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EPIDEMIOLOGÍA CLÍNICA
Lisandro Utz
Introducción
Las primeras personas que comenzaron a pensar en lo que posteriormente se
denominaría Epidemiología Clínica (EC) eran médicos dedicados a la práctica clínica
que además dominaban hábilmente los principios epidemiológicos. Ellos advirtieron
que podían utilizar estos conocimientos tanto sobre la enfermedad de los pacientes
como sobre la conducta diagnóstica y manejo de los medios clínicos.
Se puede definir la Epidemiología Clínica como la aplicación directa de los
principios y método epidemiológico al estudio de los problemas de los pacientes.
Diariamente, en su práctica clínica, los médicos encaran muchos desafíos, entre
ellos: llegar al diagnóstico correcto, seleccionar la conducta que beneficie más al
paciente de lo que lo perjudica y mantenerse actualizado con aquellos progresos útiles
en la medicina. La EC brinda herramientas para mejorar la certeza, la eficiencia y los
resultados de los esfuerzos médicos.
En la práctica, la EC, se puede aplicar en las siguientes situaciones:
 En el diagnóstico:
 Al estimar las probabilidades de los problemas de salud de
los pacientes.
 Al determinar la utilidad e interpretación de las pruebas
diagnósticas.
 Al incrementar la eficiencia en el proceso diagnóstico y en
la toma de decisiones.
 En el seguimiento:
 Al estudiar variaciones en los resultados de una
enfermedad y las causas de tales variaciones.
 Al elaborar un pronóstico
 Al decidir la mejor terapéutica
 En la actualización:
 Al revisar el propio desempeño
 Al buscar evidencias para solucionar problemas clínicos
Siguiendo con la lógica de los módulos anteriores de la materia, donde se profundizaron
los temas correspondientes a los controles de salud en las distintas edades y en los
cuáles se discutió los métodos de screening a utilizar para la realización de las medidas
preventivas, nos centraremos principalmente en la aplicación de la Epidemiología
Clínica en el momento del diagnóstico clínico.
Estrategias para el diagnóstico clínico
Uno de los desafíos que, diariamente, se encuentran los médicos en la práctica
clínica es el de arribar a un diagnóstico clínico lo más cercano al “verdadero” estado del
paciente. Un diagnóstico certero permitirá un tratamiento adecuado y resultados más
eficaces.
El diagnóstico clínico es un esfuerzo por reconocer la clase o grupo a la que
pertenece el síndrome del paciente de modo que, sobre la base de nuestra experiencia
previa con dicha clase, podamos realizar los subsiguientes actos clínicos de manera
adecuada.
Existen cuatro estrategias del diagnóstico clínico:
1. Reconocimiento del patrón: el diagnóstico lo realizamos por comprensión
inmediata de que la presentación del paciente corresponde a una descripción
aprendida previamente (o patrón) de la enfermedad. Por ejemplo: reconocemos
un paciente con parkinson con sólo observar su manera de caminar, un síndrome
de down al observar un rostro, una hendidura de paladar al escuchar hablar, etc.
Es más un acto reflejo que reflexivo y su utilización aumenta con la experiencia
clínica. Conduce a varios diagnósticos posibles más que a un diagnóstico cierto.
2. Ramas múltiples o arborización: el proceso clínico progresa a través de un gran
número de vías potenciales preestablecidas mediante un método en que la
respuesta a cada interrogante diagnóstico determina de manera automática la
siguiente pregunta y finalmente lleva a un diagnóstico correcto. Es lógica y este
“algoritmo” está definido antes que se presente el paciente. Puede ayudar para
distinguir pacientes que necesitan una atención urgente del que no y también
para delegar el proceso diagnóstico a quienes tradicionalmente no lo hacen (Ej.:
enfermeras)
Ejemplo:
3. Estrategia exhaustiva: el diagnóstico se basa en la investigación concienzuda e
invariable (sin prestarle atención inmediata) de todos los hechos médicos
respecto del paciente, seguida por la selección de los datos útiles para el
diagnóstico. En otras palabras, el diagnóstico se llega por dos etapas: primero la
recolección de todos los datos que posiblemente puedan ser pertinentes y, sólo
cuando esto se haya completado, se procede a la segunda etapa procurando
llegar al diagnóstico a través de los mismos. Es como si primero se creara un
banco de datos y sólo después se plantea el problema diagnóstico.
