La acetilcolina es el primer neurotransmisor descubierto. Se sintetiza a partir de la colina y el acetato en las terminaciones nerviosas colinérgicas mediante la enzima acetilcolina transferasa. Luego se almacena en vesículas sinápticas para su liberación y transmisión del impulso nervioso a través de la brecha sináptica. Cumple funciones motoras, parasimpáticas, sensoriales y neuroendocrinas en diferentes sistemas del cuerpo.

1. 5.2. Sistema de neurotransmisión colinérgica.
Es el primer
neurotransmisor
descubierto. Se
sintetiza a partir de la
colina sérica. La
acetilcolina esta
formada por dos
componentes acetato
y colina, los cuales se unen mediante la acción de al acetilcolina transferasa,
esta reacción tienen lugar en su mayor parte en los terminales nerviosos más
que en otras regiones neuronales. Neurotransmisor de fórmula química CH 3-
CO-O-CH2-CH2-N-(CH3)3 que se libera de las vesículas sinápticas para propagar
impulsos por la brecha sináptica perteneciente a axones de motoneuronas y
neuronas colinérgicas, tanto pre y postgangliónicas, como parasimpáticas. Se
encuentra en las neuronas motoras de la espina dorsal, en las neuronas
preganglionares del SNA y en las neuronas postganglionares del SNP. Las vías
colinérgicas se proyectan desde los núcleos basales de Meynert, situados en
el pálido, al córtex (frontal y parietal principalmente), y al tálamo, amígdala e
hipocampo. Los receptores colinérgicos se dividen en nicotínicos y
muscarínicos. Los receptores nicotínicos se unen a los canales iónicos, son
más rápidos y generalmente excitatorios, se bloquean por el curare y se
estimulan por la nicotina y la acetilcolina. Los receptores muscarínicos se
unen a la proteína G, son más lentos, son excitatorios o inhibitorios, son
bloqueados por la atropina y estimulados por la muscarina, pilocarpina y
acetilcolina.
La Colina es transportada del plasma a las neuronas gracias a la actividad
de sistemas de transporte de alta y baja afinidad; el de alta afinidad es
exclusivo de neuronas colinérgicas y dependiente del Sodio extracelular. La
Colina puede desempeñar un rol importante en procesos neuroquímicos
relacionados con la regulación del afecto. Se han reportado altos niveles
cerebrales de Colina asociados a ánimo depresivo. Basados en estudios de
resonancia magnética electroscópica, se ha intentado probar si los bipolares
cicladores rápidos y resistentes al Litio presentaban niveles bajos de Colina
en los ganglios basales pero, aunque los resultados fueron positivos, los
estudios no alcanzan niveles de significancia estadística.
La Acetilcolina es la substancia encargada de la transmisión de impulsos
nerviosos de las neuronas pre a las postganglionares, en los ganglios del
sistema nervioso autónomo. A nivel del sistema nervioso parasimpático
también media la transmisión entre la neurona postganglionar y el órgano
efector. Además, es el mediador de la transmisión nerviosa de la placa
motora terminal.
Existen grandes diferencias en los efectos que desencadena la Acetilcolina
en diferentes sitios de transmisión colinérgica:
FUNCIONES MOTORAS: La inyección intraarterial cercana de Acetilcolina,
produce contracción muscular similar a la causada por estimulación del
nervio motor. Disminución del potencial de reposo en músculo intestinal
aislado y aumento en la frecuencia de producción de espigas, acompañado de
incremento en la tensión. En el sistema de conducción cardíaca, nodos S-A y
A-V, produce inhibición e hiperpolarización de la membrana de la fibra; y
disminución pronunciada en la velocidad de despolarización. Regulación
central de la función motora extrapiramidal. Efecto excitador de los ganglios

2. basales que contrarresta la acción inhibidora de la Dopamina. A pesar de que
la inervación colinérgica de los vasos sanguíneos es limitada, los receptores
muscarínicos colinérgicos se presentan en los nervios vasoconstrictores
simpáticos. El efecto vasodilatador sobre los vasos sanguíneos aislados
requiere la presencia de un endotelio intacto. La activación de los receptores
muscarínicos produce liberación de una substancia vasodilatadora —Factor
relajante derivado del endotelio— que difunde hasta el músculo liso
produciendo relajación.
FUNCIONES NEUROENDOCRINAS: Aumenta la secreción de vasopresina por
estimulación del lóbulo posterior de la hipófisis. Disminuye la secreción de
prolactina de la hipófisis posterior.
FUNCIONES PARASIMPATICAS: Interviene en la ingestión de alimentos y en
la digestión, en los procesos anabólicos y el reposo físico. Aumenta el flujo
sanguíneo del tracto gastrointestinal. Aumenta el tono muscular
gastrointestinal. Aumenta las secreciones endocrinas gastrointestinales.
Disminuye la frecuencia cardíaca.
FUNCIONES SENSORIALES: Las neuronas colinérgicas cerebrales forman un
gran sistema ascendente cuyo origen se halla en el tronco cerebral e inerva
amplias áreas de la corteza cerebral y es probablemente idéntico al sistema
activador reticular, además de mantener la consciencia parecen intervenir en
la transmisión de información visual, tanto en el colículo superior como en la
corteza occipital. La acetilcolina también interviene en la percepción del
dolor y la memoria.

