1. 06/12/2011
Alteración neurológica global
Fisiopatología  Encefalopatía (Ɛnsɛfəlɒpəθi): Desorden o
de las enfermedad del encéfalo
 No hace referencia a una enfermedad
Encefalopatías determinada
 Síndrome de disfunción cerebral total
Antero Peralta Mestas  Causado por múltiples etiologías
Neurólogo Asistente
H.N.C.A.S.E. EsSALUD
Sin significado preciso Manifestación clínica
 Estado mental alterado
Estado Etiología  De acuerdo a severidad:
 Alteración cognitiva
Lesión  Cambios de personalidad
Lesión cerebral
permanente o
directa  Dificultad para concentrarse
degenerativa
 Letargia
Alteración  Depresión de la conciencia
Alteración
remota al
reversible
cerebro
Otras manifestaciones
 Movimientos involuntarios
 Mioclonías, asterixis, nistagmo,
convulsiones, temblor, sobresaltos,
 Alteración del patrón respiratorio
 Respiración de Cheyne-Stokes
 Respiración apneústica
 Apnea post-hipercápnica Encefalopatía Metabólica
1

2. 06/12/2011
Metabolismo energético cerebral:
No por daño primario Dependencia absoluta de sangre
 Grupo de alteraciones neurológicas no  Para aprovisionamiento de glucosa y oxígeno
provocadas por daño estructural del SNC  20% de la provisión corporal total de O2
 77 mg de glucosa por minuto
 Evolución aguda o subaguda y reversibles
 Metabolitos alternativos
p
por tratamiento de cuadro sistémico
 Usados durante etapa fetal
 Sin tratamiento adecuado pueden provocar  Maquinaria persiste hasta adultez: ayuno
daño estructural secundario Cuerpos cetónicos
Aminoácidos Uso limitado por
compartamentalización
 Glucógeno y cantidad limitada
 Cualquier limitación produce alteración de la
producción de energía y neurotransmisores
Clasificación de las Principales
Vías metabólicas principales
Encefalopatías Metabólicas
Glucosa
Glucosa-6-P Ribosa-5-P Xilulosa-5-P
Gliceraldeido-3-P
Ciclo de las pentosas
Pseudoheptulosa-7-P  Debido a falta de glucosa, oxígeno o
Alanina Piruvato Lactato cofactores metabólicos
 Debido a disfunción de órgano
f
Membrana
Piruvato Acetil-CoA Acetilcolina periférico
mitocondrial
Oxalacetato Citrato  Debido a tóxicos
Aspartato
Ciclo
ATC
α-Cetoglutarato Glutamato
Succinato
αKGDH GAD
GABA
Clasificación de las Principales Clasificación de las Principales
Encefalopatías Metabólicas Encefalopatías Metabólicas
 Debido a falta de glucosa, oxigeno o  Debido a disfunción de órgano periférico
cofactores metabólicos  Encefalopatía hepática
 Hipoglicemia  Encefalopatía urémica y diálisis
 Isquemia  Debido a tóxicos
 Hipoxia  Exposición a metales pesados
 Hipercarbia  Exposición a solventes orgánicos
 Deficiencias de vitaminas, enf. genéticas o  Etanol: en cantidad y tiempo excesivos puede llegar a
neuroendocrinas daño permanente en asociación a avitaminosis y
malnutrición
2

3. 06/12/2011
Encefalopatía leve Encefalopatía severa
 Depresión generalizada de la función cerebral,  Convulsiones, en hipoglicemia y falla
incluyendo la conciencia hepática aguda
 Neocórtex: Pérdida de la capacidad asociativa  Respiración de Cheyne-Stokes, inadecuado
 Respiración afectada y pupilas pequeñas pero control del tallo
reactivas por alteración del tallo y SRAA:  Alteraciones focales en ganglios basales y
cerebelo: trastornos de movimientos y
Encefalopatía moderada coordinación
 Asterixis (Mioclonia negativa de cabeza, lengua,
tronco o extremidades), en E. urémica, hepática,
y por sedantes
Causas
 Sobredosis de insulina
 Falla hepática: Gluconeogénesis
insuficiente
 Enfermedad renal
 Otras:
Encefalopatía  Cáncer
 Alcoholismo crónico
Hipoglicémica
Signos clínicos Glucosa y Cerebro
 Signos iniciales: Respuesta adaptativa y Delirio EEG lento EEG lento
Conciente
Confusión
protectora por núcleo sensitivo hipotalámico ↑ amplitud ↓ amplitud
94 93
 Sudoración (diaforesis), taquicardia, 74 86
EEG
PAm
mmHg
isoelectrico
ansiedad y hambre 45 Coma
Sangre
C.
C O2
19
 Progresión, si los signos no son atendidos 17.4
Vol%
17.9 16.8 C. Glucosa
 Confusión, letargia, delirio 8 mg%
FSC
 Convulsiones y Coma 4.4 ml/100gr/min
3.4 2.6
Flujo sanguíneo
 Hipoglicemia sostenida: Daño cerebral Otros 63 Consumo O2
cerebral
58 61
irreversible sustratos
1.9 ml/100gr/min
2.3
0.8 Cons |Glucosa
mg/100gr/min
3

