Publicación acerca de análisis y consecuencias del estudio clínico ORIGIN.

1. CARRILLO E
Avances Cardiol 227
¿Insulina para el corazón? análisis y consecuencias del estudio ORIGIN
Insulin for the heart? Analysis and consequences from ORIGIN study
Dr. Euclides Carrillo H.1
MTSVC, MSEC, MSAE
1
Cardiólogo Clínico, Unidad de Investigaciones Cardiovasculares, Centro Policlínico Valencia. Investigador Principal
del Estudio ORIGIN. Valencia-RB de Venezuela.
Avances Cardiol 2012;32(3):227-231
Recibido en: agosto 10, 2012
Aceptado en: septiembre 03, 2012
EDITORIAL
La diabetes mellitus tipo 2 (DM2) y sus
condiciones asociadas, glicemia anormal en
ayunas (GAA) y tolerancia alterada a la glucosa
(TAG), el estado de pre-diabetes (1)
, conllevan a
un incremento en el riesgo de morbi-mortalidad
cardiovascular. El rasgo más conspicuo de esta
condición es la hiperglicemia, y en múltiples
estudios epidemiológicos se ha demostrado una
relación lineal entre el incremento de la glicemia
y/o la hemoglobina glicosilada (HbA1c) y eventos
cardiovasculares mayores, incluyendo mortalidad
cardiovascular (2,3)
. Esto trajo como consecuencia
que se realizaran varios estudios que buscaran
determinarelefectodelcontrolmetabólicosobrelos
eventoscardiovasculares. Esteañosepresentarony
publicaronlosresultadosdelORIGIN(4)
,unestudio
internacional que incluyó aVenezuela dentro de los
países participantes.
El ORIGIN fue un estudio que busco la
respuestaavariaspreguntasrelevantesconrespecto
alpronósticocardiovasculardepacientesdiabéticos
y pre-diabéticos. Una de ellas, que constituye el
análisis realizado en esta revisión, fue evaluar el
efecto de la normoglicemia mediada a través de
insulina glargina, insulina basal, en el pronóstico
cardiovascular de la DM2. Otras evaluaciones
realizadas en el estudio como el impacto de la
insulina glargina en prevención de diabetes y el
efectodelOmega-3enpronósticoscardiovasculares
de DM2 no serán analizadas.
Estudio ORIGIN (Outcome Reduction with an
Initial Glargine Intervention)
La DM2 tiene un déficit absoluto o relativo
de insulina. La hipótesis de estudio fue evaluar si
proveerinsulinabasalsuficienteparanormalizarlos
valores de glicemia plasmática en ayunas pudiera
reducir los eventos cardiovasculares.
Pacientes: personas mayores de 50 años
de edad con DM2 estable con<1 medicamento
hipoglicemiante,GAAoATG,queademástuviesen
CORRESPONDENCIA
Dr. Euclides Carrillo H.
Unidad de Investigaciones Cardiovasculares. Centro
Policlínico Valencia. Valencia- RB de Venezuela.
Tel: +58-241-823.73.45
E-mail: eucarrillo@gmail.com
DECLARACIÓN DE CONFLICTO DE INTERÉS DE
LOS AUTORES:
Honorarios profesionales como investigador: The Medicines
Company, Pharmacia, Novartis, Pfizer, AstraZeneca, Sanofi-
Aventis.

2. EDITORIAL
228 Vol. 32, Nº 3, septiembre 2012
alguna(s) de las siguientes condiciones: evento
cardiovascularprevio(IM,ictusorevascularización);
angina con isquemia documentada; albuminuria;
evidenciaangiográficadeestenosis>50%enarteria
coronaria,carotideaodemiembrosinferiores;índice
tobillo/brazo con relación <0,9.
Diseño: estudio aleatorizado con diseño
factorial2x2. Abiertoparaladistribucióndeinsulina
glargina versus tratamiento estándar. Doble ciego
para la evaluación de omega-3 versus placebo.
