Conceptos fundamentales en Biología y Patobiología de la Neurotransmisión I

Conceptos fundamentales en
Biología y Patobiología de
la Neurotransmisión I
Carolina Puentes
Paola Tejada
Residentes primer año de especialización en psiquiatría y salud mental
Fundación Universitaria Sanitas
Presentado a : Grégory Alfonso García Morán, MD. Profesor Experto.

ACETILCOLINA
• Se sintetizó por primera vez por Adolf
von Baeyer en 1867
• En 1914 , se descubrió la ACh en
materiales vegetales
• Hasta 1929 la ACh fue aislada por
primera vez a partir de tejidos
animales.
• En 1936, Dale y colegas identificaron
químicamente la ACh como
neurotransmisor en la unión
neuromuscular
Fig 1 y 2 tomadas de: https://pixabay.com/es/acetilcolina-caci%C3%B3n-neurotransmisor-872247/

ACETILCOLINA
Neurotransmisor en los
ganglios periféricos
Mediador de las acciones
parasimpáticas del Sistema
nervioso autónomo
Una de las primeras moléculas
orgánicas en evolucionar
Es también encontrada en
tejidos no neuronales

ACETILCOLINA
Langley postula la
presencia de una
“sustancia
receptiva” en la
membrana muscular
1905 Langley y Dale hablan
de receptores
colinérgicos, nicotínico
(nAChR) y muscarínicos
(MAChR), que estaban
presentes en los tejidos
1906 y
1914

SINTESIS DE ACETILCOLINA
La formación de acetilcolina es catalizada por la colina
acetiltransferasa.
fIg 3.
http://www.iqb.es/neurologia/enfermedades/alzheimer/enfermedadprofesional/ep003.
htm

COLINA ACETILTRANSFERASA (CHAT)
proteína globular con PM que va desde
67 a 75, dependiendo de la especie
Se sintetiza en el retículo endoplasmático rugoso en el
cuerpo de la célula y luego es transportada por flujo
axoplasmico hasta los terminales, [] citoplasma
buen predictor de la
probabilidad de inervación
colinérgica.
Acetil-CoA se sintetiza
predominantemente del
complejo de la piruvato
deshidrogenasa
se limita a estructuras
presinápticas
La colina esta presente en el
espacio extracelular, principal
fuente de colina deriva
de la hidrólisis mediada por la
AChE de ACh

CAPTACION DE COLINA
HAChU
• Depende de Na y Cl
• Alta afinidad por absorción de
colina
• Restringido a las terminales de
los nervios colinérgicos
• Mediada por un transportador
de colina de alta afinidad (ChT)
LAChU
• Afinidad significativamente
menor para la absorción de
colina
• Es independiente de Na y Cl
• se encuentra en todos los
tejidos y está ligado
principalmente a la síntesis de
fosfatidilcolina

ALMACENAMIENTO Y LIBERACION
• Un transportador especifico de vesículas
de ACh (VAChT), media la transferencia
de ACh desde el citoplasma a vesículas
sinápticas
• El gen que codifica para VAChT se
encuentra dentro de un intrón del gen de
ChAT
• La ACh se libera en paquetes o "quanta"
del nervio terminal.
• La disponibilidad de Ca2+ extracelular es
un determinante importante en la
liberación de ACh.
Desp
neurona
Terminal
presinaptica
Ca2+
Memb
vesicula
Memb.
plasmática ACh

Transporte, síntesis y degradación

VIAS NEURONALES COLINERGICAS
• Grupos de células colinérgicas localizadas en el núcleo septal medial y
el miembro vertical de la banda diagonal, que envían axones al
hipocampo y corteza límbica.
• las neuronas colinérgicas están en el núcleo horizontal de la banda
diagonal y el área pre óptica magnocelular, cuyos axones terminan en
el bulbo olfatorio, la amígdala y la corteza límbica.
• los cuerpos celulares colinérgicos en el núcleo basal de Meynert, que
se proyectan a todas las partes del neocórtex.

ACETILCOLINESTERASA Y ELIMINACION DE ACh
• La ACh se elimina del SNC y las sinapsis periféricas a través de hidrólisis
enzimática por la acetilcolinesterasa (AChE):
• La AChE se encuentra en unión neuromuscular, SNC, SNP es también
asociada con los tejidos no neuronales incluyendo glóbulos rojos y
placenta.