El ejemplo típico es la costumbre de realizar una “historia clínica completa” sin
adaptarla al problema de salud que estamos investigando. Es el método de los
novatos que se abandona con la experiencia: “todos debemos aprender cómo
hacer una historia clínica y examen físico completos y no volver a hacerlos
nunca más” dice David Sacket en su libro. Otro ejemplo frecuente es el de los
estudios de laboratorio llamados “de rutina” los cuáles no mejoran el proceso
diagnóstico, producen mayor costo y se acompañan de menor satisfacción de los
pacientes.
4. Estrategia Hipotético – Deductiva: Formulación a partir de los primeros datos
acerca del paciente de una “lista breve” de diagnósticos o acciones potenciales,
seguida de la realización de aquellas conductas clínicas (historia clínica, examen
físico) y paraclínicas (laboratorio, imágenes) que reducirán mejor la longitud de
la lista. Es la descripción actual más apropiada del proceso diagnóstico.
Por ejemplo: Llega a la consulta un paciente varón de 50 años con dolor
torácico. La primera lista de hipótesis tendrá un promedio de 5-6 posibles
problemas que puedan causar el síntoma (infarto de miocardio, embolia
pulmonar, dolor musculoesquelético, aneurisma de aorta, neumotórax, etc.).
Posteriormente se pondrá en juego el dominio de la selección e interpretación
de los datos clínicos y paraclínicos que abreviarán la lista de hipótesis.
Resumiendo, las propuestas diagnósticas corresponden a un tipo o a una combinación
de cuatro tipos: el reconocimiento del patrón del clínico con experiencia, el método de
las ramas múltiples cuando se delega el diagnóstico, el método exhaustivo de los
novatos y la estrategia más ampliamente utilizada del método hipotético – deductivo.
Todas brindan la oportunidad de evitar el desorden. Cuando se dice que el estudiante de
medicina debería aprender a hacer una historia clínica y examen físicos completos pero
no hacerlos nunca se quiere explicar que, realizar estos métodos en forma exhaustiva
puede aportar una prueba clave para cada una de las hipótesis, pero lo indicado es
realizarlo de manera selectiva y eficiente cuando y donde se necesiten.
Entendiendo que la estrategia hipotético-deductiva es la más empleada para llegar
al diagnóstico, la Epidemiología resulta útil al momento de estimar las
probabilidades de los problemas de salud de estar en la primera lista y también en
la elección e interpretación de los datos necesarios para abreviar dicha lista.
Razonamiento médico
La calidad y extensión de la primera lista de diagnósticos que elabora el médico
depende principalmente de experiencias previas y de sus conocimientos. A medida que
van obteniendo nuevos datos a partir del interrogatorio y examen físico (eligiendo,
como se explicaba anteriormente, de manera selectiva y eficiente las maniobras y
preguntas) las hipótesis de la lista se van confirmando o descartando.
Ejemplo: Un paciente masculino de 25 años, deportista que concurre por dolor
de pecho. En la primera lista el médico asigna las siguientes probabilidades
diagnósticas: problema musculoesquelético (50%), ansiedad (30%), cardiopatía
isquémica (5%), problema pulmonar (5%), otras (10%). Al interrogar al paciente sobre
las características del dolor este refiere que aparece en reposo y cuando está nervioso.
Luego de estas respuestas el médico asigna nuevas probabilidades diagnósticas:
ansiedad (70%), problema musculoesquelético (20%), otras (10%).
Al llegar a la lista final reducida (aproximadamente no más de tres hipótesis para
los médicos entrenados) se puede tomar una de las siguientes decisiones:
1. No hacer nada (no pedir estudios ni realizar tratamiento alguno)
2. Obtener más información (pedir estudios y decidir sobre la base de los
resultados)
3. Tratar directamente, sin obtener información adicional
Si la decisión es pedir estudios diagnósticos para obtener mayor información, la
EC contribuirá a la elección e interpretación de las pruebas necesarias.
Estudios diagnósticos
Los médicos utilizan constantemente estudios diagnósticos para obtener mayor
información y así dilucidar la incertidumbre que se tiene acerca del verdadero estado
del paciente.
