Optimización del uso de antimicrobianos y multirresistencia

Dr. Rodolfo E. Quirós
Gerente General
Clínica Ángel Foianini
Santa Cruz de la Sierra-Bolivia
quiros.re@gmail.com

Multirresistencia: un problema creciente
 Evolución de la multirresistencia
 Situación a nivel internacional
Optimizando el uso de antimicrobianos
 Evolución de la Gestión del uso de antimicrobianos
 Objetivos de un Programa de Gestión del Uso de antimicrobianos
 Situación en la Argentina
Viejos y Nuevos antimicrobianos para el manejo de
infecciones por MMDR
 Resistencia vs Desarrollo de nuevos antimicrobianos
 Viejos antimicrobianos al rescate
 Nuevos antibióticos: Lo que se viene…
2

 Evolución de la multirresistencia
 Situación a nivel internacional
3

4
2011
ceftaroline
resistance
2002
VRSA
2006
CRE

5
Animales consumen
antibióticos y desarrollan
bacterias resistentes en
su intestino
Fertilizantes o agua conteniendo
heces de animales con bacterias
resistentes son utilizados en el
cultivo de alimentos
Las bacterias
resistentes pueden
permanecer en la carne
de los animales.
Cuando estos alimentos
no son manipulados o
cocidos adecuadamente
las bacterias pueden
diseminarse al ser
humano
El ser humano consume
antimicrobianos
pudiendo seleccionar
bacterias resistentes en
su intestino
Como paciente, este individuo
puede acceder a un hospital, centro
de rehabilitación o geriátrico
Permaneciendo en su
hogar o en la comunidad,
este individuo puede
diseminar las bacterias
resistentes de su intestino
Los gérmenes resistentes pueden
diseminarse directamente a otro
paciente, o indirectamente a través
de las manos no higienizadas del
personal de salud
Las bacterias resistentes
pueden diseminarse a otro
paciente a través de las
superficies no desinfectadas
del centro asistencial
Los paciente
vuelven a su
casa
Las bacterias resistentes pueden
permanecer en los vegetales, pudiendo
ser ingeridas por el ser humano y
permanecer luego en su intestino
Los efluentes hospitalarios pueden
contaminar los cursos de agua que son
luego utilizados para el riego de los cultivos
Se vierten 200.000 ton/año de antimicrobianos al planeta
50% en producción de alimentos 50% en humanos/veterinaria
95% ambulatorio
5% hospitalario

Problemática del uso de antimicrobianos
Uso excesivo de antibióticos en el ámbito asistencial
 Falacias en el uso de antimicrobianos
 Factor cultural en el uso de antimicrobianos
 Deterioro del nivel de evidencia en las recomendaciones
para su uso (guías clínicas)
Desarrollo creciente de resistencia
Falta de desarrollo de nuevas drogas
6

60
65
70
75
80
85
0
50
100
150
200
250
1990 1991 1992 1993 1994 1995
Defined
daily
doses
of
vancomycin/1000
patient
days
Number
of
patients
with
VRE
Patients with VRE DDD vancomycin
JID 1999; 179: 163–71
7

El consumo de Imipenem se asocia al aumento de
resistencia de P. aeruginosa es estos agentes
El consumo de ertapenem no impacta en el nivel de
resistencia de P. aeruginosa
8

9
Cold Spring Harb Perspect Med 2017

EEUU estima que más de dos
millones de personas adquieren
por año una infección por
microorganismos resistentes
Al menos 23.000 de ellas
fallecerán a causa de la infección
El impacto en costos directos
asociados se estima en más USD
MM $20 con un impacto adicional
en costos para la sociedad por
pérdida de productividad de USD
MM 35
10

Amenazas urgentes
Clostridium difficile
Enterobacterias productoras de Carbapenemasas
E. coli mcr-1
Neisseria gonorrhoeae resistente
Amenazas serias
Acinetobacter spp MDR
Campylobacter spp resistente
Candida auris
Candida spp resistente a fluconazol
Enterobacterias productoras de BLEE
Enterococo resistente a vancomicina (EVR)
Pseudomonas aeruginosa MDR
Salmonella no typhi resistente
Salmonella typhi resistente
Shigella spp resistente
Staphylococcus aureus meticilno-resistente (SAMR)
Streptococcus pneumoniae resistente
Tuberculosis resistente
Amenazas a tener en cuenta
Staphylococcus aureus vancomicina-resistente
(VRSA)
Streptococcus Group A resistente a eritromicina
Streptococcus Group B resistente a clindamicina
11