4. 06/12/2011
Glicemia y conciencia Deficiencia de producción de NT
Glicemia 120  Vulnerabilidad selectiva no refleja alteraciones en
mg%
110 concentraciones de glucosa, intermediarios de ATC,
100 piruvato, lactato o ATP
90 Conciente  Síntomas antes del EEG isoeléctrico se deben a
80 “falla de neurotransmisores”
falla neurotransmisores
70
 Glucosa – Piruvato – ACh:
60
Glucosa Acetilcolina ↓ producción
EEG lento 50
Delirio  Consumo de glu – glm
↑ amplitud 40 Piruvato Acetil-CoA
Confusión acumulación de NH4 y
EEG lento 30 asp, y elevación [ec]
Oxalacetato Citrato
↓ amplitud 20 Aspartato
Ciclo
transitoria severa de
10 Mayor compromiso Glutamato, GABA y
Coma ATC
EEG rostral que caudal
0 Succinato
α-Cetoglutarato Glutamato Dopamina
isoelectrico
GABA
Excitotoxicidad por Glutamato
 En hipoglicemia severa y sostenida (> 20
mg%): EEG isoeléctrico y muerte neuronal
 Patrón de vulnerabilidad selectiva:
hipocampo y corteza
p p
 Aumento del Glutamato lleva a
despolarización sostenida de la membrana
y activación de proteín kinasa II
dependiente de Calmodulina – Ca++
Encefalopatía Hipóxica
Provisión continua de O2 Oxígeno y Función Cerebral
Altitud
FiO2 PaO2 Estado neurológico
Glucosa + 6O2 → 6CO2 + 6H20 + 32 ATP simulada
Glucosa ausencia de O2 → 2 Lactato + 2 ATP > 6000 <9 < 25 Coma
 La glicólisis anaeróbia sólo puede sostener el
consumo energético cerebral por minutos 6000 Falla de juicio, euforia,
11 – 9 40 – 30
4500 obnubilación
b bil ió
 Consumo de O2 cerebral: 3.3 ml/100 gr/min,
Falla de memoria de
en sueño y vigilia 3000
14 – 15 55 -45 trabajo, dificultada para
2500 aprender tareas complejas
 20% del consumo total corporal de O2 en
reposo, y sólo es el 2% del peso corporal Alteración de la visión
1500 17 80
nocturna
 En depresión del SNC, el consumo cae en
proporción directa 0 21 90 Normal
Valores obtenidos en voluntarios sanos por hipoxia descompresiva de minutos
4

5. 06/12/2011
Repuestas de compensación Respuestas de compensación
 Aumento del FSC  Estimulación de la glucólisis
 En estudios experimentales, a PaO2 = 50 mm Hg
 En hipoxia leve se duplica para mantener la
Aumenta el consumo
provisión, pero no llega a más 
 Incremento de la tasa [lactato]/[piruvato]
 Si la hipoxia aumenta, el consumo de O2  Disminución del pH cerebral
comienza a caer y aparecen los síntomas  Incremento del lactato con ↑ del consumo de glucosa
 En hipoxia gradual (incluso PaO2=20-25  A PaO2 = 45 mmHg
mmHg) los niveles de ATP cerebral son  Potencial redox citosólico tasa NADH:NAD+
normales, con EEG lento y PES atenuados dezplazado hacia el lado reducido
 A PaO2 = 20 mmHg
 [CrP] comienzan a declinar, y caen dramáticamente
en < 20 mmHg, llevando a caída del ATP: falla de la
respiración mitocondrial y fosforilación oxidativa
Alteración de la síntesis y Alteración de la síntesis y
liberación de NT liberación de NT
 Hipoxia hipóxica:  Hipoxia histotóxica:
 Insuficiente O2 llega a la sangre: ambiente o  Cianuro
pulmón  Interfiere con la fosforilación oxidativa
 < 15% O2: incremento de glucólisis  Reducción de la síntesis de ACh y aá derivados
 < 10% O2: síntesis de ACh ↓68%, así como de glucosa
producción y liberación de otros NT  Alteración en liberación de NT: ↑: Glut, NA, ACh
 Hipoxia anémica:
 Llega el O2 a la sangre, pero falta de Hb o está
alterada (intoxicación por CO2)
 Disminuye la producción de Ach, Glu, y aminas
 Ocurre a niveles que no afectan [ATP] cerebral
Acidosis respiratoria lleva a
disminución del pH cerebral
 En enf. pulmonar crónica puede haber letargia,
confusión, perdida de memoria y estupor
 Hipoxia + hipercapnia → retención de CO2, → EM
 Síntomas neurológicos en relación directa a
g
grado de retención de CO2
 Hipercapnia aguda moderada (5-10% de CO2 en
aire espirado): activación y excitabilidad
Encefalopatía  Niveles > 35% son anestésicos
 CO2 es tóxico a niveles altos
Hipercápnica  En equilibrio con H2CO3 y HCO3-
 Conservación renal de HCO3- tampona la
hipercarbia. Una alteración (infección, fatiga,
sedantes etc.) lleva a retención de CO2 y ruptura
del equilibrio
5