3. Síntesis y almacenamiento de acetilcolina.
La Acetilcolina,
éster acético de la
Colina, es
sintetizada en el
citoplasma
neuronal a partir
de la unión de
Colina con Ácido acético, en presencia de Acetil-CoA; y, posteriormente, es
almacenada en las vesículas sinápticas, en las que se transporta a las
terminaciones nerviosas donde se utiliza para la transmisión del impulso
nervioso. De sus precursores, la Colina es un alcohol nitrogenado,
Trimetilamincefanol, sintetizado en el hígado y luego transportado a la
neurona por vía hemática; y el Ácido acético proviene de la Acetil-CoA
formada primordialmente a nivel mitocondrial.
La Acetil-CoA se origina de 2 fuentes: puede provenir del Piruvato, gracias
a la acción de la Piruvato deshidrogenasa; o ser sintetizada por la Acetil-CoA
sintetasa (Acetatotiocinasa).
La enzima acetilcolintransferasa (ChAT) al parecer es sintetizada en el
cuerpo de a la neurona y es transportada mediante flujo axoplasmico hasta
los terminales, donde se activa. Esta enzima es específica de las
terminaciones nerviosas colinérgicas. La Acetilcolina sintetizada es
transportada y almacenada en las vesículas sinápticas. Se estima que cada
vesícula
contien
e 1,000
a
50,000
molécul
as de
Acetilco
lina; y
una sóla
termina
ción
nerviosa
motora
contien
e
300,000 o más vesículas.
La colina es sintetizada, en primer lugar en el hígado y es transportada a
otros órganos por vía sanguínea. La colina libre se capta específicamente en
los terminales nerviosos colinérgicos mediante una bomba de alta afinidad,
dependiente de Na.
La colina esta presente en el espacio extracelular como resultado de la
hidrólisis externa de la acetilcolina previamente liberada. En todos las
neuronas incluso en algunas células gliales parece existir un sistema de
captación de Colina de baja afinidad. La acetilcolina (ACh) es el
neurotransmisor específico en las sinapsis del sistema nervioso somático
(SNS) y en las sinapsis ganglionares del sistema nervioso autónomo (SNA), así
como en los órganos diana de la división parasimpática. Esta situación ha
permitido una amplia dedicación científica y, por tanto, un extenso
conocimiento de su actividad. En este sentido, la comprobación del papel
excitatorio de la sinapsis colinérgica en la placa neuromuscular y de su papel

4. inhibitorio sobre la membrana de las fibras musculares cardiacas confirma el
concepto que anteriormente expresábamos sobre la consecuencia derivada,
no del neurotransmisor, sino de la naturaleza de los canales iónicos
controlados por los receptores colinérgicos postsinápticos. En la musculatura
esquelética el control se ejerce sobre el canal iónico del sodio y en la
musculatura cardiaca sobre el canal iónico del potasio.
La acetilcolina se encuentra también ampliamente distribuida en el
encéfalo y es un neurotransmisor clave en la regulación de los niveles de
vigilancia y en el funcionamiento de grandes áreas de asociación.
El acetato se deriva de la glucosa por vía del piruvato y del complejo
piruvato deshidrogenasa mitocondrial que genera acetil CoA.
La acetilcolina transferasa es una proteína globular, se encuentra en el
cerebro. La regulación de al síntesis se debe al hecho de que la bomba de
colina de alta afinidad resulta inhibida por un exceso de acetilcolina y
acelerada por bajos niveles lo que hace que resulte como punto de control.
Su síntesis se realiza en el botón terminal mediante la utilización de dos
sustancias precursoras, el acetato y la colina; si bien la síntesis exige la
incorporación del acetato a la colina y la intervención del sistema
enzimático acetil-colina-transferasa (ChAT), que a su vez necesita la
presencia de una coenzima, la coenzima-A, para transferir el acetato.
En la síntesis, el proceso fundamental se refiere a la acción de la ChAT,
que ante la presencia de acetilcoenzima A y del aminoalcohol colina, deja
libre el coenzima y da como resultado el producto final de la reacción, que es
el neurotransmisor acetilcolina.
Esta actividad enzimática fue ensayada por primera vez en una
preparación libre de células por Nachmansohn y Machado en 1943. Por
ejemplo, la enzima colina acetiltransferasa (ChAT) se encuentra con una
relativamente alta concentración en el núcleo caudado, pero en
relativamente baja cantidad en el cerebelo. Dentro de las neuronas
colinérgicas, ChAT está concentrada en los terminales nerviosos, aunque
también se encuentra en los axones.
En cuanto a su degradación, el sistema enzimático imprescindible para
la catabolización, es la intervención de la acetilcolinesterasa (AChE)
postsináptica, que se une específicamente a la acetilcolina y la rompe en dos
moléculas, liberando los propios precursores de su síntesis, es decir, el
acetato y la colina.
La importancia del Ca+2 en la transmisión colinérgica es enorme, hasta el
punto que se sabe que son necesarios cuatro iones de Ca+2 para abrir una
vesícula colinérgica y que es imprescindible mantener una concentración de
calcio extracelular mínima de 10-4 M para que la conducción de un impulso
nervioso termine con la liberación de acetilcolina. Por tanto, la eliminación
del Ca+2 extracelular o el bloqueo de su acción, por ejemplo con la
competencia del magnesio (Mg+2), disminuye e incluso inhibe la liberación de
acetilcolina, como ocurre con algunos venenos y toxinas, como la toxina
botulínica.
La acetilcolina es un neurotransmisor ampliamente difundido en el SNC y
su significación es diversa y multifacética. En el tronco cerebral responden a
la acción colinérgica entre otros, los núcleos cocleares; los centros
respiratorios; muchos de los pares craneales aferentes; la propia formación
reticular, que responde con activación en una tercera parte de la misma y en
una décima parte con inhibición; las estructuras subtalámicas que son
colinérgicas y responden con una activación descendente y una inhibición
ascendente; el núcleo cuneiforme y los núcleos tegmentales son también
colinérgicos y están implicados en los reflejos condicionados y en las
respuestas de orientación.

