1. Is Comparative Cardiotoxicity of S(-)
and R(+) Bupivacaine Related to
Enantiomer-Selective Inhibition of L-
Type Ca2+ Channels?
Gisele Zapata-Sudo, MD, PhD*, Margarete M.
Trachez, MD, PhD†, Roberto T. Sudo, MD, PhD*,and Thomas E.
Nelson, PhD‡
*Departamento de Farmacologia Básica e Clinica, ICB, Universidade
Federal do Rio de Janeiro; †Departamento de
Anestesiologia, Universidade Federal Fluminense, Rio de Janeiro, Brazil;
and ‡Department of Anesthesiology, Wake Forest University School of
Medicine, Winston Salem, North Carolina
2001 by the International Anesthesia Research
Society

5. BUPIVACAINA
BUPIVACAINA
S (-)
BUPIVACAINA
R (+)
 Cronotropismo
negativo
 Arritmiogénico
Anestesia loca similar
+Cardiotóxic
o
?

6. Determinar la sensibilidad de las diferentes
estructuras de la bupivacaína en la EKG sobre
los canales de Ca2+ tipo «L» voltaje-
dependientes en miocitos ventriculares de rata
para poder explicar la cardiotóxicidad de la
R(+) bupivacaína.
Objetivo
s
Investigar los efectos directos de la R(+)y S(-)
Bupivacaína en la actividad eléctrica
cardiaca (EKG) en corazones aislados de
ratas Wistar.
1
2

7. Tipo de
estudio
Població
n
• Experimental (en laboratorio)
Carteristas
Ratas Wistar N=30
Sexo Machos Cualquiera
Peso 250-350 g 200 – 250 g
1 2
Departamento de Farmacologia Clínica e Básica, ICB,
Universidade Federal do Rio de Janeiro, Brasil.

8. Métod
o
ANESTESIA
DISLOCACIÓN
CERVICAL
SISTEMA DE
LANGENDORFF
REGISTRO DE EKG
(POLÍGRAFO)
21
ANESTESIA
INYECCIÓN IP
HEPARINA (500 U)
DISLOCACIÓN CERVICAL
SISTEMA DE LANGENDORFF
AISLAMIENTO ENZIMÁTICO DE
MIOCITOS VENTRICULARES
TÉCNICA DE «PATCH CLAM»
(electrofisiología)
ENANTIÓMEROS DE
BUPIVACAINA

10. ANALGÉSICOS LOCALES
BUPIVACAINA
MENOR DURACIÓN DE
SU EFECTO
ALERGIAS
MENORES EFECTOS
SECUNDARIOS

11. AL. ALMACENADO
B:
liposolubr
e
pH
A
C
I
D
O
INACTIVO
A
L
C
A
L
I
N
O
BH
ESPACIO
EXTRACELULA
HC03 C02
pH
H
hidrosolubr
e
+ =
+ B + H20 +
Célula

12. BUPIVACAINA
Na
+
Na
+ Na
+
Na
+Na
+
Na
+
Na
+
Na
+
Na
+
Na
+
Na
+
Na
+
Na
+
Na
+
Na
+

13.  Bloquea la conducción nerviosa al reducir la
permeabilidad del Na+ en la membrana
 C. Cardiacas: Inhibe los canales de Na+ y Ca2+ tipo L
(según estudios electrofisiológicos)
BUPIVACAINA
Ventajas frente
a otros AL
 Acción prolongada de anestesia sensorial.
Desventaja  Alta afinidad por los canales de Na+ del
miocardio
[ ]
Cardiotóxica
en plasma
 0.5 – 5 mg./ml (1.7 -
17µM)
Mecanismo
de acción
 Reduce la despolarización de la
membrana
Función
Ubicación
de la
sinapsis
 Pre sinapsis
Deprimir la conducción y contractilidad cardiaca

14. OTROS
CANALES IONICOS
METABOTRÓPICOSIONOTRÓPICOS
DEPENDIENTE
VOLTAJE
Ca2
+
Según Zhang y col., 1993
Tipo T
(Transitorio)
Tipo L
(Lento) Tipo N Tipo P Tipo Q Tipo R
BAJO UMBRAL
ALTO UMBRAL

16. 6 segmentos
transmembrana
s
(S1 a S6)
Gen que la codifica:
CACNA1C
Unido a proteina:
CaV1.2
Los canales de calcio tipo L ('L' por "larga" duración) responden a potenciales
más altos, se abren más despacio y permanecen abiertos más tiempo que los de
tipo T. Debido a sus propiedades, los canales tipo L son importantes para
mantener un PA en los miocitos. Los canales tipo L son las dianas de un tipo de
drogas denominadas dihidropiridinas, que bloquean las corrientes producidas por
estos canales.

17. BUPIVACAINA
Ca+
+ Ca++
Ca+
+Ca+
+
Ca
++
L
Ca+
+ L
Ca2+Ca
2+
Ca
2+
Ca2+
Ca
2+Ca
2+
Ca2+
Ca2+
Ca2+
Ca2+ Ca2+
Ca2+

18. Lectura del EKG normal:
Nomenclatura de las Ondas
Despolarización
ventrículos
Despolarización
aurículas
Repolarización
ventrículos

22. Arritmia
grave
 Duración
QRS
 Intervalo PR

23. 80%
25%

24. 370%
200%

29. 57% ‡4,9
51,4% ‡3,8
40,2% ‡8,8
50,4% ‡3.8

30. Conclusione
s
• La intensidad de la inhibición de los canales de Ca2+ tipo L no
difirió entre los isómeros de bupivacaína por lo que lo efectos
arritmiogénicos de la bupivacaína R(+) debe estar relacionado
con otro mecanismo que contribuye a la disfunción de la ECG
y contráctil del corazón (probablemente relacionado con la
unión específica de Na+ o K+ pero no con la interacción del
canal de Ca2+ L).
• Con estos dos modelos diferentes se aclaro los informes
anteriores que mencionan que la S(-) bupivacaína es menos
toxica que la R (-) bupivacaína.
Gracias

31. 1

32. Los miocitos fueron
aislado
enzimáticamente
Solución Tyrode:
- 120 U/ml colagenasa
tipo I
- 0,2 U/ml proteasa tipo
XIV
Lavado
TÉCNICA DE «PATCH CLAM»
(electrofisiología)
Amplificador EPC 7
T°: 20-22°C

33. 8ml/min.
Después 15 min.
BUPIVACAINA
1
Perfusión con
solución Tyrode
n=15
n=1
5
2.5 µM
5 µM
10 µM
2.5 µM
5 µM
10 µM
BUPIVACAINA
S (-)
BUPIVACAINA
R (+)