6. 06/12/2011
Acidosis respiratoria lleva a
disminución del pH cerebral
 Acidosis respiratoria + CO2: ↑ de [H+] cerebral
 Hipoxia + hipercarbia por insuficiencia respiratoria
lleva a vasodilatación y aumento del FSC, y puede
llevar a HEC
 A id i hi
Acidosis hipercapnica aguda ↑ i t
i d intermediarios
di i
glicolíticos antes de fosfofructoquinasa
 ATP cerebral no cambia en hipercarbia, el
consumo reducido de glucosa es por disminución
Encefalopatía Urémica y
de actividad neuronal por Diálisis
 Disminución de pool de Glu y de síntesis de ACh
Falla renal y manifestaciones
Urea altera la BHE
neuropsiquiátricas
 Presentes a pesar de avances en terapia  Uremia lleva a ↑ permeabilidad de BHE a
 En pacientes no dializados: alteración de sucrosa e inulina, transporte de K+ ↑ y ↓ de
conciencia, patrón de sueño alterado, temblor, Na+
asterixis, coma y muerte
 En IRA: ↑ osmolaridad cerebral por ↑ [urea]
 Uremia: retención en sangre de urea, -P,
P,
proteínas, aminas y otros compuestos de bajo  En IRC: osmoles idiogénicos compensan
peso  FSC ↑ en uremia, con ↓ de consumo de O2
 A pesar de acidemia, el pH de cerebro, músculo y y Gluc
LCR son normales, así como agua, K+ y Mg++
cerebral
 En ratas con IRA: ATP, PCr y Gluc ↑, AMP,
y ADP, AMP y lactato ↓ por disminución de
 Incremento en Al+++ y Ca++
demanda de energía
Toxicidad por Al y Encefalopatía
por diálisis
 “Demencia por diálisis”: alteración progresiva y
fatal por hemodiálisis crónica
 Cambios de personalidad, psicosis, convulsiones y
demencia
 Asociado a acumulación de Al cerebral: 11 veces >
normales y 3v > hemodialisis sin demencia
 Al excretado por riñón
 Estudios epidemiológicos: asociación entre [Al] en
agua de diálisis y demencia Encefalopatía Hepática
 Reducir Al < 20 mg/l previene la alteración
6

7. 06/12/2011
Varios implicados Amonio
 Molécula con variadas propiedades
NH4 +  Dependiendo del pH es un ión (NH4+) con
radio iónico similar a K, o un gas (NH3) que
cruza libremente membrana
Mercaptanos
M t  Sustrato y producto importante de varias
Mn reacciones enzimáticas cerebrales
 Ácido y base
 A concentraciones elevadas, tóxico para
Ac. Grasos de cadena corta
neuronas y astrocitos
Amonio Dos formas
 NH 3   Encefalopatía porto-sistémica
log 10   
 pH  pK a
 Shunt espontáneo o quirúrgico
[ NH 4 ] 
 Neurológicamente evolución lenta
 A 37oC el pK es 9.14 → 98% es NH4+
 Alteraciones del patrón de sueño cambios
sueño,
 Gran cantidad de amonio entra a la circulación de personalidad
portal por digestión de proteínas
 Disminución de la atención y asterixis
 Niveles arteriales son bajos: 50–100 μM
 Estupor y coma
 Gran eficacia hepática en remover el amonio
intestinal
 Precipitado por HDA o sedantes
 Rara vez edema cerebral
 Amonio: 0.1 – 0.2 mM/L
Dos formas Amonio y Neurotransmisores
Terminal
 Falla hepática aguda  Metabolismo del NH3: presináptico
Síntesis y recaptación de
 Evolución rápida Glu y Asp Glutamina Astrocito
GLNasa
al LCR
 Alteraciones de las funciones superiores  Regulación del sinápsis de Glutamato
hasta estupor y coma en horas o días
p Glu: interacción de Glutamina
 Precipitado por HDA o sedantes terminal presináptico y GS
astrocito: NH3
 Convulsiones Glutamato
“Tráfico Neurona – Astrocito” Glutamato
 Muerte secundaria a herniación por edema
Capilar
“Ciclo Glutamato – Glutamina”
AMPA
 Amonio: 0.3 – 0.5 mM/L, coma 1 – 5 M/L
Transportador de aá excitadores neuronal
Transportador de Glutamato 1
Neurona
Transportador Aspartato-Glutamato postsináptica
7