Para conocer el verdadero estado del paciente necesitaríamos pruebas
diagnósticas “exactas”, cuestión que en la realidad resulta casi imposible. Por ello las
pruebas diagnósticas que normalmente están al alcance de todos los días deben
compararse con un patrón de referencia (gold estándar) que es la prueba que confirma
la presencia o no de un problema de salud.
Ejemplo: El patrón de referencia para la detección de cáncer de colon es la
biopsia de la lesión sospechosa, esta prueba confirma la presencia del cáncer si es
positiva y la descarta si es negativa. Una prueba que podría realizarse antes de extraer
una biopsia es la detección del antígeno carcinoembrionario. Cuando se compara esta
prueba con el patrón de referencia se puede determinar que en un estadio DUKE A del
cáncer, el antígeno carcinoembrionario detectaría solo el 58% de los cánceres (58% de
sensibilidad) y en caso de dar positivo hay posibilidad de que un 30% de los positivos
no sean cáncer de colon (especificidad del 70%)
Debido a que la mayoría de las pruebas “exactas” o patrón de referencia no
existen, son costosas o no se encuentran al alcance de la mano, en la práctica diaria
debemos jugar permanentemente con las probabilidades de que el paciente tenga la
enfermedad con una prueba con resultado positivo o no tenga la enfermedad si la prueba
ha dado resultado negativo.
El grado en que una prueba mide los que se supone debe medir es la validez de
una prueba.
Para poder medir la validez de una prueba existen distintos indicadores, entre
ellos: SENSIBILIDAD y ESPECIFICIDAD
1. SENSIBILIDAD: es la capacidad de la prueba de distinguir correctamente a los
que están realmente enfermos. En otras palabras también se puede definir como
la probabilidad de una prueba positiva en pacientes que realmente tengan la
enfermedad. En la práctica, una prueba 100% sensible es útil si da resultado
negativo. Las pruebas más sensibles son las que se utilizan para los screenings
de los problemas de salud porque nos asegura que no quedará ningún caso
positivo (o al menos la menor cantidad) sin detectarse.
2. ESPECIFICIDAD: es la capacidad de la prueba de distinguir correctamente a
los que están realmente sanos. En otras palabras se puede definir también como
la probabilidad de una prueba negativa en pacientes sin la enfermedad. En la
práctica, una prueba 100% específica es útil si da resultado positivo. Son
generalmente pruebas más costosas y sirven para confirmar resultados.
Ejemplo: Estamos realizando un control de embarazo y necesitamos determinar si la
paciente tiene o no tiene sífilis. Para ello solicitamos una prueba diagnóstica accesible
y que posea alta sensibilidad (VDRL) para que no quede ningún caso de sífilis sin
detectar. Si el resultado es negativo entendemos que la paciente no tiene sífilis. En el
caso de un resultado positivo debemos utilizar una prueba más específica (FTA abs)
que nos confirmará si el resultado positivo de la VDRL se trataba de un verdadero
positivo (FTA abs positiva) o un falso positivo (FTA abs negativa).
Resumiendo: el médico que realiza una primera lista de hipótesis (de acuerdo a sus
conocimientos y experiencias previos: probabilidad previa) podrá utilizar pruebas
diagnósticas (desde una maniobra de examen físico hasta un estudio de imágenes) las
cuáles poseen una sensibilidad y especificidad que permitirá el cálculo de la
probabilidad posterior. Esto hará que se altere (o no) la primera lista de hipótesis y así
acercarse más a un diagnóstico acertado. Por ello, para mejorar el desempeño y
optimizar la eficiencia diagnóstica, se debe tener conocimiento sobre las probabilidades
y posibles resultados de las pruebas diagnósticas que se utilizan en la práctica diaria.
Es importante recalcar que, realizar pruebas diagnósticas vale la pena cuando su
resultado modifica el curso de acción que se habría tomado si no se hubiera
solicitado.
Nota: La información de este módulo es meramente introductoria a la Epidemiología
Clínica. Existen otros valores que son útiles en la interpretación de los estudios
diagnósticos como: valores predictivos y coeficientes de probabilidad los cuales se
pueden profundizar en la bibliografía sugerida.
Bibliografía sugerida:
EPIDEMIOLOGÍA CLÍNICA Ciencia Básica para la Medicina Clínica, Segunda Edición, D.
Sackett, Editorial Panamericana. Capítulos del 1 al 5.