 Como en el resto del mundo en la UE
existe un incremento sostenido de la
incidencia de infecciones por MMDR
 Cada año alrededor de 25.000
pacientes desarrollan una infección por
MMDR en la UE, con 2.500.000 días-
extras de internación
 Estas infecciones generan un costo
adicional y una pérdida de
productividad de alrededor 1.500
millones de euros por año
12

13
E. coli E. cloacae
K. pneumoniae Acinetobacter baumanii

Establecer un sistema de vigilancia
efectivo
Prevenir la emergencia y transmisión
de MMDR
Fomentar el desarrollo de test
diagnóstico rápido
Optimizar el uso de los
antimicrobianos disponibles
actualmente
Propiciar el desarrollo de nuevas
moléculas de antimicrobianos
14

15
 Evolución de la Gestión del uso de antimicrobianos
 Objetivos de un Programa de Gestión del Uso de
antimicrobianos
 Situación en la Argentina

0 11 25
208
1319
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
Cantidad
de
publicaciones
indexadas
(PubMed)
Evolución de las publicaciones indexadas
por “antimicrobial stewardship”
CID 2007; 44:159–77
ICHE 2012; 33: 319-438
CID 2016; DOI: 10.1093/cid/ciw118
16

ObjetivosdeunProgramaparalaGestióndelusodeantimicrobianos
Obtener los mejores resultados clínicos en los pacientes sometidos a
tratamientos antimicrobianos de una manera costo-efectiva
Minimizar el riesgo de eventos adversos e interacciones
medicamentosas asociados al uso de antimicrobianos
Alargar la vida útil de los antimicrobianos actualmente disponibles al
reducir la presión de selección y la consiguiente emergencia de
microorganismos multirresistentes
17

18
Proyecto para la Implementación y Evaluación de Programas para la Optimización
del Uso de Antimicrobianos a Nivel Institucional en la República Argentina
Proyecto PROA. XVII Congreso SADI. Mar del Plata 2017
Centros
Convocados
n= 249
Centros
Capacitados
n= 155 (62%)
Centros
Participantes
n= 127 (82%)
Participaron 19 de 23 provincias

19

20

21
Tabla 1. Análisis regresión lineal múltiple (stepwise)
Variable Coeficiente ES T p VIF
Constante 27,938 2,359
Infectólogo tiempo completo 7,293 2,578 2,83 0,0056 1
Instituciones con >110 camas 5,370 2,655 2,02 0,0457 1
Tabla 2. Análisis regresión lineal (comparación de cada dominio vs el resto)
Variable Coeficiente p R2
Estrategias de intervención para asegurar el PROA 0,438 0,000 0,49
Sistema de monitoreo del PROA 0,395 0,000 0,30
Capacitación al personal y educación a pacientes y familiares 0,623 0,000 0,29
Liderazgo y coordinación del PROA a nivel institucional 0,369 0,000 0,22

22
Tabla 3. Distribución de los criterios de apropiabilidad estratificados según el
puntaje alcanzado en la autoevaluación
Criterios de apropiabilidad
Centros con
puntaje <p75
(n=83)
Centros con
puntaje ≥p75
(n=28)
Dif. IC95% p
% n % n
Profilaxis quirúrgica ≤24 hs 52,3 (333/637) 64,2 (140/218) 11,9 5,1 a 20,0 0,003
Registro del motivo de la prescripción
en la historia clínica
87,6 (4083/4663) 92,5 (1592/1722) 4,9 3,3 a 6,5 0,000
Adherencia de la prescripción a guías
clínicas o recomendaciones
institucionales
47,0 (2193/4663) 77,6 (1336/1722) 30,6 28,1 a 33,0 0,000
Revisión periódica de la prescripción
por parte del infectólogo y/o
farmacéutico clínico
46,8 (2184/4663) 69,4 (1195/1722) 22,6 20,0 a 25,2 0,000