8. 06/12/2011
Acumulación de sustancias
Cambios histopatológicos: EPS
neurotóxicas
 Cambios en astrocitos: astrocitosis Alzheimer tipo II  Amoniaco: metabolismo hepático
 Forma redondeada, “hinchada”; núcleo pálido, grande;
nucleolo prominente y cromatina marginal
 ↑ [NH3] en sangre: 0.5-1 mM (n: 0.01nM)
 Alteraciones neuroquímicas:  PET: ↑ tasa cerebral de NH3 → ↑
 ↓ expresión de proteínas clave: p. glial fibrilar ácida (GFAP) permeabilidad de BHE al NH3
 ↓ enzimas astrocíticas: Glutamina sintetasa y MAO-B  Mayor permeabilidad explicaría la
 ↑ expresión de r. de benzodiacepinas “tipo periférico” susceptibilidad a incrementos de NH3 por HDA
 Funciones clave astrocíticas alteradas: metabolismo de o proteínas de dieta
amoniaco y recaptura y metabolismo de NT  En cultivos de astrocitos
monoaminas y aminoácidos  ↓ expresión de GFAP
 Alteración del “tráfico neurona-astrocito”  ↓ de recaptación de glutamato
 ↑ expresión de PTBRs
Tomografía por Emisión de Acumulación de sustancias
Positrones en E. Hepática neurotóxicas
TMC NH3 Permeabilidad NH3
 Manganeso: excreción por bilis
 RM: hiperintensidad en T1 en pallidum
 ↑ [Mn] en sangre
Normal  Puede explicar los síntomas extrapiramidales
p p
 En cultivos de astrocitos:
 ↓ de recaptación de glutamato
 ↑ expresión de PTBRs
 Mn y NH3 causan astrocitosis Alzheimer
Paciente HE
tipo II: manifestación cardinal de la EPS
Efectos nocivos del amoniaco Depleción de reservas de energía
 Inhibición postsináptica de corteza y tallo  En HE, consumo de O2 y FSC disminuyen en
 A 1 – 2 mM: Efecto directo en sobre neurotransmisión paralelo con la función neurológica
inhibitoria por extrusión de Cl- haciendola inefectiva
 En ratas, la carga de NH3 produce anormalidades
 A mayor concentración, se inhibe la neurotrans. excitatoria del EEG, estupor, coma y reducción del ConO2 y
 En sinapsis hipocampales CA1, a 1mM hay depresión FSC
reversible de la liberación de glutamato; a 2 mM se inhibe
 Alteración de la producción de energía
 El cerebro no tiene un ciclo de urea efectivo
 Inhibición de α-CGDH: limita la tasa del ciclo ATC,
 Eliminación de NH3 depende enteramente de la formación
e glutamina (glutamina sintetasa en astrocitos) lleva a ↑ [lactato] y ↑ tasa NADH:NAD+
 [Glutamina] se eleva 5-10 v. en LCR en falla hepática  Inhibición del transportador malato-aspartato lleva a
 La glutamina no es neurotóxica, pero su acumulación rápida a alteración del transporte de aspartato y glutamato
facilita el edema cerebral y la recaptación de aá aromáticos  Coma precipitado por NH3 resulta en ↓ ATP
8