5. A nivel subcortical cabe reseñar el papel colinérgico de los núcleos grises
basales, aunque ciertamente hay neuronas que responden con activación y
otras con inhibición.
El papel de la acetilcolina también es importante en el diencéfalo. En el
hipotálamo, la activación colinérgica puede provocar hipotermia. También
parece ser responsabilidad de la acción colinérgica la liberación de
neurohormonas, como la antidiurética y la oxitocina. En el tálamo, parece
prioritaria la actividad colinérgica en el funcionamiento del sistema talámico
difuso y, consecuentemente, en la regulación del nivel de vigilancia de la
corteza cerebral.
Ante esta amplia distribución, los efectos centrales de una acción
anticolinérgica se ponen de manifiesto de una manera general sobre la
conducta con síndromes característicos como pérdida de memoria y
atención, habla confusa y ataxia, confusión y desorientación.
La formación
de la acetilcolina
está limitada por
la concentración
intracelular de
colina, la cual
está
determinada por
la recaptura de
colina dentro del
terminal
nervioso.
Las neuronas
no pueden
sintetizar colina
de novo; por
tanto es
suministrada o
desde el plasma
o por metabolismo de componentes que contienen colina. Al menos la mitad
de la colina empleada en la síntesis de ACh se cree que proviene
directamente de ACh reciclada o liberada, hidrolizada a colina por la
colinesterasa. Otra fuente de colina viene de la ruptura de fosfatidilcolina, la
cual puede aumentarse en respuesta a la liberación local de ACh. La colina
derivada de estas dos fuentes se hace disponible en el espacio extracelular y
está hasta entonces sujeta a la recogida de alta afinidad dentro del terminal
nervioso. En el sistema nervioso central estas fuentes metabólicas de colina
pueden ser particularmente importantes, ya que la colina en el plasma no
puede pasar la barrera hematoencefálica. Así, en el sistema nervioso central,
la recogida de colina de alta afinidad dentro de las neuronas colinérgicas no
puede saturarse, y la síntesis de ACh puede estar limitada por el suministro
de colina, al menos durante la actividad sostenida. Esto puede ser una de las
causas por las que no hay una mejora en demencias con precursores de
colina como la lecitina.
La liberación de ACh requiere la presencia de Ca+2 extracelular, el cual
entra en la neurona cuando está despolarizada. La mayoría de los
investigadores creen que una corriente de Ca+2 dependiente del voltaje es el
hecho inicial responsable de la liberación de transmisor. Toda la acetilcolina
contenida dentro de la neurona colinérgica no se comporta como si estuviera
dentro de un compartimento único. Hay al menos dos fuentes distinguibles

6. de ACh; se han llamado fuentes de disposición rápida o depósito y fuentes
reserva o estacionarias.
Liberación de Acetilcolina
Una amplia serie de agentes despolarizantes
inducen la liberación de acetilcolina a partir de
una serie de preparaciones nerviosas mediante
mecanismos que requieren la presencia de
calcio. La liberación de al acetilcolina viene
seguida por el comienzo de su síntesis en el
tejido para rellenar los depósitos.
En un cerebro normal, los niveles de dopamina y acetilcolina, se
encuentran en equilibrio e igualados en sus funciones inhibitorias y
excitatorias. Cuando se reducen los niveles de dopamina, se rompe dicho
equilibrio pues la acetilcolina comienza a tener un exceso en su actividad
excitatoria, lo que provoca enfermedad de Parkinson. La dopamina se
encuentra en la pars compacta de la sustancia negra y se ignoran las causas
por las que sus neuronas mueren y dejan de mantener el sistema en
equilibrio sobre el cuerpo estriado.
Desde el
núcleo caudado
y el putamen,
existe una vía
hacia la
sustancia negra
que segrega el
neurotransmisor inhibitorio GABA (ácido gamma aminobutírico). A su vez,
una serie de fibras originada en la sustancia negra envía axones al caudado y
al putamen, segregando un neurotransmisor inhibitorio en sus
terminaciones, la dopamina. Esta vía mutua mantiene cierto grado de
inhibición de las dos áreas y su lesión provoca una serie de síndromes
neurológicos, entre los que se encuentra la enfermedad de Parkinson. Las
fibras provenientes de la corteza cerebral segregan acetilcolina,
neurotransmisor excitatorio, sobre el neoestriado. Las causas de las
actividades motoras anormales que componen la enfermedad de Parkinson se
relacionan con la pérdida de la secreción de dopamina por las terminaciones
nerviosas de la sustancia negra sobre el neoestriado (tracto nigroestriatal) al
que deja de inhibirlo. De esta forma, predominan las neuronas que segregan

