Biomarcadores en falla cardiaca. Biomarkers in heart failure.

Camilo Andrés Calderón Miranda
Médico y Cirujano – Universidad del Tolima.
Residente de Medicina Interna – Universidad CES.
BIOMARCADORES EN FALLA CARDÍACA
PAPEL EN PREVENCIÓN, EVALUACIÓN Y MANEJO

Definición clásica de falla cardíaca (FC):
incapacidad del corazón de entregar
oxígeno a los tejidos en una proporción
equilibrada con las demandas metabólicas.
NO es sólo una enf. del corazón!
NO es sólo una alt. de la hemodinamia!
NO es un problema de impulso cardíaco!
Daño de
miocitos
Alt. expresión
génica
Daño MEC Alt. eléctrica
Apoptosis
Alt. Hidro-
electrolítica
Activación
neurohormonal
Fibrosis/
inflamación
Alt. sistema
péptidos
Regulación
del calcio.
GENERALIDADES

GENERALIDADES
Modelo neuroendocrino
FALLA CARDIACA: desorden de la
circulación, no simplemente una enf.
cardíaca. No se da cuando se lesiona
el corazón, sino cuando se
sobrepasan o agotan los mecanismos
compensatorios hemodinámicos y
neurohormonales que lo mantienen
en equilibrio.
Milton Packer.

• National Institute of health Working Group (1998): un
marcador biológico que es objetivamente medido y evaluado
como indicador de un proceso biológico normal, proceso
patológico o respuesta farmacológica intervenciones
terapéuticas.
• World health association (WHO): cualquier sustancia,
estructura o proceso que puede ser medido en el cuerpo e
influencia o predice la incidencia de resultado o enfermedad.
DEFINICIÓN DE BIOMARCADOR
Clin Pharmacol Ther 2001;69(3): 89-95.

• Susceptibilidad: detectar un > riesgo de enfermar. La elevación
progresiva dentro de la normalidad pueden predecir enfermedad en
futuro cercano.
• Rastreo: detección e intervención precoz en etapas subclínicas o para
prevenir la presencia de enfermedad.
• Diagnóstico: reconocimiento en presencia de síntomas característicos.
• Estadificación y pronóstico: ubicarlo en un grado más o menos
avanzado.
• Monitorización terapéutica: sus cambios se correlacionan con la
respuesta a TTO específicos.
FUNCIONES

Mecanismos y respuesta a la lesión de Falla Cardíaca
Circulation. 2017;135:00–00. DOI: 10.1161/CIR.0000000000000490
ST2 soluble, es un miembro de familia
de receptor IL-1, es secretado en la
circulación por los cardiomiocitos y
células endoteliales pulmonares en
respuesta a inflamación y enf.
Cardíaca.
ST2 inhibe IL33 --- Down regulation de
respuesta inflamatoria (protege fibrosis
e HVI).
Los niveles de ST2 se correlaciona con
severidad de enfermedad e incremento
de morbilidad en pacientes con FC y
SCA.
Niveles >=0,20 ng/ml pueden predecir
fueremente mortalidad a 1 año HR 5,6
y en falal cardiaca HR 9,3

BIOMARCADORES EN FALLA CARDIACA
Open Access Emerg Med. 2016 May 17;8:35-45.

Galectina 3. miembro de familia
de lecitinas que se enlaza a B
Galactosidasa.
Se eleva como vía de remodelación
por fibroblastos y macrófagos.
Son predictores independientes de
descompensación en FC.
PROVE IT-TIMI 22, altos niveles de
Gal3 en pacientes con SCA se
asociaron con desarrollo de FC.
No es específico de enf. Cardíaca:
fibrosis renal, hepática y pulmonar,
cáncer.

• Los péptidos natriuréticos (PN) han permitido enfocar el DX, manejo
médico, pronóstico de la FC y potencialmente bajar el riesgo de
mortalidad y readmisiones.
Cardiovasc Diagn Ther 2012;2(2): 147-164

• ANP es liberado por las aurículas por estrés de pared (Efecto
diurético, natriurético y vasodilatador).
• Adrenomedulina (ADM) se libera por diferentes tejidos y tiene un
papel vasodilatador, hipotensivo y netriurético.
• La medición de las prohormonas MR proANP y MR- proADM es
posible.
• - Los niveles de MR-ProANP han mostrado predecir falla cardíaca
independiente de BNP y pueden por lo tanto dar un valor
diagnóstico adicional.
BACH: 1641 pacientes en Urgencias con
disnea (15 centros), un estudio de no
inferioridad de MR proANP vs BNP para
diagnóstico de FC.
Endpoint primario: pronóstico (sobrevida
a 90 días)
- Muerte cardiovascular
- Muerte por todas las causas
- Rehospitalización cardiovascular
Pacientes elegibles: disnea
Exlcuidos: < 18 años, elevación del ST,
hemodiálisis y falla renal.
Dx: 2 cardiólogos independientes.