9. 06/12/2011
Alteración de múltiples sistemas
Amonio y Neurotransmisores
de neurotransmisores
 Tráfico Neurona – Astrocito es afectado por ↑ NH3
 Similar a E. hipóxica e hipoglicémica en y Mn por disregulación sináptica glutamartérgica
estadios iniciales  En Astrocitos cultivados: ↓ captación de Glu en
presencia de ↑ [NH3] y [Mn]
 No es por falla de energía sino por
 En microdiálisis: animales con FHA experimental
alteración de síntesis de NT muestran ↑ [NH3] en relación al grado de disfunción
 Por acción directa o indirecta de la toxicidad neuronal
del NH3 o Mn  En FHA experimental: reducción de expresión de
GLT-1
 Pérdida de receptores AMPA/Kainato en cerebro
Amonio y otros metabolitos Incremento del “Tono Gabaérgico”
 Aumento de Glutamina por mayor disposición de  Teoría muy difundida
NH3 lleva a ↑ captación de aá aromáticos tirosinam  Similitud electrofisiológica en EM y moduladores
fenilalanina y triptofano de receptores GABA (tipo BZP), no hay definición
 Triptofano es precursor de serotonina, su aumento precisa entre naturaleza y origen GABAergicos
lleva a ↑ síntesis de serotonina  Resultados originales no confirmados de alteración
de enzimas GABA-relacionadas, captación cerebro-
 Manifestaciones neuropsiquiátricas en EPS sangre, cambios en receptores GABA/BZP
temprana son atribuidas a alteraciones de
 Incremento de sustancias que se unen al r.
neurotransmisión serotoninérgica
GABA-BZP en LCR y cerebro
 Incremento del recambio de Serotonina: tasa ácido  Puede contribuir a EH en algunos pacientes
5-indoacético/serotonina
 Uso de flumazenil con efecto en algunos pacientes
 Metabolitos del Tri (á. quinolínico y triptamina)
aumentados en cerebro en EPS  De origen no definido
 Residuos de metabolitos BZP por tto previo
 Sintetizados in situ
Receptor tipo BZP periférico y EH Opiodes endógenos y EH
 Incrementado en EH  Sistema de opioides endógenos cerebral
 Complejo proteínico oligomérico de membrana involucrado
mitocondrial externa de astrocitos
 Incremento de expresión en cerebro en EH
 Pacientes con enf. hepática crónica son
 Incremento en astrocitos expuestos a NH3 y Mn
hipersensibles a morfina
 Sí t
Síntomas neuropsiquiátricos en correlación di t con
i iát i l ió directa  Ratas con CPC muestran hipersensibilidad al dolor
severidad de EH por:  Péptido opiodie met-encefalina incrementado en
 ↑ producción de neuroesteroides (3-a-hydroxy-5a- pacients con cirrosis biliar primaria
pregnan-20-ona), de alta afinidad por receptor GABA-A
 β-endorfina alta en cerebro de rata post cc
 Inhibidor de unión de diacepam incrementado en LCR,
portocava junto a alteraciones de sitios de unión μ y
 Esto sugiere que la activación del RTBP puede contribuir
al “tono GABAergico aumentado” en EH por producción δ opioide
de neuroesteroides
9

10. 06/12/2011
Presión Intracraneana (PIC)
 Es la presión dentro de la bóveda craneana relativa
a la presión atmosférica
 1891: Quincke describe la presión del LCR por PL
 1902: Cushing describe el s. de hipertensión,
bradicardia y cambios respiratorios asociados
elevación severa de la PIC en modelo animal
 1951: Guillaume y Janny describieron el uso de la
monitorización continua de la PIC con catéter
Encefalopatía por lesión intraventricular
 1960: Lundberg con la monitorización continua
estructural describió los patrones de ondas en respuesta
intervenciones médicas y fisiológicas
Fisiología y Presión IC Distribución de los espacios fisiológicos
 Postulados de Monroe y Kellie
1. El cráneo es un contenedor rígido Cerebro: 87%
2. Su contenido (cerebro, LCR y sangre) son
líquidos o gel viscoso, y por lo tanto
incompresibles
3. La adición de una masa al espacio IC
lleva al desplazamiento de uno de los
contenidos normales LCR: 9%
Producción:
Sangre: 4% 20 ml/hr o
20% del 500 ml/día
volumen Disminuye con PIC ↑ o
sistólico FSC ↓
Situaciones de desequilibrio Situaciones de desequilibrio
Aumento del LCR Aumento del Aumento de Aumento del LCR Aumento del Aumento de
Encéfalo sangre Encéfalo sangre
•Hidrocefalia •Proceso expansivo •Hemorragia •Hidrocefalia •Proceso expansivo •Hemorragia
•Encefalitis •Hiperhemia •Encefalitis •Hiperhemia
•Edema cerebral •Edema cerebral
10