7. acetilcolina, emitiendo señales excitatorias a todos los núcleos de la base,
responsables en conjunto, del planeamiento motor y algunas funciones
cognitivas. Se requiere una pérdida de aproximadamente el 80% de la
dopamina estriatal para que aparezcan los síntomas. Histológicamente, la
enfermedad se caracteriza por la presencia de los cuerpos de Lewy en la
sustancia negra y el locus coeruleus, aunque también pueden aparecer en
otras localizaciones del sistema extrapiramidal. Se trata de inclusiones
intracitoplasmáticas compuestas por proteínas, ácidos grasos libres,
esfingomielina y polisacáridos.
Inactivación de la Acetilcolina
El sistema de transporte vesicular de la Acetilcolina, responsable de la
concentración de Acetilcolina en las vesículas sinápticas, ha sido
caracterizado recientemente, a nivel molecular y funcional, e involucra un
sistema torpedo electromotor especializado; la comparación del transporte
de la Acetilcolina con los de las monoaminas demuestra la existencia de una
nueva familia de genes; el mapeo de genes ha mostrado una única relación
entre los genes para el transporte vesicular de la Acetilcolina y para la
Colina-acetil-transferasa.
Una vez liberada a al hendidura sináptica, la acetilcolina se une durante un
tiempo muy corto a sus receptores postsinápticos antes de ser degradada por
la acetilcolinesterasa (AchE) que esta concentrada
en la hendidura.
La AchE es una glucoproteína globular que esta
presente en los nervios, músculos y eritrocitos de
los vertebrados y es especifica para la misma
aceticolina. Esta enzima se sintetiza en el cuerpo
celular y se distribuye a través de al neurona mediante flujo axoplasmico.
La degradación hidrolítica de la Acetilcolina se lleva a cabo a nivel
extracelular, en la proximidad de la terminación nerviosa, gracias a la acción
de la Acetilcolinesterasa, que desdobla la Acetilcolina a sus componentes
originales. Las aminas biogénicas en su mayoría son desactivadas por
recaptación en las terminaciones nerviosas por las cuales fueron
descargadas. Se ha demostrado la existencia de sistemas de captación
altamente efectivos y específicos en todos los neurotransmisores del sistema
nervioso central (Noradrenalina, Dopamina, Serotonina, GABA, Glutamato,
Aspartato, Glicina), pero no para la Acetilcolina. Sin embargo, pese a que la
Acetilcolina no tiene transportador, si existe un transportador de alta
afinidad para su precursor, la Colina. Al parecer es probable que la
desactivación por recaptura sea el mecanismo universal para la desactivación
de las aminas y aminoácidos neurotransmisores; y que la degradación
enzimática en el caso de la Acetilcolina es una excepción a la regla.
La Acetilcolinesterasa se localiza primordialmente en neuronas
colinérgicas (dendritas, pericariones y axones), en la proximidad de las
sinapsis colinérgicas, y otros tejidos. De modo predominante, se localiza en
las uniones neuromusculares, ganglios vegetativos, terminaciones nerviosas
parasimpáticas y núcleo caudado. El plasma sanguíneo contiene un tipo
inespecífico de la misma enzima conocido como Pseudocolinesterasa
(Colinesterasa, Esterasa sérica o Butiril Colinesterasa).
Receptores postsinápticos
En cuanto a la organización del sistema nervioso colinérgico, la
subtipificación de los receptores en este sistema se basó inicialmente en la
actividad farmacológica de dos alcaloides: nicotina y muscarina. Esta

8. clasificación se dio mucho antes de la determinación de las estructuras de
estos antagonistas que se dan de forma natural. Las actividades diferentes de
los antagonistas atropina en los receptores muscarínicos y d-tubocurarina en
los receptores nicotínicos apoyaron el argumento de que existen múltiples
clases de receptores para la ACh. No todos los receptores nicotínicos son
iguales, aquellos encontrados en la unión neuromuscular se indican como los
receptores N1, muestran selectividad por el feniltrimetilamonio como
agonista. Los agentes biscuaternarios, siendo el decametonium el más
potente; son bloqueados preferentemente por el antagonista competitivo d-
tubocurarina; y son bloqueados irreversiblemente por las a-toxinas de
serpiente. Los receptores nicotínicos en los ganglios, receptores N2, son
estimulados preferentemente por fenilpiperazina, bloqueados
competitivamente por trimetapan, bloqueados por agentes biscuaternarios,
siendo el hexametonio el más potente y son resistentes a las a-toxinas de

9. serpiente.
Los receptores muscarínicos también tienen
distintos subtipos. El antagonista pirencepina
(PZ), tiene la mayor afinidad por un subtipo
llamado M1, el cual se encuentra principalmente
en los tejidos neuronales. Otro antagonista,
AFDX-116 tiene la mayor afinidad por los
receptores M2, predominante en el corazón de los
mamíferos. Los antagonistas piridina son
relativamente selectivos para los receptores M3
presentes en el músculo liso y glándulas, mientras
la himbacina muestra alta afinidad por los
receptores M4.
La complejidad intrínseca y la multiplicidad de
receptores colinérgicos se hacen evidentes tras la
dilucidación de sus estructuras primarias. En el

