de cinasa y antagonizan la función enzimática del EGFR.
 El cetuximab y panitumumab son anticuerpos monoclonales que se unen
específicamente al dominio extracelular del EGFR; inhiben la señalización
dependiente del EGFR

24. Gefitinib (Aspectos químicos)
 Gefitinib se identificó a través de estudios que demostraron su inhibición de
la actividad de tirosina cinasa del EGFR y la capacidad de destruir líneas
celulares dependientes del EGFR.
 N- (3-cloro-4-fluorofenil) -7-metoxi-6- (3-morfolin-4-ilpropoxi) quinazolin-
4-amina

25. Mecanismo de acción
 Inhibe la cinasa de tirosina del EGFR por bloqueo competitivo
de la unión de ATP
 Gefitinib tiene una IC50 de 20 a 80 nmol para la enzima EGFR,
pero es significativamente menos potente contra HER2
(ErbB2/neu).
 Gefitinib tiene actividad antitumoral en xenoinjertos
tumorales en seres humanos que muestran altos niveles de
expresión de EGFR.

26. Absorción, distribución y eliminación.
 Después de la administración oral de gefitinib, se logran
concentraciones plasmáticas máximas en 3 a 7 h y la
biodisponibilidad oral se acerca a 60%.
 Después de la administración oral de gefitinib, se logran
concentraciones plasmáticas máximas en 3 a 7 h y la
biodisponibilidad oral se acerca a 60%.
 La semivida terminal media es de 41 horas.
 La eliminación de gefitinib ocurre principalmente por
metabolismo hepático de CYP3A4.

27. Usos y Toxicidad
Cáncer pulmonar no microcítico
En casi 50% de los pacientes que reciben gefitinib
aparecen diarrea y exantema pustular/papular.
Otros efectos secundarios incluyen piel seca, náusea,
vómito, prurito, anorexia y fatiga.

28. Erlotinib (Aspecto químico)
Erlotinib es una quinazolinamina inhibidora de la
HER1/ EGFR tirosina cinasa.

29. Mecanismo de Acción
 Al igual que gefitinib, erlotinib produce inhibición
competitiva de la unión de ATP al sitio activo de la cinasa.
 El erlotinib tiene una IC50 de 2 mmol para la EGFR cinasa.
 Los tumores que portan la mutación k-ras y las
translocaciones EML4-ALK no responden a los inhibidores de
EGFR cinasa.

30. Absorción, distribución y excreción.
 Casi 60% del erlotinib se absorbe después de la
administración oral, pero no debe tomarse con los
alimentos, porque se incrementa su biodisponibilidad a
casi 100%.
 Las concentraciones plasmáticas máximas ocurren 4 h
después de la dosis oral; tiene una semivida de 36 h y se
metaboliza a través de CYP3A4 y en menor grado por los
CYP1A2 y 1A1.

31. Usos y Toxicidad
 Cáncer localmente avanzado
 Cáncer broncopulmonar no microcítico metastásico
 Cáncer pancreático localmente avanzado
 Diarrea, exantema acneiforme, anorexia y fatiga
 Falla hepática grave o letal
 Perforación gastrointestinal, insuficiencia renal, trombosis arterial,
anemia hemolítica microangiopática, reacción cutánea de mano-pie y
perforación o ulceración corneales.
 Síndrome de Stevens-Johnson/necrólisis epidérmica tóxica

32. Cetuximab
 El cetuximab es un anticuerpo monoclonal dirigido a un
dominio extracelular del EGFR. Tales anticuerpos, aunque
comparten el mismo objetivo farmacológico con erlotinib
y gefitinib y tienen un perfil de efecto secundario similar,
tienen diferente espectro de actividad antitumoral.

33. Aspecto químico
 Es una inmunoglobulina G1 quimérica recombinante
humana/murina (IgG1) que se une al dominio extracelular
del EGFR.
 Consiste en reacciones Fv de un anticuerpo de ratón
contra EGFR con regiones constantes de las cadenas
pesada y ligera kappa de IgG1.

34. Mecanismo de acción.
El cetuximab se une de forma específica al dominio
extracelular del EGFR y evita la señalización
dependiente del ligando y la dimerización del
receptor, con lo que antagoniza el crecimiento celular
y las señales de supervivencia.
El cetuximab también puede mediar la citotoxicidad
celular dependiente de anticuerpos contra las células
tumorales.