11. 06/12/2011
Proceso inflamatorio/infeccioso Proceso inflamatorio
 Diferente a Encefalopatía por presencia de  Encefalopatía da disfunción focal o
inflamación generalizada sin inflamación: no fiebre o
 Respuesta inflamatoria es clave en cefalea
g
generación de cefalea:  Efectos sistémicos de inflamación/infección
 Inflamación de estructuras sensibles al dolor  Leucocitosis periférica
 Incremento de presión intracraneana  Pleocitosis en LCR
 Fiebre por:  Lesión estructural focal identificable en
 Citoquinas proinflamatorias (TNF) neuroimagen o EEG
 Lesión de estructuras termoreguladores
Cadena de múltiples elementos Diagnóstico diferencial
Infección Características
clínicas Encefalitis Encefalopatía
Inflamación
1. Leucocitosis Fiebre Frecuente Raro
2. Activación de complemento
3.
3 Citoquinas
Ci i
4. Oxido nítrico Cefalea Frecuente Raro
Disrupción
de BHE 1. Proteínas del complemento
2. Citoquinas Signos focales Frecuente Raro
Disfunción
3. Oxido nítrico neurológicos
neuronal Variable, usualm.
Neurotransmisores Comunes, focal o
Convulsiones generalizado
generalizado,
Manifestacio puede ser focal
nes clínicas
Diagnóstico diferencial Proceso infeccioso
Características
Encefalitis Encefalopatía  Bacterianas
laboratoriales
 Agudas
Leucocitosis Leucocitos y  Parcialmente tratadas
Sangre común formula normales
Pleocitosis casi
 TBC
LCR
siempre (a predom.
No pleocitosis  Virales
LMN, glucosa N,
proteínas N o ↑)  Micóticas
Lentificación
Lentificación  Parasitarias
EEG generalizada con
generalizada
asimetría o focal
Anormalidades
MR focales
Normal
11

12. 06/12/2011
Elementos del S. Meníngeo Flujo del LCR
1. Plexos coroideos
2. Ventrículos
Hipertensión
 Acueducto de Silvio
Endocraneana
 Agujero de Monro
3. Agujeros de
Lushcka y Magendie
Irritación y 4. Espacio
Alteraciones
compresión en subaracnoideo
en el LCR
SNC 5. Granulaciones
aracnoideas
Definición
 Inflamación de meninges y parénquima
cerebral, asociada a respuesta celular y
bioquímica del LCR, con signos y síntomas
clínicos reflejo del daño que causan tales
eventos
Meningitis bacteriana
Hipertensión endocraneana y
Irritación de raíces Líquido Céfaloraquídeo
 Exudado inflamatorio  Los espacios de
provoca estimulación de Virchow-Robin y las
raíces nerviosas motoras granulaciones
 El desplazamiento de las aracnoideas son
id
raíces provoca dolor afectados
 La respuesta es la  HEC por alteración
contractura muscular en la reabsorción
del LCR
12

13. 06/12/2011
Fisiopatología de la tuberculosis
Meningitis tuberculosa
del SNC
 Se comporta como meningoencefalitis
Formación de exudado en ESA
 Daño
 Aracnoiditis proliferativa: Masa densa que
Meníngeo envuelve pares craneales y vasos
LLocalización: dif
li ió difuso, preferentemente b
f t t basal l
 Contenido: PMN, GR, Macrófagos, fibrina,
más tardíamente predomina linfocitos y
Parénquimal
fibroblastos
 Pueden desarrollarse tubérculos y necrosis
caseosa
Vascular
Fisiopatología de la tuberculosis Fisiopatología de la tuberculosis
del SNC del SNC
Afección inflamatoria de los vasos Hidrocefalia por mala reabsorción de LCR
 Vasculitis intracraneal: Afecta arterias  Obstrucción por exudados en forámenes
pequeñas y medianas; venas  Bloque de cisternas basales: impide
q p
 Adventicia: cambios idénticos al exudado: células circulación ascendente, impide absorción
inflamatorias y necrosis caseosa
 Bloqueo por exudado de vellosidades
 Intima: cambios similares o degeneración fibro-
hialina
aracnoideas
 Proliferación celular subendotelial pueden
ocluir el vaso: Infarto cerebral Exudado, vasculitis e hidrocefalia
responsables del efecto parenquimal de la
meningitis tuberculosa
Tuberculoma en SNC Tuberculosis espinal
 Llega al SNC por  Dentro de la cápsula 1. Lesiones
diseminación  Centro necrótico expansivas en  Aparece:
hematógena, infección  Rodeado cels
epiteliales, linfocitos,
columna, médula o  Durante una m.
primaria tuberculosa
cels, Langhans meninges
 Por inmunidad celular
Pueden derivarse de  P d preceder a l
Puede d la
se forman pequeños

