análisis del estudio clínico SEAS

1. CARRILLO E
Avances Cardiol 213
“PRIMUN NON NOCERE”, lecciones del estudio SEAS
PRIMUM NON NOCERE”, lessons from SEAS study
Dr. Euclides Carrillo
Cardiólogo,miembrotitulardelaSVC,secretariodepublicacionesdelaSVC. Unidaddeinvestigacionescardiovasculares,
Centro Policlínico Valencia. Valencia, Venezuela
Avances Cardiol 2008;28(4):213-216
Recibido en: octubre 14, 2008
Aceptado en: octubre 30, 2008
EDITORIAL
EstudioSEAS:Reducciónintensivadelípidos
con simvastatina y ezetimibe en estenosis aórtica
(Intensive lipids lowering with simvastatin and
ezetimibe in aortic stenosis). Publicado en: N Engl
J Med. 2008;359:1343-1356.
Objetivos del estudio: Existe evidencia de
que el colesterol juega un rol en el desarrollo y
evolución de la estenosis aórtica. En este estudio
se quiso evaluar si la disminución intensa de los
valores de colesterol tiene efecto en la progresión
de esta enfermedad.
Metodología:Estefueenestudioaleatorizado,
doble ciego controlado con placebo, donde
los pacientes fueron distribuidos a recibir
simvastatina 40 mg más ezetimibe 10 mg/ día
o placebo. La variable de desenlace primario
fue el compuesto de eventos cardiovasculares
mayores, reemplazo de válvula aórtica, infarto del
miocardio no fatal, hospitalizaciones por angina
inestable, insuficiencia cardíaca, cirugía cardíaca,
intervenciones percutáneas e ictus cerebral. Las
variablesdedesenlacesecundariofueronloseventos
relacionados con la estenosis aórtica y los eventos
isquémicos cardiovasculares.
Resultados: La muestra estuvo constituida
por 1 873 pacientes que fueron seguidos por
52 meses. El punto final primario ocurrió en
35 % (333 pacientes) en el grupo simvastatina/
ezetimibeversus38,2%(355pacientes)enelgrupo
placebo (HR: 0,96 IC 95 % 0,83-1,2; P=0,59). El
reemplazo de válvula aórtica tampoco presento
diferencias entre los grupos, 28,3 % en el grupo
simvastatina/ezetimibe versus 29,9 % en el grupo
placebo (P=0,97). Menos pacientes en el grupo de
tratamiento activo presentaron eventos isquémicos
cardiovasculares que en el grupo placebo (148
versus 187; HR 0,78 IC 95 %: 0,63-0,97; P=0,02).
La incidencia de cáncer fue mayor en el grupo
simvastatina/ezetimibe 105 versus 70, P=0,01.
Conclusiones:Lacombinacióndesimvastatina/
ezetimibenoreducelavariablededesenlaceprimaria
compuesto en pacientes con estenosis aórtica ni los
eventos relacionados a la válvula aórtica. Esta
combinacióntieneefectopositivosobrelaincidencia
de eventos cardiovasculares isquémicos.
Análisis y comentarios
Laestenosisaórticaesunapatologíaprogresiva
que genera angor, insuficienciacardíaca, infarto del
CORRESPONDENCIA
Dr. Euclides Carrillo. Centro Policlínico Valencia, final Av
Carabobo. Torre B, 1er piso oficina 207-208. Valencia, Edo.
Carabobo. Venezuela. Tel: +58-241-823.73.45
E-Mail: eucarrillo@gmail.com

2. PRIMUM NON NOCERE
214 Vol. 28, Nº 4, diciembre 2008
miocardio y muerte súbita. Los rasgos histológicos
muestran similitud con los que se observan en la
ateroesclerosis, inflamación, deposición de lípidos,
degradación de matriz extracelular, fibrosis y
calcificación. Estas observaciones y los resultados
favorables previos de estudios con estatinas, casi
todos retrospectivos, han llevado a la realización de
estudios prospectivos aleatorizados cuyo objetivo
es alterar o retrasar la progresión natural de esta
enfermedad (1-3)
.
Previo al SEAS habían sido publicados 2
estudios pequeños con resultados divergentes. El
primero de ellos, el estudio Scottish Aortic Stenosis
and Lipid Lowering Trial, Impact on Regression
(SALTIRE)(4)
, incluyó 155 pacientes con estenosis
aórtica quienes fueron aleatorizados a recibir
atorvastatina 80 mg/día versus placebo y fueron
seguidospor25meses. Losresultadosnomostraron
alteración en la progresión de la enfermedad al ser
evaluados por Doppler y tomografía; sin embargo,
el estudio no pudo excluir el posible beneficio de
esta terapia. El segundo estudio fue elRosuvastatin
Affecting Aortic Valve Endothelium (RAAVE)(5)
,
donde 121 pacientes con estenosis aórtica fueron
distribuidos de manera abierta y no aleatorizada a
recibir rosuvastatina 20 mg o a no recibir estatina.