35. Absorción, distribución y eliminación.
El cetuximab muestra características farmacocinéticas no
lineales.
Después de la administración intravenosa se alcanzan
concentraciones de equilibrio hacia la tercera semana de
administración.
El volumen de distribución se acerca al espacio
intravascular de 2 a 3 L/m2.
La eliminación ocurre a través de la unión al EGFR y la
internalización así como por degradación en el sistema
reticuloendotelial.

36. Usos y Toxicidad
Cáncer de cabeza y cuello.
Cáncer metastásico de colon.
Exantema acneiforme
Prurito, cambios ungueales, cefalea y diarrea.
Paro cardiopulmonar, neumopatía intersticial e
hipomagnesiemia

37. Panitumumab (Aspectos Químicos)
Es un anticuerpo IgG2κ completamente
humanizado, recombinante, que se une
específicamente al dominio extracelular del EGFR.
A diferencia de cetuximab, no media la
citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos.

38. Absorción, distribución y eliminación.
El panitumumab muestra una
farmacocinética no lineal
característica. Después de la
administración IV cada dos semanas,
se logran concentraciones de
equilibrio hacia la tercera dosis. La
t1/2 de eliminación es de ∼7.5 días.

39. Usos y Toxicidad
Carcinoma colorrectal metastásico
Tumores que expresan EGFR
Exantema y toxicidad dermatológica, reacciones
graves a la administración intravenosa, fibrosis
pulmonar y anomalías electrolíticas.

40. Inhibidores de HER2/neu
Trastuzumab
Lapatinib

41. Inhibidores de HER2/neu
Los anticuerpos (trastuzumab) y moléculas
pequeñas (lapatinib y otros compuestos en
estudios clínicos) tienen efectos antitumorales
notables en pacientes con cáncer mamario
positivo para HER2 y se han vuelto agentes
terapéuticos esenciales en combinación con
quimioterapia citotóxica para este cáncer
agresivo.

42. Trastuzumab
 Es un anticuerpo monoclonal humanizado que se une al dominio
externo de HER2/neu (ErbB2).
 El dominio interno de la glucoproteína HER2/neu codifica una
tirosina cinasa que activa una señal que incrementa el potencial
metastásico e inhibe la apoptosis.
 El trastuzumab ejerce efectos antitumorales a través de varios
posibles mecanismos de acción inhibición de la homodimerización o
heterodimerización del receptor, con lo que se previene la activación
del receptor cinasa y la señalización subsiguiente; inicio de
citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos mediada por el
receptor Fcγ y antagonismo de los efectos de angiogénesis de la
señalización de HER2.

43. Farmacocinética
 El trastuzumab tiene una farmacocinética dependiente de la
dosis con una semivida promedio de 5.8 días en dosis de
mantenimiento de 2 mg/kg.
 Las concentraciones de equilibrio se logran entre las semanas
16 y 32, con concentraciones promedio y máximas cercanas a
79 y 123 μg/ml, respectivamente.

44. Uso y Toxicidad
Cancér Mamario
Fiebre, escalofríos, náusea, disnea y
lesiones cutáneas
Insuficiencia cardiaca

45. Lapatinib
Las moléculas pequeñas pueden inhibir la actividad de
receptores de tirosina cinasa de ErbB2 (HER2/ neu) y
tienen actividad antitumoral en pacientes que han
desarrollado enfermedad progresiva con trastuzumab.
Se unen a sitios internos en el receptor (por lo común
cavidades fijadoras de ATP) en comparación con los
sitios de fijación externa del trastuzumab.

46. Aspecto Químico
 N- [3-cloro-4 - [(3-fluorofenil) metoxi] fenil] -6- [5 - [(2-
metilsulfoniletilamino) metil] furan-2-il] quinazolin-4-amina

47. Farmacocinética
El fármaco se administra por vía oral, en dosis de 1
250 mg por día.
Se metaboliza a través de CYP3A4 a varios productos
inactivos, así como a intermediarios oxidados que
tienen actividad contra ErbB1 pero no contra ErbB2.
 La semivida plasmática de 14 h permite la
acumulación del fármaco original a lo largo del
tratamiento.

48. Uso y Toxicidad.
Cáncer de mamario
Diarrea leve, dolor abdominal cólico y
exacerbaciones del reflujo
gastroesofágico.

49. Inhibidores de la Angiogénesis
Bevacizumab
Sunitinib
Sorafenib

50. Las células neoplásicas secretan factores angiógenos que
inducen la formación de nuevos vasos sanguíneos y aseguran
el flujo de nutrientes a las células tumorales.
 Los factores angiógenos secretados comunes incluyen VEGF
(factor de crecimiento del endotelio vascular), FGF (factor de
crecimiento de los fibroblastos), TGF β (factor transformador
del crecimiento β) y PDGF (factor de crecimiento derivado de
las plaquetas).
En términos sencillos, en varios modelos experimentales, el
antagonismo de estas moléculas proangiógenas detiene el
crecimiento tumoral y en cánceres en humanos, los fármacos
antiangiógenos también tienen efectos inhibidores.