PEPTIDOS NATRIURÉTICOS
ANP
BNP UROAurículas.
VI y VD pero no
primordialmente.
Renal.
Anillo de 17 aminoácidos.
Terminan en 2 residuos de cisteína.
Puente disulfuro.
CNP
Vascular.
Producción: Cuando hay estrés de pared se inicia la producción génica de Pro BNP un
péptido de 108 aminoácidos que a nivel celular se cleva a partir de una enzima (Corina)
en una forma inactiva NT ProBNP y una forma activa BNP.
- Aislado en el año 1988 y aprobado por la FDA en el años 2000

Cleavage by
enzyme corin
T ½ 1,5 a 2 hours inactive Metabolite
T ½ 20 min
Hormona activa
Modificado de Circulation. 2011;123:2015-2019.
Depuración renal
Endopeptidasa
neutral y renal

NPR-A
- Vasodilatación.
- Diuresis y natriuresis.
- Efecto antiproliferativo.
- Anti hipertrofia.
NPR-B
- Vasodilatación.
- Efecto antiproliferativo.
- Regulación de crecimiento óseo.
- Función reproductiva?
NPR-C
- Aclaramiento de péptidos
natriuréticos.
- Efecto antiproliferativo?

En estado de sobrecarga pueden ayudar a pacientes con FC al contra-regular la activación del eje R-A-A.
La neprilisina (metaloproteinasa) degrada todos los péptidos natriuréticos a nivel sérico.
Riñón y
músculo

• Papel fisiológico: Tanto ANP como BNP tienen efectos diuréticos, natriureticos e hipotensivos, inhiben
el sistema RAA lo que limita el grado de vasoconstricción y la retención de Na. Las [ ] plasmáticas
aumentan en pacientes con disfunción VI sintomática y asintomática.
• Las [BNP] séricas se informan: pmol/L, ng/L o pg/ml (más este último).
Robb SD, Murdoch DR, et al. Lancet 1998; 351:9

Impacto de la Insuficiencia Renal en el valor de los PN.
J Am Coll Cardiol. 2006 Jan 3;47(1):91-7. Epub 2005 Dec 9.
Conclusión: Se encontró una relación inversa entre la
función renal y los valores de NT ProBNP en pacientes con
y sin FC, la percepción NT proBNP como marcador DX está
más afectado por la función renal que el BNP.

PEPTIDOS NATRIURÉTICOS Y
PRONÓSTICO.
• Los PN tienen un valor en el pronóstico de FC, aunque la importancia de cambios de NP con relación
al nivel basal es incierto.
• La disminución en PN durante el seguimiento son asociados con reducción en morbilidad y
mortalidad, mientras que su elevación se asocia a pobres descenlaces.
Yancy et al. Circulation October 15, 2013

• La activación de los PN (activación neuroendocrina) en FC.
• > producción de AT2 -marcador final de activación del eje RAA-.
• Relacionado con liberación de aldosterona y aumento del nivel sérico de NA.
• AT2 y NE pueden ser tóxicos para los miocitos
PN y su papel en el pronóstico de Falla Cardíaca
Val-HeFT
Intervención: 4000 ptes. Valsartan 40 mg VO cada 12 hors y se duplicaba dosis cada 2 semanas hasta
lograr dosis de 160 mg VO, dos veces al día vs Placebo.
Conclusión: en el tiempo paciente con HFrEF y NYHA II-IV el TTO que incluye IECAs pero no BB,
adicionando Valsartan a la terapia estándar no mejora sobrevida pero reduce la incidencia de
resultado compuesto de morbilidad y mortalidad, disminuyendo hospitalizaciones.
Circulation. 2003;107:1278-1283.

Circulation. 2003;107:1278-1283.
Los cambios en BNP plasmático y NE se han
asociado a cambios en morbilidad y mortalidad
El RR en mortalidad y morbilidad para valores
sobre y bajo la media (>=238 pg/ml) en BNP
alto fué RR (IC95%) 2.1 (1.79-2.42) y 2.2 (1.98-
2.52) respectivamente. Más que NE 1.5 (1.28
to 1.71) and 1.4 (1.23 to 1.54),
respectivamente.

Pacientes que debutan con FC o 1ª hospitalización, el valor inicial del PN
puede ayudar a predecir la respuesta al TTO.
Circulation. 2004 Sep 28;110(13):1780-6. Epub 2004 Sep 20.
• Demostró que los BB (Carvedilol), pueden reducir el riesgo de mortalidad y
hospitalización FC en 31% comparado con placebo en FC NYHA II-III y FEVI <25%.
• Aleatorizó 2289 pacientes con FEVI <25% a carvedilol vs placebo, a 10,4 meses
carvedilol tenia clara reducción en tasas de mortalidad anual. NNT= 15.
COPERNICUS
Las [ ] de NT-proBNP fueron medidas en un subgrupo de 814 hombres
y 197 mujeres con síntomas en descanso o ejercicio mínimo.