Se evaluaron dos puntos finales co-primarios: 1)
mortalidad cardiovascular, IM no fatal e Ictus no
fatal; 2) a lo anterior se añadía revascularización
y hospitalizaciones de insuficiencia cardíaca.
Adicionalmente se evaluarían como puntos
secundarios: mortalidad, eventos microvasculares,
angina,amputaciónporisquemiahospitalizaciones,
hipoglicemia, ganancia de peso, función cognitiva,
disfunción eréctil y cáncer. El seguimiento tuvo
una mediana de 6,2 años.
RESULTADOS
Se distribuyeron al azar 12 537 pacientes, edad
promedio 63,5 años, sexo femenino 35 %. Tenían
diabetes 10 321 (82 %), nueva diabetes 760 (6 %),
pre-diabetes 1 452 (12 %). El grupo de insulina
glargina (6 264) recibió dosis de insulina que
permitiera obtener la meta de glicemia de ayunas
< 95 mg/dL. El grupo de cuidado estándar (6 273)
recibió tratamiento basado en guías nacionales y/o
internacionales.
Las tasas de incidencia en los pronósticos
cardiovasculares fueron similares entre los grupos.
Primer punto final co-primario: insulina glargina
2,94 % por año versus 2,85 % por año en el grupo
de tratamiento estándar (HR: 1,04 IC95 %: 0,97-
1,11; P=0,63). Segundo punto final co-primario:
grupo insulina glargina 5,52 % por año versus
5,28.% por año grupo estándar, P=0,27. Las tasas
de hipoglicemia severa fue 1 % por año en el grupo
insulina versus 0,31 % por año, P=0,05. El peso
fue incrementado en el grupo de insulina glargina
en 1,6 kg en comparación de 0,5 kg en el grupo
estándar. La incidencia de cáncer fue similar entre
los grupos.
Conclusión
El uso de insulina glargina con el objetivo de
alcanzar normoglicemia en los valores de ayunas
por más de 6 años tuvo un efecto neutral sobre los
pronósticos cardiovasculares y cáncer.
Análisis y comentarios
El ORIGIN fue un estudio que buscaba
disminuirlaincidenciadeeventoscardiovasculares
mayores en pacientes con DM2 y prediabetes
generando normoglicemia mediante una estrategia
de insulina basal (glargina, Lantus®
). Para poder
comprender adecuadamente la importancia de este
estudio debemos referirnos a estudios con diseño
similar,esdecir,estudiosaleatorizadosquetuviesen
como objetivo primario la disminución de eventos
cardiovasculares en pacientes diabéticos mediante
estrategias de control metabólico intensivo. Desde
elaño2008sehanpublicado3estudiosquecumplen
estas condiciones: ACCORD (5)
, ADVANCE (6)
y
VADT (7)
. En la Tabla 1 podemos comparar sus
características más resaltantes.
En general los 3 estudios previos al ORIGIN
realizaron un diseño que permitiera comparar un
grupo de tratamiento intensivo versus un grupo
menos intensivo. Esta estrategia generaba una
diferencia importante entre los brazos de estudio
con respecto al control metabólico. A pesar de que
esto perseguía favorecer la hipótesis de control
metabólico,nosepudodemostrarefectobeneficioso
sobre los eventos cardiovasculares. Incluso el más
ambicioso de ellos, elACCORD, un estudio federal
americano con >10 000 pacientes, que buscaba
obtener HbA1c <6 % se detuvo tempranamente
por incremento de mortalidad total y mortalidad
cardiovascular. La conclusión de este estudio fue
que la normalización de la HbA1c con control
metabólico intenso de la glicemia genera un daño
previamente no reconocido en pacientes diabéticos
tipo 2 de alto riesgo. Se especuló que la mortalidad
pudo haber estado relacionada al elevado uso de
tiazolinedionas,alaaltatasadehipoglicemiasevera

3. CARRILLO E
Avances Cardiol 229
Tabla 1. Estudios ACCORD, ADVANCE, VADT y ORIGIN
ACCORD ADVANCE VADT ORIGIN
Población 10 251 11 140 1 791 12 537
Duración de 10 años 8 años 11,5 años 5 años
diabetes
Seguimiento
(mediana) 3,5 años (terminado
precozmente). 5 años 5,6 años 6,2 años
Estrategias Múltiples Múltiples medicamentos/ Múltiples Insulina glargina (con/sin
medicamentos/insulina insulina con y sin gliclazida medicamentos/insulina en hipoglicemiantes) vs tto
ambos brazos. ambos brazos. estándar
Metas HbA1c Intensivo <6,0 % Intensivo <6,5 % Estándar: Intensivo <6% Normoglicemia
Estándar 7 %-7,9 % según guías versus >7,5 % versus tto por guías.