23
Tabla 4. Distribución del consumo de antibióticos por grupo terapéutico en
UCIs Médico-Quirúrgicas
Grupo de antibiótico
Centros con puntaje <p75
(n=56; 13.270 días-paciente)
Centros con puntaje ≥p75
(n=19; 6.298 días-paciente)
Dif. IC95% p
DDDs
Tasa (DDD c/100
días-paciente)
DDDs
Tasa (DDD c/100
días-paciente)
Cefalosporinas 1G 1208 8,8 263 4,2 -4,6 -3,92 a -5,34 0,000
Cefalosporinas 3G+4G 2631 19,2 364 5,8 -13,4 -12,5 a -14,3 0,000
Piperacilina-tazobactam 5271 38,4 865 13,7 -24,7 -23,3 a -26,1 0,000
Carbapenémicos 8511 62,0 1560 24,8 -37,3 -35,5 a -39,1 0,000
Fluoroquinolonas 8077 58,9 813 12,9 -46,0 -44,4 a -47,5 0,000
Glicopéptidos 3993 29,1 903 14,3 -14,8 -13,5 a -16,1 0,000
Aminoglucósidos 5875 42,8 2463 39,1 -3,7 -1,8 a -5,6 0,000
Total 35565 259,2 7231 114,8 -144,4 -140,6 a -148,2 0,000

 Resistencia vs Desarrollo de nuevos antimicrobianos
 Viejos antimicrobianos al rescate
 Nuevos antibióticos: Lo que se viene…
24

26
Tipo de MMDR Nivel de
diseminación
Dificultad de
tratamiento
Bacterias Gram positivas
SAMR comunidad ++++ +
SAMR hospitalario +++ ++
EVR ++ +++
Bacterias Gram negativas
Enterobacterias productoras de BLEE ++++ +++
Enterobacterias c/serin-carbapenemasas +++ ++++
Enterobacterias c/metalobeta-carbapenemasas + +++
Acinetobacter spp +++ +++
Pseudomonas aeruginosa +++ +++

 En 2004 la IDSA propuso la aplicación
de incentivos para estimular la
inversión de la industria farmacéutica
en la investigación y el desarrollo de
nuevos antimicrobianos
 En 2010 la IDSA propuso otra
iniciativa para el desarrollo de 10
nuevos antimicrobianos sistémicos
para el año 2020, a través del
descubrimiento de nuevas clases de
drogas, al igual que la exploración de
posibles nuevas moléculas de clases
ya existentes
Infectious Diseases Society of America. Bad Bugs, No Drugs. As Antibiotic Discovery Stagnates, A Public Health Crisis
Brews. IDSA, Alexandria; 2004 Clinical Infectious Diseases 2010; 50:1081
Década Año Droga Laboratorio
# de
agentes
1980-1989 1982 Colistin/Polimixina PFIZER
1985 Imipenem MERCK
1988 Vancomicina PFIZER 3
1990-1999 1993 Piperacilina/Tazobactam PFIZER
1996 Meropenem ASTRA ZENECA
Fosfomicina ZAMBON 3
2000-2009 2000 Linezolid PFIZER
2001 Caspofungina MERCK
2003 Daptomicina CUBIST
2005 Micafungina ASTELLAS
Tigeciclina PFIZER
2006 Anidulafungina PFIZER
2007 Doripenem SHINGOI 7
2010-2020 2010 Ceftarolina CEREXA
2014 Ceftolozane/Tazobactam CUBIST
2015 Ceftazidima/Avibactam CEREXA 3

Clinical Infectious Diseases 2012; 54: 268–74
 Revisión sobre la disponibilidad de agentes antimicrobianos
para el tratamiento de infecciones por microorganismos
multirresistentes en 38 países
 22 de 33 antimicrobianos seleccionados estuvieron disponibles en
menos de 20 países
 Los motivos económicos fueron la principal causa para
discontinuar la comercialización de estos agentes
 14 de los 33 antimicrobianos son potencialmente activos contra
microorganismos Gram positivos y/o Gram negativos
28