En este estudio se detectó un enlentecimiento tanto
de la progresión de la disminución del área valvular
aórtica como del incremento de la velocidad del jet
aórtico, ambos medidos por ecocardiografía. Este
estudioconcluyequelautilizaciónderosuvastatina
enlentece la progresión de la estenosis aórtica
incluyendo sus parámetros hemodinámicas. Como
podemos notar ambos estudios tienen un número
pequeño de pacientes y en especial el RAAVE
no es aleatorizado ni controlado con placebo, por
lo que sus resultados sólo generan hipótesis y no
confirman beneficio.
El estudio SEAS es el estudio aleatorizado
y controlado con placebo de mayor tamaño
presentado hasta la fecha y muestra que a pesar de
la disminución intensa del colesterol LDL (53 mg/
dLa las 8 semanas de tratamiento), la progresión de
la enfermedad aórtica no es alterada ni modificada.
Sin embargo, en este aspecto la hipótesis no se
encuentra cerrada totalmente ya que se esperan
los estudios ASTRONOMER (rosuvastatina 40
mg vs placebo), AÓRTICA (fluvastatina 80 mg
vs placebo) y STAAT (fluvastatina 40/80 mg vs
placebo) (6)
.
Pero el estudio SEAS no ha llamado la
atención cardiológica y de los medios por estos
resultados negativos, sino por el hallazgo de la
relación de la combinación simvastatina/ezetimibe
con cáncer. Desde el punto de vista científico,
académico y ético la discusión de este resultado
inesperado merece nuestra atención. Lo primero
que debemos notar es que, al igual que el estudio
ENHANCE, realizado con el mismo tratamiento
activoyanalizadopreviamenteenestarevista(7)
,los
médicos obtuvimos la primera información acerca
de estos estudios por medio de conferencias de
prensa. Esta irregularidad lleva a que los resultados
aparezcan primero en los periódicos y en TV antes
de que leamos y analicemos la publicación final en
una revista científica y podamos estar preparados
para las dudas de nuestros pacientes. Con el SEAS
apareció el siguiente artículo en NY Times en julio
22 de este año: “In a clinical trial, the cholesterol-
lowering drug Vytorin®
did not help people with
heart-valve disease avoid further heart problems
but did appear to increase their risk of cancer,” (En
un estudio clínico el medicamento para disminuir
colesterol Vytorin®
no ayudó a evitar problemas
cardíacos a personas con enfermedad cardíaca
valvular pero parece incrementar riesgo de cáncer).
Este y otros artículos publicados en las revistas
Forbes y Wall Street Journal generaron conmoción
en la población general y en la comunidad médica.
Aquí en Venezuela tuvimos eco de estas noticias
en nuestros medios. Las sociedades científicas
deben oponerse a que la información de estudios
clínicos sea divulgada de esta manera. Como
mencionamospreviamenteelestudioSEASnohabía
sidopresentadoenuneventocientíficonipublicado
en una revista médica y estaba siendo atacado y
defendidoantesdesaberexactamentecualeseranlos
resultados. Tambiénquierodetenermeenesteúltimo
punto. En Venezuela observamos que al menos
dos sociedades científicas reconocidas publicaron
remitidos en la prensa nacional “defendiendo” las
bondades del medicamento y, por decirlo de alguna
manera, minimizando el hallazgo de asociación

3. CARRILLO E
Avances Cardiol 215
con cáncer. Nuevamente sin querer inmiscuirme
ni juzgar la conducta de estas sociedades, estas
posiciones se asumieron antes de que los resultados
finales hubiesen sido publicados, por lo que era
imposible realizar un análisis exhaustivo del
posible riesgo de los pacientes, es decir, sin poder
establecer claramente nuestra verdadera meta final,
beneficencia y no maleficencia, dar a nuestros
enfermos el máximo beneficio con el menor riesgo
posible.
Al analizar los resultados de asociación del
uso de la combinación simvastatina/ezetimibe con
cáncer, notamos 2 elementos claves: la asociación
fue estadísticamente significativa y la separación
de las curvas se observa después de tres años de
seguimiento(8)
. Estehallazgoinesperadogenerauna
dudarazonabledequeelmedicamentorealmentese
asocieconlaaparicióndecáncer. Eldiseñoytamaño
delestudionopermitenconfirmarestarelación, pero
es indiscutible que existe esta posibilidad. ¿Cómo
despejamos esta duda razonable? Existen varias
maneras,unadeellaspublicadaalmismotiempode
lapublicacióndelSEASenelNewEnglandJournal
ofMedicine,realizandounmetaanálisis(9)
. Sesuman
lospacientesdevariosestudiosqueutilicenelmismo
tratamiento, por lo que se genera una muestra de
mayortamaño,ynuevamenteseevalúalaasociación
entre las variables. Este metaanálisis incluyó los
pacientes del IMPROVE-IT y SHARP, estudios
con la combinación simvastatina/ezetimibe que se
encuentran en fase de seguimiento. La conclusión
fue que no existe evidencia de que el ezetimibe
incremente las tasas de cáncer. Sin embargo, en
el editorial que acompaña al SEAS se analizan
algunos elementos que mantienen la incertidumbre
generada por el estudio (10)
. El primero de ellos es
que los estudios incluidos para el metaanálisis no
han superado 3 años de seguimiento, momento
en que ocurre la separación de las curvas en la
incidenciadecáncer. Elsegundoesquealcombinar
lamortalidadporcáncerenlos3estudiosseobtienen
134 muertes en el grupo Ezetimibe versus 92 en el
grupocontrol,alcanzandosignificanciaestadística,
P=0,007. Como establecen los autores de este
editorial, la mortalidad por cáncer es un punto final
duro más confiable que la incidencia de cáncer, un
desenlacenopre-especificadoenlosestudios. Estos
resultados nos mantienen con la duda con respecto
a la seguridad y eficacia de esta droga.