Punto final Mortalidad cardiovascular, Eventos micro y Mortalidad cardiovascular, IM Mortalidad cardiovascular, IM
IM no fatal e Ictus no fatal. macrovasculares no fatal, Ictus no fatal, no fatal, Ictus no fatal,
revascularización, hosp. por IC revascularización, hosp. por IC
Resultados Detención temprana por Macrovasculares: NS; No se demostró diferencias en No se demostró diferencias en
incremento de mortalidad significativo en punto final primario puntos finales primarios
microvasculares
Hipoglicemia
severa Intensivo: 16 % Intensivo: 2,7 % Intensivo: 21,2 % Insulina Glargina: 6 %
Estándar: 5,1 % Estándar: 1,5 % Estándar: 5,9 % Estándar: 2 %
Uso de Intensivo: 91 % Grupo Gliclazida 17 % Intensivo: 53 % No se utilizó tiazolinedionas
Tiazolinedionas Estándar: 58 % Estándar 11 % Estándar: 42 %
HbA1c final Intensivo: 6,4 % Grupo Gliclazida: 6,3 % Intensivo: 6,9 % Insulina Glargina: 6,2 %
Estándar: 7,5 Estándar: 7 % Estándar: 8,5 % Estándar: 6,5 %
o al incremento de peso de mas de 10 kg (27,8 %
versus 14,1 %, P<0,001), aseveraciones negadas y
descartadas por los investigadores (5,8)
.
Esto llevó a que en documento conjunto de la
ADA (Asociación Americana de Diabetes), ACC
y AHA se recomendara una meta de HbA1c <7 %
(Recomendación IIB, nivel de evidencia A) (9)
.
Al compararse con el ACCORD es cuando
podemos entender realmente la relevancia del
ORIGIN. El grupo de tratamiento estándar obtuvo
una HbA1c de 6,5 % durante más de 6 años,
valores comparables a los de los brazos intensivos
del resto de los estudios. Es decir, este grupo fue
excelentemente tratado. En el brazo de insulina
glargina se obtuvo glicemia menor a 95 mg/dL,
durante 6,2 años, y se genero HbA1c de 6,2 %,
la más baja de todos los estudios publicados, sin
ocasionar incremento de mortalidad ni otro tipo de
daño en los pacientes. Con respecto a esto último,
es importante mencionar que se había generado la
preocupación de que este tipo de insulina pudiese
estar relacionada con aumento de incidencia de
algunos tipos de cáncer (10)
. Esto quedó totalmente
descartado.
Conrespectoaláreacardiovascularesteestudio
permitellegaravariasconclusionesimportantes. La

4. EDITORIAL
230 Vol. 32, Nº 3, septiembre 2012
primera es que la normoglicemia mediante insulina
basal no disminuye la mortalidad cardiovascular ni
eventosmayoresencomparaciónconuntratamiento
que genere buen control metabólico sin necesidad
de insulina (con HbA1c alrededor de 6,5 %). Al
sumarse este resultado a los estudios previos
podemos decir que el pronóstico cardiovascular del
diabéticotipo2dependepocodelcontrolmetabólico
y que tal vez, esta estrategia de prevención amerite
más de 10 años de seguimiento para generar
beneficio (11)
. A diferencia de lo que ocurre con el
tratamiento de la presión arterial y la disminución
de colesterol donde observamos que muchos
estudios se detienen antes de la fecha planificada
debido a la magnitud del beneficio en prevención
cardiovascular que obtienen los pacientes (12,13)
, en
prevención cardiovascular del diabético tipo 2 no
hemos podido demostrar que la glicemia o HbA1c
más baja es mejor.