2. Aracnoiditis difusa
tubérculos meníngeos meningitis tuberculosa
tubérculos Otros  Meningitis espinal

 Sola (sin enfermedad
 Cápsula de fibrina Quísticos  Aracnoiditis espinal

intracraneal)
 Lesiones grises bien Abscesos tuberculosos

 Radiculomielitis
circunscritas (1 – 5 cm)
13

14. 06/12/2011
Fisiopatología Fisiopatología
 Tubérculo submeningeo formado durante la
infección primaria se rompe al ESA  Microscópicamente:  Cambios
 Inflamación  Edema medular de
 Desarrolla respuesta de hipersensibilidad granulomatosa sustancia blanca
 Exudado en el ESA a veces extendido al  Areas de caseum (
(Cordones laterales)
)
subdural  Tubérculos  Desmielinización
 Degeneración axonal
 Generalmente circunferencial  Fibrosis
 Mielomalacia
 Exudado tiene predilección posterior  Cambios vasculíticos  Gliosis
 Limitada o extendida
(posición supina)  Gran compresión de
 Raro infarto por raíces nerviosas,
anastomosis usualmente sin
exudado inflamatorio
Neurocisticercosis
Ciclo
g
biológico
Tenia solium
Mecanismos de infección: Mecanismos de infección:
Cisticercosis Cisticercosis
 Ciclo directo
 Autoinfección exógena: ciclo ano-mano-boca  Embrión exacanto se
 Autoinfección endógena libera en intestino
delgado
 Ciclo indirecto
 Fecalismo humano: alimentos contaminados  P
Penetra pared intestinal
t d i t ti l
hasta alcanzar vaso
 Vectores, fomites
sanguíneo
 El hombre ingiere huevos, desarrolla
 Llega a tejidos y forma
cisticercosis
Cysticercus cellullosae
 Proceso: 2-3 meses
14

15. 06/12/2011
Mecanismos de infección:
Cisticercosis
Teniasis
 El hombre ingiere cisticercos  Presencia de cisticerco en tejidos
contenido en carne de cerdo  Tropismo
 TCS
y desarrolla teniasis
 Músculo
 En duodeno escolex  Corazón
evaginado se ancla a mucosa  Lengua
y se desarrolla parásito  SNC
adulto  En otros sitios controlados por sistema inmune
Neurocisticercosis
 Presencia de
cisticerco en SNC
 Tiene mecanismos
para evadir sistema
Enfermedades por
 Encéfalo inmune Priones
 Médula  Secreta factores
 Se establece y se antihumorales
mantiene viable por  Se cubre de Ig y
hasta las fagocita
años
 Al degenerar es que da
síntomas si localizado
en zonas elocuentes o
hace efecto de masa
Enfermedades por priones Priones en animales
 Enfermedades neurodegenerativas de largo  Enfermedades extendidas en animales
período de incubación  “Scrapie” o prurito lumbar: oveja y cabra
 Agente infeccioso: proteína  Pérdida de coordinación, irritabilidad,
prurito intenso lumbar
 Una vez iniciados los síntomas, progresan
 E
Encefalopatía espongiforme de los felinos
f l tí if d l f li
inexorablemente
 “Enfermedad de las vacas locas” o
 Cinco entidades reconocidas en el hombre Encefalopatía espongiforme bovina
 Kuru (Gran Bretaña)
 Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob  Consumo de alimento para ganado
 Variante de la E. de Creutzfeldt-Jakob preparado con restos de ovejas con scrapie
 E. de Gertsmann-Straussler-Scheinker
 Insomnio familiar fatal
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Enfermedades por priones Observaciones
 Agentes responsables de enfermedades  1984 se identifica un segmento de 15
genéticas y adquiridas aminoácidos de un extremo de PrP
 El prion convierte una proteína normal en  PrP en dos formas con conformación
moléculas peligrosas modificando su forma
g diferente
 Son letales  PrP normal, sensible a proteasas (PrP
 Se denominan encefalopatías espongiformes celular, PrPc)
(cavidades en el cerebro)  PrP alterada, de cerebros enfermos,
 Permanecen latentes durante años (decenios resistente a proteasas (PrP del prurito
en el hombre) lumbar, scrapie PrP, PrPsc)
PrPc PrPsc
 Proteína globular  Proteína con hojas plegadas beta
 257 aa  En estas regiones está desplegada
 La proteína se pliega dando estructura  Muy estable
globular con 3 hélices alfa en su centro  No destruida por proteasas
 Se encuentra en las membranas  No destruida por temperatura
intracelulares (lisosomas)  Autoclave 120oC y alta presión
 Su función no es clara  No destruida por formol
 Cantidad mínima infectante: 100,000
moléculas
Patogenia
 No es conocida
 En interior de neuronas, (lisosomas) se
acumula PrPsc
 Lisosomas podrían estallar y lesionar la
célula
 Al morir células dejan cavidades en el
cerebro (encefalopatía espongiforme)
 Priones quedan libres para atacar otras
células
 PrP se acumula en placas dentro del
PrPc PrPsc cerebro semejantes a Alzheimer
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Patogenia La multiplicación
 La misma proteína origina enfermedades  PrPsc se une a PrPc (unión tipo enzimática)
diversas  PrPsc induce cambio de PrPc
 Es posible que el prion adopte diferentes  Transforma sus hélices en láminas beta
conformaciones que p
q podrían tener  Fenómeno semejante a la p
j polimerización
“preferencia” por determinadas zonas del  Mutaciones favorecerían la conformación
cerebro produciendo diferente daño y beta
cuadro clínico  Es probable que PrPsc de genes mutados no
adopten de inmediato forma beta
 Enfermedad no se inicia en la infancia
 Posible cinética de multiplicación lenta
Enfermedades humanas por
priones
 Enfermedad de Creutzfeldt-Jacob
 Esporádico
Enfermedades por carga