INHIBIDORES DE ACETILCOLINESTERASA
Organofosforados
• Genera una enzima intermedia fosforilserina muy estable, haciendo que la
enzima para la hidrólisis de ACh no este disponible.
• La presencia prolongada de ACh y la ocupación continua de los receptores
nicotínicos musculares producen la despolarización persistente de la placa
terminal muscular.
• despolarización excesiva conduce a una disminución de la capacidad para
iniciar los potenciales de acción muscular coordinados
http://es.slideshare.net/clasesdefarmacologia/antipara
sitarios-externos

RECEPTORES NICOTINICOS (nAChR)
• El receptor nicotínico fue el primero en
caracterizarse bioquímicamente
• En la década de 1970, el nAChR fue el
primer receptor purificado gracias al
órgano eléctrico del torpedo ray
• Existen varias subunidades diferentes
a, b, g y d
• Las células del músculo expresan una
subunidad adicional ε que sustituye la
subunidad γ, en músculos maduros
• Canales iónicos activados por ligando

CANALES IONICOS DE (nAChR)
• La unión de ACh a los nAChR es comunicada a los canales iónicos
extremadamente rápido
• El flujo de iones a través del canal se cree que es facilitado por la
interacción con las cadenas laterales de aminoácidos que recubren el
canal.
• La unión secuencial de dos moléculas de ACh (o agonista, A) a los
nAChR del musculo (R) resulta en la apertura del canal:

DESENSIBILIZACIÓN DEL RECEPTOR
• Si la AChE se inhibe, o drogas exógenas como la nicotina se aplican, la
capacidad de respuesta de los nAChR disminuye con el tiempo.
• Dos estados de insensibilización se pueden distinguir cinéticamente:
rápido-inicio y lento-inicio
• La desensibilización del receptor se produce como mecanismo de
protección para prevenir la sobre-excitación de la célula diana

LOS nAChR MODULAN LA FUNCION CEREBRAL
• a4 y b2 son subunidades relativamente abundantes en la corteza,
tálamo y neuronas de dopamina, mientras que la subunidad α7 es
altamente expresada en el hipocampo
• comunes α2, α3, α5, α6, b3 y b4 se encuentran en varios núcleos del
cerebro
• Muchos subtipos se encuentran localizados presinápticamente en las
terminaciones nerviosas donde puedan influir en la liberación del
transmisor
• Los nAChR α7 se asocian más comúnmente con terminales de
glutamato y neuronas GABA. Contribuyen a la plasticidad sináptica

nAChR Y ENFERMEDAD
Enfermedades
autoinmunes: miastenia
gravis, presencia de
autoanticuerpos contra
los nAChR musculares
enfermedades monogénicas.
Raras, hereditarias recesivas,
síndromes miasténico
congénito mutaciones en las
subunidades de nAChR del
músculo, en especial ε
Los polimorfismos de nAChR. de origen natural
genético. Vinculación de nAChR a7 con esquizofrenia,
alteraciones adictivas, consumo de tabaco en la
esquizofrenia al parecer es un intento de
automedicación

nAChR COMO DIANAS TERAPEUTICAS
Relajantes
musculares
La capacidad de los antagonistas reversibles de nAChR musculares para
producir relajación muscular, condujo a su uso como adyudantes de la
anestesia en cirugía hace alrededor de 100 años.
Disfunción
cognitiva
Ambos nAChR α7 y α4β2 son considerados como dianas terapéuticas para el
tratamiento cognitivo en la enfermedad de Alzheimer y la esquizofrenia, también para
el tratamiento del trastorno de déficit de atención e hiperactividad (TDAH) y los
trastornos del espectro autista.
Enfermedad
de
Parkinson
Caracterizada por disfunción motora que resulta de la progresiva degeneración de la vía
de la dopamina nigroestriatal. Con base en la evidencia de que los fumadores son
menos propensos a contraer la enfermedad. La nicotina podría afectar la progresión,
actuando como agente neuroprotector. Podría haber beneficio mediante la promoción
de la liberación de dopamina a través de la nAChR en las neuronas de dopamina