MEDICINA FAMILIAR Y PRACTICA AMBULATORIA, Segunda Edición, A. Rubinstein y col.,
Editorial Panamericana. Capítulos 10 y 11.

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  • 1. EPIDEMIOLOGÍA CLÍNICA Lisandro Utz Introducción Las primeras personas que comenzaron a pensar en lo que posteriormente se denominaría Epidemiología Clínica (EC) eran médicos dedicados a la práctica clínica que además dominaban hábilmente los principios epidemiológicos. Ellos advirtieron que podían utilizar estos conocimientos tanto sobre la enfermedad de los pacientes como sobre la conducta diagnóstica y manejo de los medios clínicos. Se puede definir la Epidemiología Clínica como la aplicación directa de los principios y método epidemiológico al estudio de los problemas de los pacientes. Diariamente, en su práctica clínica, los médicos encaran muchos desafíos, entre ellos: llegar al diagnóstico correcto, seleccionar la conducta que beneficie más al paciente de lo que lo perjudica y mantenerse actualizado con aquellos progresos útiles en la medicina. La EC brinda herramientas para mejorar la certeza, la eficiencia y los resultados de los esfuerzos médicos. En la práctica, la EC, se puede aplicar en las siguientes situaciones:  En el diagnóstico:  Al estimar las probabilidades de los problemas de salud de los pacientes.  Al determinar la utilidad e interpretación de las pruebas diagnósticas.  Al incrementar la eficiencia en el proceso diagnóstico y en la toma de decisiones.  En el seguimiento:  Al estudiar variaciones en los resultados de una enfermedad y las causas de tales variaciones.  Al elaborar un pronóstico  Al decidir la mejor terapéutica  En la actualización:  Al revisar el propio desempeño  Al buscar evidencias para solucionar problemas clínicos Siguiendo con la lógica de los módulos anteriores de la materia, donde se profundizaron los temas correspondientes a los controles de salud en las distintas edades y en los cuáles se discutió los métodos de screening a utilizar para la realización de las medidas preventivas, nos centraremos principalmente en la aplicación de la Epidemiología Clínica en el momento del diagnóstico clínico. Estrategias para el diagnóstico clínico Uno de los desafíos que, diariamente, se encuentran los médicos en la práctica clínica es el de arribar a un diagnóstico clínico lo más cercano al “verdadero” estado del paciente. Un diagnóstico certero permitirá un tratamiento adecuado y resultados más eficaces. El diagnóstico clínico es un esfuerzo por reconocer la clase o grupo a la que pertenece el síndrome del paciente de modo que, sobre la base de nuestra experiencia
  • 2. previa con dicha clase, podamos realizar los subsiguientes actos clínicos de manera adecuada. Existen cuatro estrategias del diagnóstico clínico: 1. Reconocimiento del patrón: el diagnóstico lo realizamos por comprensión inmediata de que la presentación del paciente corresponde a una descripción aprendida previamente (o patrón) de la enfermedad. Por ejemplo: reconocemos un paciente con parkinson con sólo observar su manera de caminar, un síndrome de down al observar un rostro, una hendidura de paladar al escuchar hablar, etc. Es más un acto reflejo que reflexivo y su utilización aumenta con la experiencia clínica. Conduce a varios diagnósticos posibles más que a un diagnóstico cierto. 2. Ramas múltiples o arborización: el proceso clínico progresa a través de un gran número de vías potenciales preestablecidas mediante un método en que la respuesta a cada interrogante diagnóstico determina de manera automática la siguiente pregunta y finalmente lleva a un diagnóstico correcto. Es lógica y este “algoritmo” está definido antes que se presente el paciente. Puede ayudar para distinguir pacientes que necesitan una atención urgente del que no y también para delegar el proceso diagnóstico a quienes tradicionalmente no lo hacen (Ej.: enfermeras) Ejemplo: 3. Estrategia exhaustiva: el diagnóstico se basa en la investigación concienzuda e invariable (sin prestarle atención inmediata) de todos los hechos médicos respecto del paciente, seguida por la selección de los datos útiles para el diagnóstico. En otras palabras, el diagnóstico se llega por dos etapas: primero la recolección de todos los datos que posiblemente puedan ser pertinentes y, sólo cuando esto se haya completado, se procede a la segunda etapa procurando