51. Bevacizumab
 Es un anticuerpo humanizado dirigido contra VEGF-A y fue la
primera molécula aprobada por la FDA dirigida específicamente a
la angiogénesis
Farmacocinética
 Se administra por vía intravenosa en goteo intravenoso continuo
durante 30 a 90 min.
 El anticuerpo tiene una semivida plasmática de cuatro semanas.

52. Usos y Toxicidad
Adenocarcinomas reales de células claras.
Glioblastoma
Carcinoma broncopulmonar no microcítico
Cáncer de colon metastásico
Cáncer mamario
Lesión vascular y hemorragia
 Hipertensión, proteinuria o ambas.

53. Sunitinib
Inhibe de manera competitiva la unión de ATP al
dominio de tirosina cinasa en el receptor 2 de
VEGF.
 El sunitinib también inhibe otras proteínas
tirosina cinasas (FLT3, PDGFR-α, PDGFR-β, RET,
CSF-1R y c-KIT) con concentraciones de 5 a 100
nmol

54. Aspectos Químicos
 N- [2- (dietilamino) etil] -5 - [(Z) - (5-fluoro-2-oxo-1H-indol-3-
ilideno) metil] -2,4-dimetil-1H-pirrol-3- carboxamida

55. Farmacocinética
 Se administra por vía oral en dosis de 50 mg una vez al día.
 El ciclo típico es de un tratamiento de cuatro semanas seguido
por dos semanas sin tratamiento.
 Las dosis inferiores a 25 mg/día por lo común son ineficaces.
 Este fármaco se metaboliza a través del CYP3A4 para producir
un metabolito activo, SU12662, el cual tiene una semivida de 80
a 110 horas.
 La farmacocinética de sunitinib no se afecta con el consumo de
alimentos.

56. Usos y Toxicidad
 Adenocarcinoma metastásico
 Adenocarcinoma renal avanzado
 Hemorragia, hipertensión, proteinuria y, con poca frecuencia,
eventos tromboembólicos arteriales y perforación intestinal
 Fatiga
 La supresión de la médula ósea
 Neutropenia grave
 Síndrome de mano-pie

57. Sorafenib (Aspecto químico)
 Al igual que el sunitinib, el sorafenib se dirige a múltiples proteínas
de tirosina cinasas (VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, PDGFR-β, c-KIT, FLT-3
y b-RAF) e inhibe sus actividades catalíticas con concentraciones de
20 a 90 nmol.
 4- [4 - [[4-cloro-3- (trifluorometil) fenil] carbamoilamino] fenoxi] -N-
metilpiridina-2-carboxamida

58. Absorción, distribución y eliminación.
El sorafenib es un medicamento oral que se
administra en dosis diaria de 400 mg dos veces al día
Se administra cada tercer día sin interrupciones del
tratamiento.
Se metaboliza a productos inactivos por acción de
CYP3A4 con una semivida de 20 a 27 h
don la administración repetida se alcanzan
concentraciones de equilibrio en una semana.

59. Usos y Toxicidad
Único fármaco aprobado para el tratamiento del
carcinoma hepatocelular
Efectos tóxicos vasculares (hemorragia, hipertensión,
eventos tromboembólicos arteriales) que se observan con
otros fármacos antiangiógenos
Incluyen fatiga, náusea, diarrea, anorexia y exantema; con
poca frecuencia puede observarse supresión de la médula
ósea y perforación gastrointestinal

60. Talidomida
Entre los medicamentos con actividad antiangiógena, los
fármacos inmunomoduladores (IMiD, immunomodulatory
analogs), talidomida y lenalomida tienen la historia más
inusual y multiplicidad de efectos biológicos e inmunitarios.