RECEPTORES MUSCARINICOS
• Constituyen el tipo predominante de receptor colinérgico en el cerebro
• Están presentes en las neuronas (Y glía) en la mayoría de regiones del SNC
y SNP, así como inervación parasimpática cardiaca y músculo liso, glándulas
sudoríparas, salivales y lagrimales
• Son glucoproteínas pertenecientes a una superfamilia de glucoproteínas
receptoras cuyas funciones están mediadas por interacción con Proteínas
G.
• Son más lentos en su respuesta y parecen actuar a través de GMP cíclico
como segundo mensajero, por lo que se denomina un receptor
metabotrópico.

RECEPTORES MUSCARINICOS (mAChRs)
• Se han detectado 5 subtipos de receptores muscarínicos, de estos los más
conocidos son el M1 y el M2.
• Regulan un gran número de funciones centrales en el SNC incluyendo
cognitivas, conductuales, sensoriales, motoras
• El receptor M1 es el subtipo predominante presente en áreas superiores
del cerebro implicadas en los procesos cognitivos (cerebral corteza y el
hipocampo), pueden desempeñar un papel en la etiología de la la
enfermedad de Alzheimer
• En la esquizofrenia, la densidad de mAChR (subtipos M1 y M4) en el
cerebro post mortem se reduce en la corteza prefrontal, hipocampo y el
cuerpo estriado en comparación con los controles

RECEPTORES MUSCARINICOS (mAChRs)
• Los estudios de imagen también indican una significativa reducción
en la densidad mAChR en la corteza cerebral y los ganglios basales de
los pacientes esquizofrénicos no medicados
• El sello distintivo de la enfermedad de Parkinson es una reducción del
número de neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra y la
pérdida de equilibrio adecuado entre la dopamina estriatal y la
neurotransmisión colinérgica requerida para controlar la coordinación
locomotora

CATECOLAMINAS
pertenecen al grupo de transmisores llamados monoaminas
• Las catecolaminas predominantes en el cerebro son la dopamina, la norepinefrina y
epinefrina
En 1954 Marthe Vogt demostró que la norepinefrina no era
uniformemente distribuida en el cerebro
• esto sugirió que la norepinefrina podría funcionar como un neurotransmisor central.
Poco después, se descubrió que la dopamina tuvo una distribución separada en el
cerebro, lo que indica que podría funcionar independientemente como un
neurotransmisor

NEUROTRANSMISORES
La Epinefrina, formado por la N-metilación de la norepinefrina, es una hormona liberada por la
glándula adrenal y estimula los receptores de catecolaminas en una variedad de órganos.
SIEGEL, G. Basic Neurochemistry. ed Elsevier. 2006, pag 211 -
223

• TIROSINA HIDROXILASA
 Es una oxidasa de función mixta que utiliza oxígeno
molecular y tirosina como sus sustratos y biopterina
como su cofactor
 Es un homotetrámero
 La cataliza la adición de un grupo hidroxilo en la posición
meta de la tirosina, formando así 3,4-dihidroxi-L-
fenilalanina (L-DOPA).
 puede también hidroxilar fenilalanina para formar tirosina,
que se convierte entonces a L-DOPA
 Es principalmente una enzima soluble
223

 Cataliza la eliminación del grupo carboxilo de DOPA para formar dopamina
 También puede descarboxilar 5-hidroxitriptófano, el precursor de la serotonina, así
como otros aminoácidos aromáticos
 Distribución en todo el cuerpo, vasos renales y sanguineos
 En las neuronas que contienen dopamina, esta enzima es el paso final en la vía y
esto es explotado clínicamente en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson
SIEGEL, G. Basic Neurochemistry. ed Elsevier. pag 211 - 223

 Es una oxidasa de función mixta que
utiliza oxígeno molecular para formar
la adicion del grupo hidroxilo al
carbono en la cadena lateral de la
dopamina
 es una glicoproteína tetramérica que
contiene subunidades de 77 y 73 kDa
 se libera junto con las catecolaminas
de los nervios y de la glándula
adrenal y se encuentra en plasma.
223