Finalmente, de este estudio y su metaanálisis,
comentarios y editoriales podemos extraer varias
conclusiones. La primera, es que nos encontramos
en una época donde la información médica se está
distribuyendo por canales no científicos, antes de
quelosclínicoslapodamosanalizaradecuadamente.
Esto,estágenerandoconfusiónennuestrospacientes
y en las comunidades médicas. La segunda, es
que la disminución del colesterol no tiene efecto
beneficioso en la progresión de la estenosis aórtica.
La tercera, y tal vez más importante, es que existe
incertidumbre acerca del incremento de cáncer (o
de su mortalidad) con el uso de la combinación de
simvastatina/ezetimibe,queenrealidadcorresponde
al ezetimibe, pues la simvastatina tiene seguridad
demostrada desde hace 20 años aproximadamente.
Mientras esta persista, los clínicos debemos
mantener claro un principio ético de más de dos
mil años: “primum non nocere”, primero no
hacer daño. Teniendo otras alternativas, pudiendo
incluso utilizar dosis de beneficio comprobado de
simvastatina, actualmente no se justifica someter a
riesgoanuestrospacientes,pormáspequeñoqueeste
sea. Sidentrodeunoodosañostenemospublicados
los seguimientos completos de otros estudios con
ezetimibe y logramos descartar completamente
nuestrasdudas,mostrandoademásbeneficioclínico,
utilizaremosestemedicamentoconconfianza. Hasta
ese momento nos encontramos nadando en un mar
de incertidumbre.
El II Consenso Nacional para el Manejo del
Paciente con Dislipidemia (ILIB Venezuela 2005),
establecequelacombinaciónsimvastatina/ezetimibe
“debe probar que no solo es eficaz en mejorar el
perfil lipídico sino que también tiene efectos
sobre la morbimortalidad para ser recomendada
ampliamente”(página63). Actualmentehabríaque
reforzar que no debe ser considerada primera línea
de tratamiento y que además su uso debe hacerse
luego de considerar riesgo/beneficio.

4. PRIMUM NON NOCERE
216 Vol. 28, Nº 4, diciembre 2008
REFERENCIAS
1. NovaroGM,TiongIY,PearceGL,LauerMS,SprecherDL,
Griffin BP. Effect of hydroxymethylglutaryl coenzyme a
reductase inhibitors on the progression of calcific aortic
stenosis. Circulation. 2001;104:2205-2209.
2. Rajamannan N, Subramaniam M, Caira F, Stock SR,
SpelsbergTC. Atorvastatininhibitshypercholesterolemia-
induced calcification in the aortic valves via the Lrp5
receptor pathway. Circulation. 2005;112:I-229-I-234.
3. ChuaD,KalbK. Statinsandprogressionofcalcifiedaortic
stenosis. Ann Pharmacother. 2006;40:2195-2199.
4. Cowell SJ, Newby DE, Prescott RJ, Bloomfield P, Reid
J, Northridge DB, et al. ARandomized Trial of Intensive
Lipid-Lowering Therapy in Calcific aortic stenosis. N
Engl J Med. 2005;352:2389-2397.
5. MouraLM,RamosSF,ZamoranoJL,BarrosIM,Azevedo
LF, Rocha-Gonçalves F, et al. Rosuvastatin affecting
aortic valve endothelium to slow the progression of aortic
stenosis. J Am Coll Cardiol. 2007;49:554-561.
6. Pedersen T. Overview of clinical trials on calcific aortic
stenosis. Eur Heart J. 2008;10(Suppl E):E31-E40.
7. Marval J, Saavedra L, Castillo L, Carrillo E. Capsulas del
AmericanCollegeofCardiology,Chicago2008. Ensayos
clínicos ENHANCE, ONTARGET, STRADIVARIUS y
Posters de interés. Avances Cardiol. 2008;28:81-90.
8. RossebøAB, Pedersen TR, Boman K, Brudi P, Chambers
JB, Egstrup K, et al. Intensive lipid lowering with
simvastatin and ezetimibe in aortic stenosis. N Engl J
Med. 2008;359:1343-1356.
9. Peto R, Emberson J, Landray M, Baigent C, Collins
R, Clare R, et al. Analyses of cancer data from three
Ezetimibe trials. N Engl J Med. 2008;359:1357-1366.
10. Drazen J, D’Agostino R, Ware J, Morrissey S, Curfman
G. Ezetimibe and cancer-an uncertain association (Ed).
N Engl J Med. 2008;359:1398-1399.