Circulation. 2004 Sep 28;110(13):1780-6. Epub 2004 Sep 20.
Nt-proBNP predice mortalidad por todas las causas (RR 2.7;
IC95%, 1.7-4.3; p0.0001 para sobre vs bajo la mediana 1767
pg/ml) y mortalidad por todas las causas y hospitalizaciones
(RR 2.4; IC95%, 1.8- 3.4; p0.0001 para sobre vs bajo la
mediana).

Diferencias entre NT proBNP entre 1256
pacientes con y sin FC aguda y la relación del
nivel de NT proBNP y los síntomas de FC.
European Heart Journal (2006) 27, 330–337

J Am Coll Cardiol. 2016 Dec 6;68(22):2425-2436.
Evaluaron si la reducción de NT proBNP era asociado con disminución en hospitalización por FC y
mortalidad cardiovascular (primary endpoint) en pacientes con HFrEF, si el sacubitril/valsartan reduce
NT-proBNP más que enalapril y si los cambios en NTproBNP y cambios en descenlace primario son
dependientes del TTO aisgnado.
PARADIGM-HF (Prospective Comparison of ARNI [Angiotensin
Receptor–Neprilysin Inhibitor] with ACEI [Angiotensin-Converting–
Enzyme Inhibitor] to Determine Impact on Global Mortality and
Morbidity in Heart Failure Trial)

J Am Coll Cardiol. 2016 Dec 6;68(22):2425-2436.

PEPTIDOS NATRIURÉTICOS en el dx de
insuficiencia cardíaca.
• La capacidad diagnóstica puede mejorar con biomarcadores clínicos.
• En muchas ocasiones es difícil por DX FC solo con signos y síntomas clínicos y paraclínicos generales.
• Aunque el Ecocardio TT es considerado el Gold Standard en detección de disfunción VI, es costoso y
puede no ser accesible .
• Sirve en Dx de HFrEF y HFpEF.
Se secreta en los ventrículos
en respuesta a expansión de
volumen y sobrecarga de
presión (disfunción ventricular.)

PN en DX de Falla Cardíaca
PEPTIDOS NATRIURÉTICOS en el dx de
insuficiencia cardíaca.

McCullough et al. Circulation 2002;106-422.

Se realize un estudio prospective de 1586 pacientes quienes
llegaron al departamento de emergencia con disnea aguda. El
Dx de FC fue adjudicado por 2 cardiólogos, se tomo BNP.
N Engl J Med. 2002 Jul 18;347(3):161-7.

Am J Cardiol 2005;95:948–954
Pacientes con consentimiento >21 años de edad en urgencias
del Hospital General de Massachusetts (Boston,
Massachusetts) con una queja de disnea, se tomo Nt ProBNP.
Criterios de exclusión: ERC (nivel sérico de
Cr 2.5 mg/dl, disnea después de un Tx
torácico, disnea secundaria a enf. Coronaria.

N Engl J Med, Vol. 347, No. 3 · July 18, 2002
Estudio prospectivo de 1586 pacientes que llegaron al servicio
de urgencias con disnea y se midio el BNP, el Dx de FC fue
adjudicado por 2 cardiólogos independientes.
47% tenían FC confirmada por RX de tórax y ecocardioTT.
49% no tenía FC y 5% disfunción VI previa.
Breathing not properly Study

Eur Heart J. 2012 Jul;33(14):1787-847. Cleveland Clinic Journal of Medicine: December 2015, Volume 82
ESC Guidelines for the
diagnosis and treatment of
acute and chronic heart
failure 2012

Circulation. 2011;123:2015-2019.

PEPTIDOS NATRIURÉTICOS para guiar la terapia
en falla cardíaca

s. PLoS ONE 8(3): e58287. doi:10.1371/journal.pone.0058287
PN para guiar la terapia en Falla Cardíaca

Circulation. 2017;135:00–00. DOI: 10.1161/CIR.0000000000000490

Canadian Journal of Cardiology 31 (2015) 3e16

Evidencia de PN en falla cardiaca
J Card Fail. 2017 Aug;23(8):628-651. doi: 10.1016/j.cardfail.2017.04.014. Epub 2017 Apr 28.

• El uso de biomarcadores ayuda a establecer la severidad e identificar a la
población en riesgo de falla cardíaca.
• Permite identificar que pacientes de alto riesgo van a responder mejor a la
terapia, basado en mecanismos de acción a fármacos.
• Se están desarrollando estudios Clase III que usan los biomarcadores como un
subrrogado para descenlaces clínicos
• Limitación si tienen más de una causa de disnea (neumonía y falla cardíaca).
• Algunos pacientes con FC pueden tener niveles de BNP persistentemente
elevados a pesar del TTO, faltan estudios para evaluar cómo guiar la terapia.
• La Galectina 3, MR-ProANP y MR-proADM han demostrado tener una utilidad
diagnóstica limitada en FC.
CONCLUSIONES

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