 Se encuentra en un pequeño grupo de neuronas en el tronco cerebral que utilizan
epinefrina como su neurotransmisor y en las células de la médula suprarenal
 Transfiere un grupo metilo de la S-adenosilmetionina al nitrógeno de la norepinefrina,
formando una amina secundaria
223

se encuentran a bajas
concentraciones libres en el
citosol donde pueden ser
metabolizadas por enzimas
incluyendo la monoamino
oxidasa (MAO)
Las catecolaminas se
concentran en las vesículas
de almacenamiento que
están presentes en alta
densidad en las terminales
nerviosas
223

la conversión de
tirosina a L-dopa, y de
L-dopa a dopamina,
tiene lugar en el
citosol; tras esto, la
dopamina es recogida
por las vesículas de
almacenamiento.
223

El mecanismo que concentra a las catecolaminas en el
interior de las vesículas es un proceso dependiente del
(ATP) ligado a una bomba de protones.
223

El proceso de recaptación vesicular tiene una amplia
especificidad de sustrato y es capaz de transportar varias
aminas biogénicas, incluyendo a la triptamina, la
tiramina y a las anfetaminas; estas aminas pueden
competir con las catecolaminas endógenas por ocupar
un lugar en las vesículas de almacenamiento
223

La reserpina es un inhibidor
específico e irreversible de
la bomba de amina
vesicular que bloquea la
capacidad de las vesículas
para concentrar las aminas.
223

ATP + BOMBADE
PROTONES
223

Las vesículas desempeñan una doble
función: mantienen un suministro de
catecolaminas en la terminal del nervio
que está disponible para la liberación, y
median en el proceso de liberación
223

Potencial
de acción
Terminal
nerviosa
Canales de
Ca abiertos
Calcio 2+
Espacio
extraneuronal
noradrenalina, ATP y DBH
223

• Enzima que contiene flavina localizada sobre la membrana exterior
de la mitocondria. Este enzima desamina oxidativamente las
catecolaminas
• MAO-A desamina preferentemente la norepinefrina y la serotonina
y se inhibe selectivamente por clorgilina
• MAO-B actúa sobre un amplio espectro de feniletilaminas,
incluyendo β-feniletilamina. MAO-B se inhibe selectivamente por
deprenyl.
MAO
223

• se encuentra en casi todas las
células, incluyendo eritrocitos;
Por lo tanto, esta enzima
también puede actuar sobre
las catecolaminas
extraneuronales
catecol-Oxi-
metiltransferasa
(COMT)
223

Descrito originalmente por Axelrod
El proceso de captación está mediado por un transportador que se encuentra
en la membrana externa de las neuronas catecolaminérgicas
Un transportador único para la norepinefrina se encuentra sólo en las
neuronas noradrenérgicas, mientras que un transportador diferente se
encuentra en las neuronas que contienen dopamina.
• El transporte de las catecolaminas se puede inhibir selectivamente por fármacos como los
antidepresivos tricíclicos y la cocaína.
223

• Los cuerpos celulares de las neuronas noradrenérgicas están
agrupados en la médula oblongada, el puente y el cerebro medio, y
se considera que son anatómicamente una parte de la formación
reticular.
Fibras
noradrenergicas
Haz Dorsal
Haz Ventral
Locus coeruleus, situado
lateralmente sobre el
cuarto ventrículo.

SINAPSIS ADRENERGICA

Las vías de catecolaminas en el cerebro se delinearon en
la década de 1960
existen núcleos dopaminérgicos principalmente en el
cerebro medio o en el diencéfalo, bulbo olfatorio y retina

SISTEMA DOPAMINERGICO
DOPAMINA
meso-
límbica
Vía
nigro-
estriada
Control
motor
Tubero –
infundibular Prolactina
Síntomas
extrapiramidales
Meso-
cortical
Placer, euforia
sensopercepcion
Síntomas
negativos
antipsicóticos

Dopamina
• Efectos mediados por la interacción
con cinco receptores diferentes
• D1 – D5
• Se encuentran principalmente en el
cerebro, a pesar de que también
existen en el riñón
• Son miembros de la gran
superfamilia de receptores
acoplados a la proteína G
Adrenalina y noradrenalina
• Efectos mediados a través de nueve
receptores distintos agrupados en
tres familias (α1, α2, β)