La segunda está relacionada con la premisa
de que el manejo y control de la glicemia
posprandial es mejor estrategia para disminuir
el riesgo cardiovascular del paciente con DM2
(14,15)
. En el ORIGIN la estrategia del control
de glicemia en ayunas mediante uso de insulina
basal, incluso 35 % de los pacientes al final del
estudio recibieron exclusivamente insulina, no fue
inferior al manejo convencional utilizando mayor
proporción de metformina (61 % vs 47 %). Si a
esta evidencia sumamos el estudio HEART2 (16)
,
que comparó la estrategia de insulina basal versus
insulina posprandial en 1 115 pacientes con DM2
e IM reciente (primeros 21 días) y en donde se
concluyóqueconestasestrategiasseobtienecontrol
metabólico similar y sin diferencias con respecto
a la incidencia de eventos cardiovasculares en el
seguimiento (promedio 2,6 años), podemos decir
que basados en la evidencia disponible el manejo
metabólico con insulina basal y control mediante
glicemia en ayunas, es una estrategia validada en
pacientescardiovascularesynopresentadiferencias
ni desventajas con respecto a estrategias que
impliquen mayor complejidad.
Finalmente el ORIGIN muestra uno de los
hipoglicemiantes másseguro:insulinaglargina. La
seguridad cardiovascular de los medicamentos en
general, y de los hipoglicemiantes en particular, es
unacondiciónatomarencuentaenlaseleccióndelos
mismos. La experiencia de rosiglitazona, las dudas
queexistenconrespectoaglibenclamida,queincluso
hasidoexcluidadelasguíasconjuntasdemanejode
diabetesdelassociedadeseuropeasyamericana(17)
,
hacenqueseamosprecavidoseneltratamientodelos
pacientesdiabéticos,especialmenteaquellosdealto
riesgo cardiovascular. La metformina, gliclazida,
glimepiride e insulina glargina son medicamentos
con evidencia suficiente que nos permite indicarlos
con confianza.
Palabras finales
Luego de esta revisión podemos contestar la
preguntaplanteadainicialmente¿Debemosindicar
insulina para prevenir eventos cardiovasculares en
pacientes diabéticos de alto riesgo cardiovascular?
La respuesta es NO. Debemos indicar la insulina
cuando tenga indicación como tratamiento
hipoglicemiante. En pacientes con condiciones
agudascomoIMysíndromescoronariosagudos,en
posoperatorio de cirugía cardíaca, en condiciones
críticas y en aquellos en control ambulatorio que
utilizando 2 o 3 medicamentos orales no alcanzan
el control metabólico deseado. De los múltiples
aportes del ORIGIN uno de los más relevantes, y
no obtenido previamente, es que la normoglicemia
es posible sin generar daño a nuestros pacientes.
REFERENCIAS
1. American Diabetes Association. Diagnosis and
classification of diabetes mellitus. Diabetes Care.
2012;35(Suppl):64-71.
2. Sarwar N, Gao P, Seshasai SR, Gobin R, Kaptoge S, Di
Angelantonio E, et al. Diabetes mellitus, fasting blood
glucose concentration, and risk of vascular disease: A
collaborative meta-analysis of 102 prospective studies.
Lancet. 2010;375:2215-2222.
3. SelvinE,SteffesMW,ZhuH,MatsushitaK,Wagenknecht
L, Pankow J, et al. Glycated hemoglobin, diabetes, and
cardiovascular risk in nondiabetic adults. N Engl J Med.
2010;362:800-811.
