GABA y Glutamato

1. María Susana Redondo García
Residente Primer año Psiquiatría y Salud Mental
Fundación Universitaria Sanitas
Presentado al Dr. Grégory Alfonso García

2. Sal formada por combinación del ácido
glutámico y una base.
Aminoácido no esencial que no
atraviesa la BHE y por tanto no es
suministrado al cerebro por circulación
sanguínea y debe ser sintetizado en las
células nerviosas.

3. Principal neurotransmisor
excitatorio del SN
Concentraciones elevadas en
terminales nerviosas.
Bajas en espacio extracelular.
Participa en procesos como la
plasticidad, memoria,
aprendizaje.
Se sintetiza en citoplasma y se
almacena en vesículas mediante un
sistema de captura dependiente de un
gradiente electroquímico.
Glutamina
principal
precursor

4. En condiciones normales se
libera por exocitosis hacia la
hendidura sináptica
Donde se une a
receptores de glutamato
para originar el potencial
de acción.
Transportadores de glutamato
y así mantener los niveles
extracelulares por debajo de la
neurotoxicidad.
Mediante
L. Medina-Ceja a , H. Guerrero-Cazares. Características estructurales y funcionales de los transportadores de glutamato

5. TRANSPORTADORES DEL GLUTAMATO
EAAT1
EAAT2
EAAT3
EAAT4
EAAT5
ELA
Más del 90% del
transporte total de
glutamato en cerebro
Corteza, hipocampo,
septo lateral,
tálamo, estriado.
Mantenimiento del glutamato en la
H. Sináptica
retina
cerebelo
Conductancia larga de cloro.
Actúan como transportadores y como canales iónicos
contrarrestar despolarización durante el transporte del sustrato.
Tanto en neuronas glutametérgicas como en
gabaérgicas

6. EAAT3 EAAT4
Participan en
Captura de
glutamato y por
tanto disminución
de la concentración
extracelular.
1 2
Corriente
entrante de cloro
que favorece la
hiperpolarización.
Acumulación de
glutamato en las
células: provee
de sustrato para
síntesis de GABA.
Previene la
excitación
excesiva por el
glutamato
extracelular.

8. CICLO DE TRANSPORTE DEL GLUTAMATO
Traslocación
La proteína vacía se carga
con 3 iones sodio y
glutamato para liberarlos
en el interior de la célula.
Se caracteriza por
corrientes evocadas
altamente dependientes
de voltaje.
Reubicación
El potasio se une a la
proteína en el interior de
la célula y lo libera al
exterior.
para
Nuevamente tener la
proteína lista y capturar
sodio y glutamato.

9. L. Medina-Ceja a , H. Guerrero-Cazares. Características estructurales y funcionales de los transportadores de glutamato
CICLO DE TRANSPORTE DEL GLUTAMATO

10. Si el ciclo completo no se realiza al
no cumplir la reubicación
El transportador se unirá al sodio y
al glutamato nuevamente
Los traslocará en dirección inversa para
comportarse como un intercambiador
CICLO DE TRANSPORTE DEL GLUTAMATO

11. En las células gliales
El glutamato es
capturado de forma
continua
Y transformado a
glutamina por la
glutamina sintetasa
La concentración de
glutamato intracelular
favorece que éste se
mantenga transportado al
interior de las células gliales
CICLO DE TRANSPORTE DEL GLUTAMATO
L. Medina-Ceja a , H. Guerrero-Cazares. Características estructurales y funcionales de los transportadores de glutamato

13. RECEPTORES DEL GLUTAMATO
1. Receptores del conducto iónico
regulados por ligando
2. Acoplados a proteína G
Inótropos
Metabótropos
L. Medina-Ceja a , H. Guerrero-Cazares. Características estructurales y funcionales de los transportadores de glutamato

14. 1. Receptores del conducto
iónico regulados por ligando
Sensible a ácido araquidónico,
reactivos redox.
3 Receptores de ácido kaínico (KA)
1
2
Permeables a sodio y potasio.
RECEPTORES DEL GLUTAMATO
Se clasifican según la identidad de los agonistas que activan selectivamente cada
subtipo de receptor

15. RECEPTORES DEL GLUTAMATO
L. Medina-Ceja a , H. Guerrero-Cazares. Características estructurales y funcionales de los transportadores de glutamato
AMPA y Kainato: mediadores de la
despolarización rápida en cerebro y médula
espina.

16. PRINCIPLES OF MOLECULAR, CELLULAR AND MEDICAL NEUROBIOLOGY.
SUBTIPOS DEL RECEPTOR GLUTAMATO

17. RECEPTOR NMDA
Activación de este receptor es obligatoria para inducción
de un tipo de potenciación a largo plazo en el hipocampo. (LTP)

18. L. Medina-Ceja a , H. Guerrero-Cazares. Características estructurales y funcionales de los transportadores de glutamato
RECEPTOR NMDA

20. RECEPTOR NMDA Y PLASTICIDAD SINÁPTICA

22. EXCITOTOXICIDAD DEL GLUTAMATO
Altas concentraciones de
glutamato
MUERTE NEURONAL
Al parecer por la activación
excesiva de NMDA o AMPA
Lo que permite la afluencia de
calcio hacia las neuronas

23. L. Medina-Ceja a , H. Guerrero-Cazares. Características estructurales y funcionales de los transportadores de glutamato