SIEGEL, G. Basic Neurochemistry. ed Elsevier, pag 211 - 223

Hay nueve
subtipos
ampliamente
distribuidos en los
tejidos periféricos
altas
concentraciones
en el cerebro
subclasificado en
tres grandes
familias (α1, α2, β)
son miembros de
la proteína G

α1
• Activan Gq / 11, producen
aumento de la actividad
fosfolipasa Cβ y la liberación
de inositol 1,4,5 trifosfato y
diacilglicerol con aumento
de la actividad de la
proteína quinasa C, así como
causan muchos otros
efectos debido al aumento
de calcio intracelular
α2
• Todos activan G1 para
inhibir la adenilato ciclasa
que conduce a la
disminución de AMP cíclico
y la disminución de la
fosforilación de proteínas
por PKA
• β1-receptores son
dominantes en el músculo
cardíaco
• β2- son los más importantes
en el músculo liso bronquial.

Nancy paola Tejada Trujillo
Residente de Psiquiatría y Salud Mental
Presentado a : Grégory Alfonso García
Morán, MD. Profesor Experto.

SEROTONINA
Es una amina aromática, de la familia de las
indolaminas, compuesta de un anillo indol hidroxilado.

HISTORIA
• Siglo XIX se encontró en el musculo liso
de vasos sanguíneos.
• Siglo XX plaquetas como fuente
• A mediados de los cuarenta la aislaron
del suero

• Nucleos del rafé medial: El hipocampo,
septum, hipotálamo.
• Nucleos de rafé dorsal: Amigdala, C.
estriado y la sustancia negra.
• Los dos núcleos al neocortex.
javeriana.edu.co/Facultades/Ciencias/neurobioquimica/libros/neurobioquimica

Siegel G. Basic Neurochemistry, Principles of molecular, cellular, and medical Neurobiology.

La síntesis puede aumentar bajo
condiciones que requieren más
neurotransmisor
Plastici
dad
Aumento
Síntesis y liberación
Incremento de
actividad neuronal
Triptófano 5 HTP Ca 2 dependiente

drogasdediseno.blogspot.com.co

RECEPTORES
• Inicialmente se aislaron del íleon del cerdo de guinea
en 1957, dos receptores D (dibencilina) y M (morfina),
Se pensó que D estaba en musculo liso y M en
estructura ganglionar
• En 1979 se demostró la presencia de 5HT1 y 5HT2, los
cuales eran heterogéneos.

RECEPTOR 5HT 1A
Zonas corticales y
estructuras límbicas.
(rafé medio y dorsal).
Por lo cual puede tener
implicaciones en
funciones cognitivas y
estados emocionales.
Modulan
hambre, c.
Sexual, T°,
liberación
ACTHAgonistas
5H1A obj.
Tto
esquizofren
ia,
agresión,
impulsivida
d.

RECEPTOR 5HT 1B Y 1D
• Similares pero no
idénticos.
• Ubicados en Ganglios
basales, Globus pallidus,
sustancia nigra.
• Asociados a enfermedad
de parkinson debido a

RECEPTORES 5HT 1E
• Distribución completa desconocida, se ha hallado en
la corteza entorrinal y putamen.
• Función especifica desconocida.

RECEPTORES 5HT 1F
•Corteza , C. estriado, Amígdala,
Hipocampo.
•En investigación en
medicamentos antimigrañosos
debido a que se asocia a
disminución de extravasación
de plasma a la duramadre.

RECEPTORES 5HT 2A
• Neuronas serotoninergicas de
corteza frontal. Clastrum
• Funciones cognitivas o
integrativas, aumento de
receptores llevan a hipertermia
y secrecrecion alta de ACTH.
• Efectos alucionogenos,
medicamentos antipsicóticos
son antagonistas con alta

RECEPTORES 5HT 2B
• Estudiado recientemente, aun no se conoce su
función cerebral.
• Estomago, intestino, riñón, corazón, pulmón, retina,
cerebro (cerebelo, corteza, amígdala, s. nigra,
caudado, tálamo, hipotálamo)

RECEPTORES 5HT 2C
• Plexos coroideos, podría
regular la composición y
vol. LCR.
• Encontrado en hipocampo,
septum, hipotálamo, neo
corteza, s. nigra, globus
pallidum.