10. SNC, se han identificado al menos seis secuencias distintas de las
subunidades a del receptor nicotínico. Se han clonado y secuenciado al
menos cinco genes diferentes de los receptores muscarínicos, de M1 a M5.
Los subtipos difieren en su capacidad de acoplamiento a diferentes proteínas
G, generando desde aquí distintos procesos celulares.
En cuanto a los aspectos funcionales de la neurotransmisión colinérgica,
los subtipos individuales de receptores frecuentemente muestran
localizaciones anatómicas discretas en el sistema nervioso periférico. Los
receptores nicotínicos se encuentran en los ganglios periféricos y en los
músculos esqueléticos. En la enervación del músculo esquelético, los
receptores se congregan en la unión o en el área postsináptica de la placa
terminal. En la denervación, los receptores están distribuidos a lo largo de la
superficie del músculo.
Los receptores nicotínicos de los ganglios se encuentran en las neuronas
postsinápticas tanto en los ganglios simpáticos como en los parasimpáticos y
en la glándula adrenal. Los receptores muscarínicos son responsables de la
neurotransmisión parasimpática postganglional. Algunas reacciones
simpáticas, como la sudoración y piloerección, son también mediadas a
través de los receptores muscarínicos.
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de la

11. actividad de las motoneuronas por un mecanismo de feedback. El transmisor
es la ACh que actúa sobre los receptores nicotínicos. Algunas áreas del
cerebro, como el tectum óptico cuentan principalmente en las reacciones
nicotínicas. Los receptores muscarínicos con alta afinidad por PZ parecen
predominar en el hipocampo y corteza cerebral, mientras los receptores con
baja afinidad por PZ predominan en el cerebelo y tronco cerebral.
Respecto a la neurotransmisión en los ganglios autonómicos, hay que
resaltar varios aspectos. El hecho electrofisiológico primario que sigue a la
estimulación nerviosa preganglionar, es la despolarización rápida de los
lugares postsinápticos por liberación de ACh que actúa en los receptores
nicotínicos. Su activación da lugar a un potencial sináptico excitatorio
(PEPS) inicial, lo cual es debido a una corriente interna a través de un canal
catiónico. Este mecanismo es virtualmente idéntico al que se da en la unión
neuromuscular, con un comienzo inmediato de la despolarización y
decaimiento en unos pocos milisegundos. Los antagonistas nicotínicos
bloquean competitivamente la transmisión ganglionar, mientras que agentes
como el hexametonio producen bloqueo por oclusión del canal.
Varios hechos secundarios amplían o suprimen esta señal. Éstos incluyen
el lento PEPS; el PEPS tardío lento; y un potencial postsináptico inhibitorio
(PIPS). El PEPS lento es generado por ACh actuando sobre los receptores
muscarínicos, y proviene de la disminución de la conductancia a K+ y se cree
que regula la sensibilidad de la neurona postsináptica a despolarizaciones
repetidas. EL PIPS parece ser mediado por la catecolaminas, dopamina, y/o
noradrenalina. El PIPS es bloqueado por los antagonistas a-adrenérgicos y la
atropina. La acetilcolina liberada desde los terminales presinápticos puede
actuar sobre una interneurona que contiene catecolaminas para estimular la
liberación de noradrenalina o dopamina. Como en el caso del PEPS lento, el
PIPS tiene una mayor latencia y duración de acción que el PEPS rápido.
Estos hechos secundarios varían dependiendo de los ganglios individuales y
se cree que modulan la sensibilidad al hecho principal. Por eso, sustancias
que bloquean selectivamente el PEPS lento, como la atropina, disminuirán la
eficiencia de la transmisión ganglionar más que eliminarla completamente.
De forma semejante, sustancias como muscarina y los agonistas
muscarínicos selectivos de los ganglios McN-A-343 no se consideran
estimulantes ganglionares primarios. Más bien, aumentan el PEPS inicial bajo
condiciones de estimulación repetida.
Receptores Nicotinicos
Son proteínas pentaméricas
compuestas de subunidades
heterólogas. Hay varios subtipos, de
estos, los del sistema nervioso central
existen también como pentámeros,
pero compuestos por subunidades , ,
 y ; y cada sub-unidad parece estar
codificada por genes diferentes. El
receptor nicotínico de la ACh consta
de cinco subunidades ordenadas
alrededor de un pseudoeje de simetría.
Las subunidades muestran secuencias
de aminoácidos homólogas con un 30
a 40% de identidad en los residuos de
aminoácidos. Una de las subunidades,
llamada  se expresa en dos copias; las