61. Farmacocinética
 Talidamida
 La talidomida se administra en dosis de 200 a 1 200 mg/ día.
 La absorción de la talidomida en el tubo digestivo es lenta y muy
variable (tiempo promedio para alcanzar la concentración máxima
[Tmáx] de 4 h, con intervalos de 1 a 7 h).
 La semivida de desaparición de los enantiómeros es de casi 6 h.
 La eliminación de la talidomida es principalmente por hidrólisis
espontánea en todos los líquidos corporales

62. Lenalidomida
 Constituye el compuesto principal en una nueva clase de
derivados inmunomoduladores de la talidomida que
muestran una amplia gama de propiedades
farmacológicas (supresión directa del crecimiento celular
tumoral en cultivo, activación de linfocitos T y de
linfocitos citolíticos naturales, supresión de TNF-α y de
otras citocinas, antiangiogénesis y favorecen la
diferenciación de las células progenitoras
hematopoyéticas)

63. Farmacocinética y usos
 La dosis habitual de lenalidomida es de 25 mg por día en ciclos
de 21 a 28 días.
 El fármaco se absorbe con rapidez después de la administración
oral, alcanzando concentraciones plasmáticas máximas en 1.5 h.
 La semivida del fármaco original en plasma es de 9 h con dosis
de 400 mg.
 Casi 70% de la dosis oral de lenalidomida se excreta intacta por el
riñón
 Leucemia linfocítica crónica
 Mieloma Múltiple

64. Toxicidad
 Sedación y estreñimiento
 Neuropatía periférica sensorial
 Entumecimiento de dedos en manos y pies, calambres
musculares, debilidad, signos de afección de haz piramidal
y síndrome del túnel del carpo
 Deprime la función de la médula ósea y se asocia con
leucopenia
 Desarrollan hepatotoxicidad y disfunción renal
 Eventos tromboembólicos

65. INHIBICIÓN DEL PROTEASOMA:
BORTEZOMIB
 El bortezomib es un inhibidor de la degradación
de proteínas mediada por el proteasoma que
desempeña una función central en el tratamiento
del mieloma múltiple.
 El bortezomib, cuya fórmula es ácido [(1R)-3metil-
1-[[(2S)-1-oxo-3-fenil-2-
[(pirazinilcarbonil)amino]propil] amino]butil]
borónico tiene una estructura singular que
contiene ácido borónico.

66. Absorción, destino y excreción.
 La dosis inicial recomendada de bortezomib es de 1.3
mg/m2 administrados en émbolo intravenoso en los días
uno, cuatro, ocho y 11 de cada ciclo de 21 días (con un
periodo de reposo de 10 días por ciclo).
 Deben pasar al menos 72 h entre las dosis.
 El fármaco muestra una semivida terminal en plasma de
5.5 h
 La eliminación del bortezomib es consecuencia de la
desboronación del compuesto original, seguido de la
hidroxilación del producto sin ácido borónico a través de
los CYP3A4 y 2D6

67. Usos terapéuticos y toxicidad.
 Los efectos tóxicos de bortezomib incluyen trombocitopenia (28%), fatiga (12%),
neuropatía periférica (12%), neutropenia, anemia, vómito, diarrea, dolor en las
extremidades, deshidratación, náusea o debilidad.
 La inyección de bortezomib puede precipitar hipotensión, en especial en pacientes
con reducción del volumen circulante, en aquellos que tienen antecedente de
síncope o en pacientes que toman fármacos antihipertensivos.

68. Modificadores de la Respuesta Biológica
Los modificadores de la respuesta biológica incluyen citocinas
o anticuerpos monoclonales que tienen efectos beneficiosos en
la respuesta biológica del paciente a la neoplasia
Son fármacos que actúan indirectamente para mediar los
efectos antitumorales (p. ej., al incrementar la respuesta
inmunitaria a las células neoplásicas) o directamente, al unirse
a receptores en las células tumorales y suministrar toxinas o
radionúclidos.

69. Anticuerpos monoclonales
 La inmunización de ratones con extractos de células tumorales
humanas ha conducido al aislamiento de anticuerpos
monoclonales que reaccionan contra antígenos singulares o que
son expresados con gran intensidad en objetivos farmacológicos
y unos cuantos de estos anticuerpos monoclonales poseen
actividad antitumoral.
 Los anticuerpos murinos tienen semivida corta en seres
humanos, activan, en poca medida mecanismos efectores
inmunitarios humanos e inducen una respuesta inmunitaria
contra los anticuerpos murinos, y por lo común se sustituyen por
porciones importantes de moléculas de IgG humana.

70. Los anticuerpos monoclonales no modificados
pueden destruir células tumorales por diversos
mecanismos:
citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos
citotoxicidad dependiente del complemento
inducción directa de la apoptosis por fijación de antígeno

74. Referencias
 Hardman, J.G.; Limbird, L.E. Goodman y Gilman. Bases Farmacológicas de la
Terapéutica. Mc Graw Hill Interamericana. 12º Edición. 2001.
 Capitulo 62. Tratamientos dirigidos: Inhibidores de la tirosina cinasa, anticuerpos.