RECEPTORES 5HT 3
• Encontrado post sinápticamente en
SNC, SNP.
• Podría modular mecanismos
nociceptivos debido a su
localización en cordón espinal y
médula.

RECEPTORES 5HT 4
• Estriado, s. nigra,
tubérculo olfatorio,
hipocampo. En la periferia
en el musc. liso vascular,
TGI.
• Mejoran la memoria,
efecto anti arrítmico y

RECEPTORES 5HT 6
•Localizado en c. estriado, n.
acumbens, amígdala,
hipocampo, corteza cerebral.
•Alta afinidad por antipsicóticos
y ciertos antidepresivos.
•Asociado al aprendizaje y la
memoria por aumento de

RECEPTORES 5HT 7
• Tálamo anterior, giro
dentado, hipocampo.
• Regula el sueño, ciclo
circadiano.
• Clozapina, risperidona,
antidepresivos con alta

HISTAMINA
Sustancia hidrofilica compuesta por un anillo imidazol
y un grupo amino unido por dos grupos
metileno.

HISTORIA
• 1910 – 1911 Estimulación en musculo liso con acción
vasodepresora.
• 1927 aislada de cell. Pulmonares y del hígado.
• 1940 Identifican receptores

ALMACENAMIENTO
C. Epidermis
Mucosa gástrica
Neurona SNC
C. tejidos de proliferación

SINTESIS Y
ALMACENAMIENTO
Depende únicamente por la histidina descarboxilasa, se
encuentra en los gránulos de mastocitos y basófilos.
Se deposita en gránulos secretores.

HISTAMINA EN SNC
Hipotalamo posterior: fuente de neuronas que contienen
histamina, inervan el SNC al despertar.
La síntesis a partir de histidina catalizada HDC localizada en
sinapsomas.
Miranda, G. Neuromodulación e histamina: regulación de la liberación de neurotransmisores por receptores H3.
Salud Ment vol.35

RECEPTORES
TIPO LOCALIZACION FUNCION
Receptor H1 Musculo liso, endotelio, SNC Vasodilatación,
broncoconstriccion, dolor y
picor(picadura de insectos)
Receptor H2 Cell parietales del estómago, corteza cerebral,
c. estriado, n. acumbens.
Regula la secreción de ácido
clorhídrico.
Receptor H3 SNC, en los ganglios basales, corteza,
hipocampo.
Disminuye la liberación de
neurotransmisores.
Receptor H4 Cell hematopoyéticas (eos, neu), TGI. Maduración de cell
hematopoyéticas, control de
la rta inmune

RECEPTOR H1
ESTIMULA
SINTESIS GMPc
Despolarización en
hipotálamo, tálamo y
corteza.
Modula el
apetito
Antagonistas =
Obesidad
Por ½ de la
leptina
supresión del
apetito.
Disminuye
convulsiones
inh. excitación
interneuronal, y
cell.
Extrapiramidale
s.
Relaja musc. Liso
Aumento ( ) ca.
Estimula síntesis y
liberación de ON
Vasodilatació
n, dolor y picor

RECEPTOR H2
• Corteza cerebral, estriado
y N. acumbens.
• Estimulan corteza
cerebral e hipocampo
inhibiendo Ca y
activando canales de K.
• Opiaceos activan

RECEPTOR H3
• SNC, ganglios basales y
corteza.
• Activación la liberación de
otros neurotransmisores.
Bloqueo ( )
• Agonistas aumentan las

RECEPTOR H4
• En células inmunitarias de origen
hematopoyético.
• Exposicion cerebral limitada.
• Se sugiere que el objetivo es
regular funciones inmunes.

BIBLIOGRAFIA
• Basic Neurochemistry, Eighth Edition: Principles of
Molecular, Cellular, and Medical Neurobiology by
Scott Brady, George Siegel, R. Wayne Albers and
Donald Price (Dec 21, 2011).
• Guzman F, (2010). Inst de psicofarmacologia.
Serotonina: receptores, fármacos agonistas y
antagonistas

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