  • 3. llegar al diagnóstico a través de los mismos. Es como si primero se creara un banco de datos y sólo después se plantea el problema diagnóstico. El ejemplo típico es la costumbre de realizar una “historia clínica completa” sin adaptarla al problema de salud que estamos investigando. Es el método de los novatos que se abandona con la experiencia: “todos debemos aprender cómo hacer una historia clínica y examen físico completos y no volver a hacerlos nunca más” dice David Sacket en su libro. Otro ejemplo frecuente es el de los estudios de laboratorio llamados “de rutina” los cuáles no mejoran el proceso diagnóstico, producen mayor costo y se acompañan de menor satisfacción de los pacientes. 4. Estrategia Hipotético – Deductiva: Formulación a partir de los primeros datos acerca del paciente de una “lista breve” de diagnósticos o acciones potenciales, seguida de la realización de aquellas conductas clínicas (historia clínica, examen físico) y paraclínicas (laboratorio, imágenes) que reducirán mejor la longitud de la lista. Es la descripción actual más apropiada del proceso diagnóstico. Por ejemplo: Llega a la consulta un paciente varón de 50 años con dolor torácico. La primera lista de hipótesis tendrá un promedio de 5-6 posibles problemas que puedan causar el síntoma (infarto de miocardio, embolia pulmonar, dolor musculoesquelético, aneurisma de aorta, neumotórax, etc.). Posteriormente se pondrá en juego el dominio de la selección e interpretación de los datos clínicos y paraclínicos que abreviarán la lista de hipótesis. Resumiendo, las propuestas diagnósticas corresponden a un tipo o a una combinación de cuatro tipos: el reconocimiento del patrón del clínico con experiencia, el método de las ramas múltiples cuando se delega el diagnóstico, el método exhaustivo de los novatos y la estrategia más ampliamente utilizada del método hipotético – deductivo. Todas brindan la oportunidad de evitar el desorden. Cuando se dice que el estudiante de medicina debería aprender a hacer una historia clínica y examen físicos completos pero no hacerlos nunca se quiere explicar que, realizar estos métodos en forma exhaustiva puede aportar una prueba clave para cada una de las hipótesis, pero lo indicado es realizarlo de manera selectiva y eficiente cuando y donde se necesiten. Entendiendo que la estrategia hipotético-deductiva es la más empleada para llegar al diagnóstico, la Epidemiología resulta útil al momento de estimar las probabilidades de los problemas de salud de estar en la primera lista y también en la elección e interpretación de los datos necesarios para abreviar dicha lista. Razonamiento médico La calidad y extensión de la primera lista de diagnósticos que elabora el médico depende principalmente de experiencias previas y de sus conocimientos. A medida que van obteniendo nuevos datos a partir del interrogatorio y examen físico (eligiendo, como se explicaba anteriormente, de manera selectiva y eficiente las maniobras y preguntas) las hipótesis de la lista se van confirmando o descartando. Ejemplo: Un paciente masculino de 25 años, deportista que concurre por dolor de pecho. En la primera lista el médico asigna las siguientes probabilidades diagnósticas: problema musculoesquelético (50%), ansiedad (30%), cardiopatía isquémica (5%), problema pulmonar (5%), otras (10%). Al interrogar al paciente sobre las características del dolor este refiere que aparece en reposo y cuando está nervioso.