Tabla 1. Nuevos antibióticos aprobados y/o en desarrollo
Clase antibiótica Droga Actividad microbiológica Indicación clínica principal Fase de
desarrollo
SAMR EVR BLEE KPC NDM IPPBc ITUc IAB IResp NACh NAH NAVM
Cefalosporinas Ceftarolina fosamil +
a
— — — — S — — — S — — Aprobado FDA
Ceftobiprole + +
b
— — — S — — — S — — III
Cefalosporinas + inhibidor
de betalactamasas
Ceftolozane/tazobactam — — + ± — — S S — — S S Aprobado FDA
Ceftazidime/Avibactam — — + + — S S — — — — S Aprobado FDA
Aztreonam/Avibactam — — + + + S S — — — — S III
Monobactam BAL30072 — — + + + ND ND ND ND ND ND ND I
Carbapenem grupo 1 Panipenem — +
b
+ — — — S S — S S S III
Tebipenem — — + — — — — — S S S S II
Carbapenem grupo 2 Doripenem — — + ± — S — S — — S S Aprobado FDA
Biapenem — +
b
+ ± — — S — — S S S II
Carbapenem grupo 3 Razupenem + + + ± ± S — — — — — — II
Tomopenem + — + ± ± S — — — — S — II
Inhibidores de
Betalactamasas
ME1071 — — + + + — — — — — — — I
MK-7655 — — + + — — S S — — — — II
Lipoglicopéptidos Dalbavancin + + S — — — — — — III
Oritavancin +
a
+ — — — S — — — — — — III
Telavancin + + — — — S — — — — S S Aprobado FDA
Aminoglucósidos Plazomicin +
a
— + + + — S S — — — — II
Oxazolidinone Radezolid + + — — — S — — — S — — II
Tedizolid + + — — — S — — — — — — III
Quinolone Delafloxacin + — + — — S — — — — — — II
Nemonoxacin + + + — — — — — — S — — III
Tetraciclinas Eravacycline + + + + — — — S — — — — II
Omadacycline + + + + — S — — — S — — III
Polimyxin CB-182,804 — — + + + ND ND ND ND ND ND ND I
Pleuromutilin BC-3781 + + — — — S — — — — — — II
a Activo contra VRSA-hVISA; b Activo conta E. faecalis; IPPBc; Infección complicada de piel y partes blandas; ITUc: Infección complicada del tracto urinario; IABc: Infección
intrabdominal; IResp: Infección del tracto respiratorio; NACh: Neumonía adquirida en la comunidad con hospitalización; Neumonía aquirida en el hospital; NAVM: Neumonía asociada a
ventilación mecánica
29

30
AAC 2013; 57(12): 6305–6310

32
Tabla1. Cuadro comparativo de sensibilidad entre Piperacilina/Tazobactam y Ceftolozano/
Tazobactam† en Enterobacterias resistentes a cefalosporinas de espectro extendido (CEE)
ENTEROBACTERIAS
RESISTENTES A CEE
PIPERACILINA+TAZOBACTAM CEFTOLOZANO+TAZOBACTAM
% de Sensibilidad % de Sensibilidad CIM50 (mg/L) CIM90 (mg/L) RANGO (mg/L)
Por sitio de infección:
Abdominal (25) 58 88 0.5 3 0.38 - 24
Sangre (23) 62 86 0.75 3 0.38 - 4
Orina (14) 92 100 0.5 1 0-38 - 2
Por especie bacteriana:
E. coli (33) 87 100 0.5 1 0.38 - 2
K. pneumoniae (25) 42 80* 1 3 0.5 - 24
Otras (4)1 50 50 - - 0.5 - 4
Por mecanismo de resistencia:
BLEE:2
CTX-M-1/15 (25) 58 88 0.75 3 0.25 - 4
CTX-M-2 (15) 77 93 0.75 2 0.25 - 24
CTX-M-9/14 (5) 100 100 - - 0.38 - 0.75
OTRAS (15)3 78 89 1 1 0.38 - 3
AmpC pls DHA (2)4 0 50 - - 1 -3
TOTAL (62) 68 90* 0.75 2 0.25 - 24
†CLSI: S <= 2, R >=8 mg/L; *p < 0.05 Chi2 (con corrección de Yates); 1 E. cloacae (3), K. oxytoca (1). 2 Beta-lactamasa de espectro extendido.
3CTX-M-8/24 (1), CTX-M-11/25 (1), CTX-M-1/15+CTX-M-9/14 (1), CTX-M-2+PER-1/8 (1), PER-1/8 (2), PER-2 (1), SHV (2), variante no asignada
de CTX-M (6). 4 Cefalosporinasa tipo AmpC de naturaleza plasmídica
ACTIVIDAD IN VITRO DE CEFTOLOZANO/TAZOBACTAM (C/T) FRENTE A ENTEROBACTERIAS RESISTENTES
A CEFALOSPORINAS DE ESPECTRO EXTENDIDO (CEE) CONTEMPORÁNEAS DE ARGENTINA.
F. Pasteran1, M. Rapoport1, E. Albornoz1, A. Carena2, W. Vasen3, P. Pessacq4, P Scapellato5,
F. Herrera2, C/T Grupo6, A. Corso1
XVII Congreso SADI. Mar del Plata 2017