4. ORIGIN Trial Investigators, Gerstein HC, Bosch J,
Dagenais GR, Díaz R, Jung H, Maggioni AP, et al.

5. CARRILLO E
Avances Cardiol 231
Basal insulin and cardiovascular and other outcomes in
dysglycemia. N Engl J Med. 2012;367:319-328.
5. Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study
Group, Gerstein HC, Miller ME, Byington RP, Goff DC
Jr, Bigger JT, Buse JB, et al. Effects of intensive glucose
loweringintype2diabetes. NEnglJMed. 2008;358:2545-
2559.
6. ADVANCE Collaborative Group, PatelA, MacMahon S,
ChalmersJ,NealB,BillotL,WoodwardM,etal. Intensive
blood glucose control and vascular outcomes in patients
withtype2diabetes. NEnglJMed. 2008;358:2560-2572.
7. Duckworth W, Abraira C, Moritz T, Reda D, Emanuele
N, Reaven PD, et al. Glucose control and vascular
complications in veterans with type 2 diabetes. N Engl
J Med. 2009;360:129-139.
8. ACCORDStudyGroup,GersteinHC,MillerME,Genuth
S, Ismail-Beigi F, Buse JB, Goff DC Jr, et al. Long-term
effects of intensive glucose lowering on cardiovascular
outcomes. N Engl J Med. 2011;364:818-828.
9. Skyler JS, Bergenstal R, Bonow RO, Buse J, Deedwania
P, Gale EA, et al. Intensive glycemic control and the
prevention of cardiovascular events: Implications of the
ACCORD,ADVANCE,andVAdiabetestrials:Aposition
statement of the American Diabetes Association and a
scientificstatementoftheAmericanCollegeofCardiology
Foundation and the American Heart Association.
Circulation. 2009;119:351-357.
10. Smith U, Gale EA. Does diabetes therapy influence the
risk of cancer? Diabetologia. 2009;52:1699-1708.
11. Holman RR, Paul SK, Bethel MA, Matthews DR, Neil
HA. 10-year follow-up of intensive glucose control in
type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008;359:1577-1589.
12. Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN, Hitman
GA, Neil HA, Livingstone SJ, et al. Primary prevention
of cardiovascular disease with atorvastatin in type 2
diabetes in the CollaborativeAtorvastatin Diabetes Study
(CARDS): Multicentre randomised placebo-controlled
trial. Lancet. 2004;364:685-696.
13. The Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE)
StudyInvestigators. Effectsoframipriloncardiovascular
and microvascular outcomes in people with diabetes
mellitus: Results of the HOPE study and MICRO-HOPE
substudy. Heart Outcomes Prevention Evaluation Study
Investigators. Lancet. 2000;355:253-259.
14. Ceriello A, Hanefeld M, Leiter L, Monnier L, Moses
A, Owens D, et al. Postprandial glucose regulation and
diabeticcomplications. ArchInternMed. 2004;164:2090-
2095.
15. Cavalot F, Petrelli A, Traversa M, Bonomo K, Fiora E,
Conti M, et al. Postprandial blood glucose is a stronger
predictor of cardiovascular events than fasting blood
glucoseintype2diabetesmellitus,particularlyinwomen:
Lessons from the San Luigi Gonzaga Diabetes Study. J
Clin Endocrinol Metab. 2006;91:813-819.
16. Raz I, Wilson PW, Strojek K, Kowalska I, Bozikov V,
GittAK, et al. Effects of prandial versus fasting glycemia
on cardiovascular outcomes in type 2 diabetes: The
HEART2D trial. Diabetes Care. 2009;32:381-386.
17. Nathan DM, Buse JB, Davidson MB, Ferrannini E,
Holman RR, Sherwin R, et al. Medical management of
hyperglycemia in type 2 diabetes: a consensus algorithm
for the initiation and adjustment of therapy: A consensus
statement of the American Diabetes Association and the
EuropeanAssociationfortheStudyofDiabetes. Diabetes
Care. 2009;32:193-203.