  • 4. Luego de estas respuestas el médico asigna nuevas probabilidades diagnósticas: ansiedad (70%), problema musculoesquelético (20%), otras (10%). Al llegar a la lista final reducida (aproximadamente no más de tres hipótesis para los médicos entrenados) se puede tomar una de las siguientes decisiones: 1. No hacer nada (no pedir estudios ni realizar tratamiento alguno) 2. Obtener más información (pedir estudios y decidir sobre la base de los resultados) 3. Tratar directamente, sin obtener información adicional Si la decisión es pedir estudios diagnósticos para obtener mayor información, la EC contribuirá a la elección e interpretación de las pruebas necesarias. Estudios diagnósticos Los médicos utilizan constantemente estudios diagnósticos para obtener mayor información y así dilucidar la incertidumbre que se tiene acerca del verdadero estado del paciente. Para conocer el verdadero estado del paciente necesitaríamos pruebas diagnósticas “exactas”, cuestión que en la realidad resulta casi imposible. Por ello las pruebas diagnósticas que normalmente están al alcance de todos los días deben compararse con un patrón de referencia (gold estándar) que es la prueba que confirma la presencia o no de un problema de salud. Ejemplo: El patrón de referencia para la detección de cáncer de colon es la biopsia de la lesión sospechosa, esta prueba confirma la presencia del cáncer si es positiva y la descarta si es negativa. Una prueba que podría realizarse antes de extraer una biopsia es la detección del antígeno carcinoembrionario. Cuando se compara esta prueba con el patrón de referencia se puede determinar que en un estadio DUKE A del cáncer, el antígeno carcinoembrionario detectaría solo el 58% de los cánceres (58% de sensibilidad) y en caso de dar positivo hay posibilidad de que un 30% de los positivos no sean cáncer de colon (especificidad del 70%) Debido a que la mayoría de las pruebas “exactas” o patrón de referencia no existen, son costosas o no se encuentran al alcance de la mano, en la práctica diaria debemos jugar permanentemente con las probabilidades de que el paciente tenga la enfermedad con una prueba con resultado positivo o no tenga la enfermedad si la prueba ha dado resultado negativo. El grado en que una prueba mide los que se supone debe medir es la validez de una prueba. Para poder medir la validez de una prueba existen distintos indicadores, entre ellos: SENSIBILIDAD y ESPECIFICIDAD 1. SENSIBILIDAD: es la capacidad de la prueba de distinguir correctamente a los que están realmente enfermos. En otras palabras también se puede definir como la probabilidad de una prueba positiva en pacientes que realmente tengan la enfermedad. En la práctica, una prueba 100% sensible es útil si da resultado negativo. Las pruebas más sensibles son las que se utilizan para los screenings de los problemas de salud porque nos asegura que no quedará ningún caso positivo (o al menos la menor cantidad) sin detectarse. 2. ESPECIFICIDAD: es la capacidad de la prueba de distinguir correctamente a los que están realmente sanos. En otras palabras se puede definir también como la probabilidad de una prueba negativa en pacientes sin la enfermedad. En la
  • 5. práctica, una prueba 100% específica es útil si da resultado positivo. Son generalmente pruebas más costosas y sirven para confirmar resultados. Ejemplo: Estamos realizando un control de embarazo y necesitamos determinar si la paciente tiene o no tiene sífilis. Para ello solicitamos una prueba diagnóstica accesible y que posea alta sensibilidad (VDRL) para que no quede ningún caso de sífilis sin detectar. Si el resultado es negativo entendemos que la paciente no tiene sífilis. En el caso de un resultado positivo debemos utilizar una prueba más específica (FTA abs) que nos confirmará si el resultado positivo de la VDRL se trataba de un verdadero positivo (FTA abs positiva) o un falso positivo (FTA abs negativa). Resumiendo: el médico que realiza una primera lista de hipótesis (de acuerdo a sus conocimientos y experiencias previos: probabilidad previa) podrá utilizar pruebas diagnósticas (desde una maniobra de examen físico hasta un estudio de imágenes) las cuáles poseen una sensibilidad y especificidad que permitirá el cálculo de la probabilidad posterior. Esto hará que se altere (o no) la primera lista de hipótesis y así acercarse más a un diagnóstico acertado. Por ello, para mejorar el desempeño y optimizar la eficiencia diagnóstica, se debe tener conocimiento sobre las probabilidades y posibles resultados de las pruebas diagnósticas que se utilizan en la práctica diaria. Es importante recalcar que, realizar pruebas diagnósticas vale la pena cuando su resultado modifica el curso de acción que se habría tomado si no se hubiera solicitado. Nota: La información de este módulo es meramente introductoria a la Epidemiología Clínica. Existen otros valores que son útiles en la interpretación de los estudios diagnósticos como: valores predictivos y coeficientes de probabilidad los cuales se pueden profundizar en la bibliografía sugerida. Bibliografía sugerida: EPIDEMIOLOGÍA CLÍNICA Ciencia Básica para la Medicina Clínica, Segunda Edición, D. Sackett, Editorial Panamericana. Capítulos del 1 al 5. MEDICINA FAMILIAR Y PRACTICA AMBULATORIA, Segunda Edición, A. Rubinstein y col., Editorial Panamericana. Capítulos 10 y 11.