24. Isquemia o traumatismo promueve
fallo de (Na+-K+-ATPasa)
Inversión del funcionamiento de
transportadores de glutamato
y el final de la conversión
glutamato-glutamina
Despolarización prolongada de las
neuronas
EXCITOTOXICIDAD DEL GLUTAMATO
Liberación del glutamato vesicular
Estimulación de canales de calcio
voltaje dependientes y NMDAR
-Efusión de glutamato al medio
extracelular
-Activación de receptores
ionotrópicos con entrada de sodio,
potasio y calcioAcumulación de glutamato fuera de la
célula y calcio dentro de ella Radicales de
oxígeno libres
EXITOTOXICIDAD

25. EPILEPSIA
Mal funcionamiento de
transportadores del
glutamato
Elevación en niveles del
glutamato
Sobreestimulación de
receptores ionotrópicos
postsinápticos
Hiperexcitabilidad y
excitotoxicidad neuronal
CRISIS

26. ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
Glutamato reducido en las áreas
asociativas del neocórtex,
hipocampo, regiones corticales y
subcorticales
Alteración más importante
Reducción del transporte de
glutamato
Toxicidad de la proteína amiloide β
sobre el transportador EAAT2
o por menor expresión de estas
moléculas
Por
La eficacia de la Memantina
apoyaría la disfunción
glutamatérgica
Estudios han coincidido en la
pérdida de aprox. 40% de la afinidad
por NMDAR y por receptores AMPA

27. ESQUIZOFRENIA
HIPÓTESIS GENERAL GLUTAMATÉRGICA
Receptor NMDA hipofuncionante hipoactividad en la vía
mesocortical dopaminérgica síntomas negativos, afectivos y cognitivos
en la Esquizofrenia inhibición de la liberación de dopamina.
L. Medina-Ceja a , H. Guerrero-Cazares. Características estructurales y funcionales de los transportadores de glutamato

28. EXCITOTOXIDAD EN ESQUIZOFRENIA
**AMPA: receptor del ácido α-amino-3-hidroxi-5-metilo-4-isoxazolpropiónico

31. GABA
Mayor inhibidor de los
neurotransmisores en SNC.
Descubierto por Roberts y Awapara
(1950).
Alteración de la función gabaérgica en:
RM. Esquizofrenia. E.P. E. Huntington.
La vía del GABA es un
circuito cerrado
Propósito: producir y
conservar la suplencia
Glucosa
principal
precursor

32. CICLO DEL GABA
Transaminación del alfa
ketoglutarato
Ácido glutámico decarboxilasa
(GAD) cataliza la
decarboxilación de ácido L-
glutámico para formar GABA.
Genes para GAD
GAD 65
GAD 67
L. Medina-Ceja a , H. Guerrero-Cazares. Características estructurales y funcionales de los transportadores de glutamato

33. GAD 65: Síntesis de GABA por vesículas
sinápticas secretoras
El nuevo GABA es empaquetado en
vesículas sinápticas
Estas proteínas son envueltas en
transportadores activos de GABA
GABA liberado a la
hendidura sináptica
GABA se difunde a los receptores
en la hendidura postsináptica
estimulado por
despolarización de las
neuronas presinápticas

34. Recapatación de GABA por
sistemas de transportadores
de plasmalema
GABA es tomado nuevamente en
terminales nerviosas y disponible
para reutilización
GABA ahora es metabolizado a
semialdehído succinico por el
alfa ketoglutarato
transaminasa (GABA-T)
Para dar glutamato
Semilaldehído succínico entra al
ciclo de Krebs para formar
glutamina
transferida nuevamente a
la neurona
Donde la glutamina es convertida
a glutamato por la glutaminasa
Luego
decarboxilada
a GABA

35. L. Medina-Ceja a , H. Guerrero-Cazares. Características estructurales y funcionales de los transportadores de glutamato
RESUMEN SÍNTESIS Y METABOLISMO DEL GABA

37. RECEPTORES GABA
Emplean receptores acoplados a proteína G y canales iónicos.
GABA A
Receptores de canales iónicos
dependientes de ligando.
Incluye: receptores nicotínicos
para acetilcolina, receptor
serotoninérgico 5-HT3
Cada receptor contiene 4
dominios (M1-M4) con un
carácter hidrófobo dominante
Su activación inhibe la
liberación de
neurotransmisores ya
sean inhibitorios o
excitatorios

38. Alfa
Beta
Gamma
Delta
Epsilon
Subunidades
GABA A

39. Media el aumento en
la conductancia de la
membrana
Hiperpolarización Aumento en el
umbral
Disminuye la probabilidad de
iniciación del potencial de
acción por ión cloro
dependiente de GABA
GABA A
Inhibición
neuronal

40. Receptores acoplados a proteína G.
Pueden inhibir la adenilciclasa,
activar conductos de potasio
RECEPTORES GABA
GABA B
Media la inhibición
presináptica y postsináptica
disminuir la conductancia de
calcio, y/o inhibir la
producción de cAMP.
Metabotrópico

41. R1: contiene el sitio de unión
a GABA.
R2: interactúa con la proteína
G.
GABA B
Subunidades
RECEPTORES GABA

42. GABA C
Se encuentra en retina,
médula espinal, colículo
superior, hipófisis.
**Comité internacional de farmacología no considera GABA C aparte sino un subtipo del receptor GABA A.
RECEPTORES GABA
Metabotrópico

44. Bibliografía
1. Scott T. Brady, George J. Siegel, R. Wayne Alber. Principles of
molecular, cellular and medical neurobiology. Elsevier Academic. 2012.