12. otras tres ,  y , se presentan como copias únicas. Se han identificados al
menos dos tipos de receptores nicotínicos: Los N1 presentes en los ganglios
del Sistema Nervioso Autónomo, y los N2 en la placa terminal muscular.
Se caracterizan por una respuesta rápida, actúa mediante despolarización
directa de al membrana postsináptica, a la activar canales de sodio. Es un
receptor ionotropico; las sinapsis nicotinicas colinérgicas actúan en las
uniones neuromusculares en ciertos ganglios y en lugares centrales del
sistema nerviosos central. El receptor nicotínico de la acetilcolina es el
receptor de neurotransmisión mejor caracterizado. Se ha establecido que las
toxinas de serpiente, como a-bungarotoxina, inactivan irreversiblemente la
función de receptor en el músculo esquelético intacto, y este descubrimiento
llevó directamente a la identificación y consecuente aislamiento del receptor
nicotínico de la ACh en el pez torpedo.
La cavidad central, se cree que es el canal iónico, el cual en estado de
descanso es impermeable a iones; en activación, no obstante, se abre de
forma selectiva para cationes. Las subunidades a forman el lugar para
adherencia de agonistas y antagonistas competitivos y proporciona la
superficie primaria con la cual las toxinas a de serpiente se asocian.
La exposición continuada de receptores nicotínicos a agonistas lleva a una
disminución de la respuesta, incluso aunque la concentración de agonistas
disponible al receptor no varíe. La pérdida de respuesta por una exposición
previa al agonista se llama desensibilización.

13. Receptores Muscarinicos
Constituyen el tipo predominante de
receptor colinérgico en el cerebro, donde
parecen hallarse involucrados en la
memoria y aprendizaje; se ha reportado
que estos receptores están involucrados
en los trastornos afectivos, como
depresión y manía. Estos receptores son
glucoproteínas pertenecientes a una
superfamilia de glucoproteínas
receptoras cuyas funciones están
mediadas por interacción con Proteínas
G. Gracias a la clonación molecular se
han detectado 5 subtipos de receptores
muscarínicos, de estos los más
conocidos son el M1 y el M2.
Son más lentos en su respuesta y
parecen actuar a través de GMP cíclico como segundo mensajero, por lo que
se denomina un receptor metabotrópico.
Las sinápsis muscarinicas se hallan en el músculo liso, músculo cardiaco,
ganglios y muchas otras regiones del sistema nerviosos central, los
receptores muscarinicos superan a los nicotinicos en número, en un factor
de 10 a 100.
En cuanto a los receptores
muscarínicos, hay que decir que el
receptor nicotínico es más semejante
a otros canales iónicos asociados a
ligandos (ej. el receptor del GABA) que
al receptor muscarínico. El receptor
muscarínico pertenece a la misma
familia, como cantidad de otros
receptores, de la superficie de la célula
(ej. los receptores adrenérgicos), el
cual transduce su señal a través de las
membranas por interacción con
proteínas adheridas a GTP.
Las respuestas celulares a la
estimulación del receptor muscarínico
incluyen inhibición de la adenil
ciclasa, estimulación de la fosfolipasa
C y regulación de canales iónicos. La inhibición muscarínica de la formación
de AMPc es más aparente cuando la adenil ciclasa se estimula, por ejemplo,
por activación de receptores adrenérgicos con catecolaminas. La adición
simultánea de agonistas colinérgicos disminuye la cantidad de AMPc formado
en respuesta a la catecolamina, en algunos tejidos incluso completamente. El
resultado es una disminución de la activación de la proteína quinasa
dependiente de AMPc y una disminución de la fosforilación del sustrato
catalizado por esta quinasa. El mecanismo por el cual el receptor
muscarínico inhibe la adenil ciclasa es a través de la activación de una
proteína inhibitoria adherida a GTP, Gj. Esta molécula compite con la
proteína G activada por agonistas estimuladores (Gs) para la regulación de la
adenil ciclasa.
Bloqueo de la transmisión neuromuscular
Existen tres tipos de receptores nicotínicos en la unión neuromuscular,

14. dos situados en la superficie muscular y uno en la terminación del nervio
parasimpático.
A la llegada del impulso nervioso se liberan moléculas de acetilcolina a
partir de la terminación nerviosa presináptica, cruza el espacio sináptico y
estimula los receptores postsinápticos permitiendo el flujo de iones a través
de ellos despolarizando la placa terminal, luego es hidrolizada por la enzima
acetilcolinesterasa.
Los receptores postsinápticos
están situados justo al lado
opuesto de donde se liberan las
moléculas de acetilcolina, estos,
en número de cinco, tienen las
denominaciones de a, b, d y e,
distribuidas concéntricamente
existen dos subunidades a, una molécula de acetilcolina ocupa estos dos
receptores a y cuando dos moléculas de acetilcolina estimulan
simultáneamente a las dos unidades alfa, se abre un canal en el receptor
permitiendo el paso de sodio y calcio hacia el miocito y potasio hacia fuera,
se ha estimado que 400000 receptores se abren para crear el estímulo
suficiente para crear el potencial que desencadena la contracción muscular.
Las drogas despolarizantes ocupan las dos subunidades alfa al igual que la
acetilcolina, por lo que estimulan inicialmente los canales de sodio y calcio
produciendo contracciones conocidas como fasciculaciones pero como estas
drogas no son afectadas por la acetilcolinesterasa ocupan estas subunidades
por mucho más tiempo causando despolarización y posteriormente el
bloqueo neuromuscular.
Las drogas no despolarizantes compiten con la acetilcolina para ocupar
una subunidad alfa por lo menos, inhibición competitiva, lo que causa que
no haya apertura del canal iónico, no se despolarizará la membrana y el
músculo quedará flácido.
Existen dos clases de agentes relajantes musculares por lo anteriormente
descrito:
 Despolarizantes.
 No Despolarizantes.
Drogas Despolarizantes
La succinilcolina es la única droga no despolarizante disponible, posee una
estructura similar a la de dos moléculas de acetilcolina. El inicio de acción
de esta droga, es rápido, alrededor de 1 minuto y su duración es cortas 17 a 8
minutos, por las características de la succinilcolina, esta es utilizada para
intubaciones traqueales rápidas lo que es esencial si se quiere disminuir el
riesgo de aspiración gástrica. Los efectos colaterales son clínicamente
importantes, entre ellos destacan el dolor muscular, la hipercalemia y el
aumento de las presiones intraoculares e intragástrica. Se ha asociado al uso
de esta droga la hipertermia maligna un desorden hereditario raro pero
potencialmente fatal, se estima una incidencia de 1 en 50000 adultos, la
crisis hipermetabólica puede ser controlada con la infusión de Dantrolene lo
que demostró una reducción a menos del 10% de la mortalidad. Se atribuye
a una mutación gen receptor de rianodina, responsable del control del flujo
de calcio en el músculo esquelético como causante de este desorden.
Drogas No Despolarizantes
Estas drogas se desarrollaron a partir del año 1942, son compuestos