33
FIG.2: Distribución de CIM de ceftolozano/tazobactam
% acumulado
mg/L
%
S I R
FIG.3: % S comparativo de C/T y otros antimicrobianos
IMP
MERO
AMK
ERTA
TIG
(EXC.
ITU)
CEFTOL
TAZO
PIP
TAZO
GEN AMS
AMC
TMS CIP
F. Pasteran1, M. Rapoport1, E. Albornoz1, A. Carena2, W. Vasen3, P. Pessacq4, P Scapellato5,
F. Herrera2, C/T Grupo6, A. Corso1
1Laboratorio Nacional de Referencia en Antimicrobianos, INEI-ANLIS “Dr. Carlos Malbrán” 2Centro de Educación Médica e Investigaciones Clínicas,
CEMIC 3Hospital de Gastroenterología “Dr. B.Udaondo” 4Hospital Rodolfo Rossi 5Hospital Donación “F. Santojanni” 6Grupo de trabajo de
ceftolozano/tazobactam (pie de página)
ACTIVIDAD IN VITRO DE CEFTOLOZANO/TAZOBACTAM (C/T) FRENTE A ENTEROBACTERIAS RESISTENTES
A CEFALOSPORINAS DE ESPECTRO EXTENDIDO (CEE) CONTEMPORÁNEAS DE ARGENTINA.
XVII Congreso SADI. Mar del Plata 2017

34
Infect Dis Ther 2017; 6: 137–148
Fig. 2 Simulated ceftolozane PK/PD target attainment [32.2% T > [MIC target (1-log kill)] at steady state by renal function group across MIC values following administration
of the approved dose regimens. Histograms show MIC distributions. a P. aeruginosa [MIC90, 1 mg/L (United States), 16 mg/L (European Union)]. b Enterobacteriaceae
[MIC90, 1 mg/L (United States), 2 mg/L (European Union)]. CrCl creatinine clearance, ESRD end-stage renal disease, HD hemodialysis, MIC minimum inhibitory
concentration, PD pharmacodynamics, PK pharmacokinetics

35
CID 2015;60(10):1462–71
MITT: microbiological intent-to-treat; ME: microbiologically
evaluable (ME) population
CI, confidence interval; NI, noninferiority margin

36
Lancet 2015; 10.1016/S0140-6736(14)62220-0

37
BMC Infectious Diseases (2017) 17:314
Table 2. Summary of results
Ceftolozane/
tazobactam
Piperacillin/
tazobactam
Incremental Ceftolozane/tazobactam -
Piperacillin/tazobactam
Total costs per patient (USD 2015) $36,413 $36,028 $385
Total QALYs (undiscounted) per patient 11.82 11.74 0.08
Total QALYs (discounted) per patient 9.19 9.13 0.06
Hospitalization days saved per patient 0.25
Incremental Cost Effectiveness Ratio (Cost per discounted QALY gained)
Global $6128
Results using only nosocomial isolates $3825
Results for high risk patients (aged 65 years, requiring an ICU stay or
catheter-associate infection) using nosocomial isolates
$6037
Results when lifetime health care expenditure for health survivors is
excluded
$2842

 El control de la emergencia y transmisión de MMDR requiere de
estrategias articuladas tanto en el ámbito institucional como a
nivel nacional
 Si bien el nivel de desarrollo de los PROAs en nuestro país
continúa siendo pobre, aquellas instituciones con puntajes más
altos muestran mejores indicadores de apropiabilidad y consumo
 Dado que la emergencia de nuevos mecanismos de resistencia ha
superado a la introducción al mercado de nuevas moléculas,
resulta necesario usar en forma apropiada aquellas que se
licencian
 Resulta necesario conocer los alcances y las limitaciones de estos
nuevos agentes, para asegurar un uso apropiado de los mismos y
poder alargar así lo más posible su vida útil
38

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