Genético
Iatrogénico
genética
 Variante de Creutzfeldt Jacob (vCJDS)
Creutzfeldt-Jacob
 Trasmitido
 Enf. Gerstmann-Straussler-Scheinker
 Genético
 Insomnio Familiar Fatal
 Genético
 “Kuru”
 Trasmitido
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Enfermedades por alteración
Enfermedades neurogenéticas
genética
 Una enfermedad o trastorno genético es  Genoma nuclear
una condición patológica causada por una  Dominante autosómica: Neurofibromatosis
alteración del genoma. tipo I
 Puede ser hereditaria o no  Resesiva autosómica: Atrofia muscular
 Si el gen alterado está presente en espinal
las gameto será hereditaria (pasará de  Ligadas a X: Distrofia de Duchenne
generación en generación)  Repetición de trinucleóticos
 Si afecta a las células somáticas, no será  Genoma mitocondrial
heredada
 Mutaciones puntuales
I: 62 a
Cataratas, diabetes Corea
I: 52 años
I: 48 a. y 54 a.
discreta miotonía,
calvicie, diabetes Corea, Psicosis,
demencia corea
I: 32 años I: 40 años
I: 26 a.
Miotonía moderada Parkinsonismo Corea y
Facies típica marcado parkins.
I: 07 años I: 15 años
Miotonía congénita, retardo mental
HUNTINGTON Y ANTICIPACION
ENFERMEDAD DE STEINERT Y ANTICIPACION
Triplete Repetido Triplete Repetido
 Anticipación en edad de inicio o en cuadro  Presencia en el genoma de secuencias de
clínico relacionada a presencia de un 1 a 6 repeticiones seguidas
triplete repetido inestable, amplificado por  Tripletes repetidos intra y extragénicos
encima de lo normal  Función no conocida del todo dirigen
todo,
incorporación de aminoácidos repetidos en
una proteína (poliglutamina)
CAG
CCG GAA
GTG
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Triplete Repetido Tripletes Repetidos
 Tamaño variable de generación en  Tipo CAG: 6 entidades clínicas, hay
generación: aumentan o diminuyen de translación a proteína, amplificación
tamaño en cada pasaje por una meiosis anormal discreta
 Transmisión no mendeliana de información:  Otros tipos: 5 entidades clínicas, no hay
p , y
HERENCIA INESTABLE translación a proteína, amplificación
 Expansión es mecanismo mutacional de la anormal de tamaño moderado a muy
anticipación grande (> 1000 repeticiones)
Diagnóstico molecular
Clasificación - Tipo CAG
E. de Steinert
 Prueba de ADN: 100% de certeza
 Repetición de CTG: 19q13.3
Entidad Triplete Normal Anormal
 Causa expansión CTG repetidos del gen
DMPK, región 3’
, g
Kennedy CAG 11 a 33 40 a 66
 Mayor expansión = mayor gravedad
Huntington CAG 10 a 34 37 a 121
SCA-1 CAG 19 a 36 42 a 81
Normal DRPLA CAG 7 a 34 49 a 83
Portador Mutación
Categoría Normal límite
Promutación completa
Premutación Machado CAG 13 a 36 68 a 79
Nro.
repeticiones
5 a 37 38 a 49 50 a 80 Mas de 80 SCA-2 CAG 15 a 29 35 a 59
Fenotipo Síntomas leves
Normal Normal Sintomático
clínico o asintomático
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