15. derivados del amonio cuaternario y poseen en su estructura moléculas por lo
menos un átomo de nitrógeno cargado positivamente.
Se pueden dividir en:
Bencilisoquinolinas: D-tubocurarina, Metocurina, Alcuronio, Atracurio,
Doxacurio, Mivacurio, y cisatracurio.
Aminas Cuaternarias: Galamina
Amino esteroides: Pancuronio, Pipecuronio, Vecuronio y Rocuronio.
Por su mecanismo de acción, estas drogas no tienen los mismos efectos
colaterales que la succinilcolina por lo que su efecto de acción es más lento,
tienen un mayor tiempo de duración lo que las hace más aptas para su uso en
procedimientos que requieren uso prolongado de relajación muscular como
cirugías prolongadas.
Agonistas muscarínicos
Los agonistas muscarínicos estimulan la hidrólisis de fosfoinositol por
activación de una fosfolipasa C específica de fosfoinositol. La activación de la
fosfolipasa C puede ser mediada a través de una proteína adherida a GTP. La
hidrólisis de fosfatidilinositol bifosfato produce dos segundos mensajeros
potenciales, inositol trifosfato (InsP3) y diacilglicerol. El diacilglicerol
aumenta la actividad de Ca2+ y de la proteína quinasa dependiente de
fosfolípidos (proteína quinasa C). El inositol trifosfato moviliza Ca2+ desde
las vesículas intracelulares en el retículo endoplasmático y de ahí eleva el
Ca2+ libre citosílico. Las respuestas subsiguientes son disparadas por efectos
directos del Ca2+ sobre proteínas reguladas por Ca2+ y por fosforilación
mediada a través de las quinasas y proteína quinasa C dependiente de
Ca2+/calmodulina. La estimulación de una fosfolipasa D que hidroliza
fosfatidilcolina también se da en respuesta a la activación del receptor
muscarínico. Esto parece ser secundario a la activación de la proteína
quinasa C y contribuye a un aumento secundario a diacilglicerol.
Los agonistas muscarínicos también aumentan la conductancia específica
a K+ y por eso hiperpolarizan membranas celulares cardíacas.
Los agonistas varían en la cantidad de heterogeneidad en su adherencia.
Algunos, como ACh, carbamilcolina y metacolina, se unen con alta afinidad a
un gran porcentaje de los sitios totales. Otros, como oxotremorina y
pilocarpina, se unen a una única clase de lugares, y pueden mostrar
relativamente poca adherencia a afinidades altas.
 Metacolina. Es más estable a la hidrólisis al incorporar un nuevo
metilo a la acetilcolina y mantiene la actividad muscarínica, pero no
tiene actividad nicotínica.
 Carbacol. Es un carbamato de colina; es también más resistente a la
hidrólisis que la acetilcolina y se emplea tópicamente en el
tratamiento del glaucoma.
 Betanecol. Se emplea oralmente en los casos de atonía
gastrointestinal y urinaria, sobre todo en el tratamiento post-
operatorio.
 Muscarina. Aunque define al propio receptor colinérgico no se utiliza
por ser muy tóxico. Se obtiene de la Amanita muscaria, que es la seta
venenosa más característica.
 Pilocarpina. Es también un alcaloide natural, en este caso del arbusto
Pylocarpus y se utiliza como miótico en el tratamiento del glaucoma.
Entre sus efectos autónomos se observa rápidamente la
hipersecreción salivar y la sudoración.

16.  Arecolina. Es un alcaloide de la nuez areca y se está empleando en los
tratamientos de las demencias, cuya primera sintomatología es la
pérdida de la capacidad mnésica. Sin embargo, ofrece muchos
problemas ante los efectos secundarios autónomos como las náuseas,
diarrea, broncoconstricción, hipotensión, etc.
 Tremorina y oxotremorina. Son derivados acetilénicos de síntesis que
producen temblor, por lo que son utilizados para comprobar la
efectividad de los fármacos anticonvulsivantes.
Agonistas nicotínicos
Son fundamentalmente los ésteres de la colina con ácidos que en vez de
ser el acético son carboxílicos. No obstante, tienen poca transcendencia
terapéutica. La propia nicotina, la N-acetiltiocolina, la muscarina y las sales
de arecolona.
Antagonistas muscarínicos
Como aproximación general podemos referirnos a su acción como
antiespasmódicos y parasimpaticolíticos. Como podríamos esperar,
disminuyen la secreción salivar, lacrimal, bronquial y gástrica; es decir,
presentan un claro efecto autónomo típicamente parasimpaticolítico. En su
uso terapéutico destacan en el tratamiento del glaucoma y de las úlceras
pépticas.
 Atropina y escopolamina. Son antagonistas M1 y M2. Se emplean
como antiespasmódicos en diarrea y cólicos y como antídoto de los
efectos anticolinesterásicos.
 Pirenzepina. Es un antagonista típico M1, lo que le define como un
anticolinérgico puro sin efectos secundarios de tipo autónomo, como
sequedad de la boca, midriasis, etc.
Antagonistas nicotínicos
Pueden ser
bloqueantes
ganglionares
y
bloqueantes
neuromusculares. Entre los primeros podemos
citar el hexametonio y la mecamilamina. El
problema que presentan es que afectan tanto a los
receptores simpáticos como parasimpáticos, de
ahí que su uso en el tratamiento de la
hipertensión haya sido sustituido por el empleo de

17. bloqueantes b-adrenérgicos. Entre los segundos se
encuentran la tubocurarina, que es el típico
veneno de las flechas paralizantes de algunos
indios amazónicos; la succinilcolina que, al igual
que el curare, bloquea los receptores y los
músculos no responden a la acción de la
acetilcolina; y el decametonio, que tiene los
mismos efectos, pero muy prolongados, al ser
menos fácil de hidrolizar que la succinilcolina.
La Acetilcolina ha sido considerada mediador
de los procesos de aprendizaje y memoria en el
sistema nervioso central. Ha sido vinculada con
los procesos cognitivos como la atención, el
aprendizaje y las funciones mnémicas, aunque
otros sistemas neurotransmisores, como el
serotoninérgico, que aisladamente sólo posee
efectos menores sobre la función cognitiva, al
actuar con la función colinérgica y combinar sus
efectos, pueden tener una marcada acción
conductual. La deficiencia de Acetilcolina se ha
vinculado con la demencia de Alzheimer. Estudios
neuroquímicos de la patología de la enfermedad
de Alzheimer y de la enfermedad de Parkinson
revelan una pérdida severa y específica de
receptores colinérgicos nicotínicos a nivel central.
La administración aguda de Nicotina mejora el
funcionamiento cognitivo en pacientes con
enfermedad de Alzheimer, sin embargo tiene sus
desventajas. Un nuevo agonista nicotínico
(activador de los canales colinérgicos) ha sido
desarrollado para producir estimulación nicotínica
con menos efectos colaterales; la estimulación
aguda de los receptores nicotínicos del sistema
nervioso central con ABT-418, nuevo agonista
selectivo activador de los canales colinérgicos,
parece tener efectos positivos sobre la enfermedad
de Alzheimer. Por otro lado, la degeneración de las
neuronas colinérgicas del núcleo basal de
pacientes con enfermedad de Alzheimer ha
generado una serie de terapias encaminadas a
incrementar la disponibilidad de Acetilcolina en la
hendidura sináptica de estas terminaciones. Un
estudio realizado en cerebros obtenidos en
autopsias rápidas (unas dos horas desde el
fallecimiento) ha demostrado un incremento
significativo del transportador de alta afinidad
para la Colina en distintas zonas de la corteza
cerebral de pacientes con enfermedad de
Alzheimer en comparación con controles. El
incremento de actividad y expresión del
transportador de Colina en estos enfermos indican
que existe una clara descompensación entre las
necesidades de Acetilcolina y su síntesis.
La Colina desempeña un rol importante como
precursor del neurotransmisor Acetilcolina y en la

18. formación de CDP-colina (o Citicolina), precursor
de Fosfatidilcolina un componente esencial de las
membranas celulares. Durante los procesos de
isquemia se ha observado que la Fosfatidilcolina
se metaboliza formando ácidos grasos libres, que
pueden generar radicales libres y agravar la
situación de isquemia ya existente. En modelos
animales de isquemia se ha observado que la
administración exógena de Citicolina incrementa
la síntesis de Fosfatidilcolina y, por tanto, se
reduce la formación de ácidos grasos libres; ello va
acompañado de una mejora en los síntomas
neurológicos, en el aprendizaje y en la
supervivencia de estos animales. Estos resultados
se han corroborado en diversos ensayos clínicos,
donde se ha observado que la CDP-colina en dosis
de 250 a 1000 mg/día mejora la función global y
neurológica de pacientes que han padecido un
ictus. En resumen, se puede decir que la
Citicolina se muestra beneficiosa en pacientes con
ictus debido a sus propiedades: Neuroprotectoras
(al disminuir el nivel de ácidos grasos libres),
Neurorreparadoras (al aumentar la
biodisponibilidad de fosfolípidos y acelerar la
reparación de la membrana neural) y
Neurocognitiva (al incrementar la síntesis de
Acetilcolina)
http://www.biopsicologia.net/fichas/page_86.html