Este documento trata sobre las bases biológicas de la conducta humana. Explica que la conducta es el resultado de la interacción entre factores genéticos y ambientales. Describe los procesos de aprendizaje y memoria como determinantes adquiridos importantes que modifican la conducta. También analiza los estudios de gemelos para entender la influencia de los factores genéticos en diferentes comportamientos.

1. UNIVERSIDAD
NACIONAL AUTONOMA
DE MÉXICO
FACULTAD DE ESTUDIOS
SUPERIORES “ZARAGOZA”
DIPLOMADO EN PSICOLOGIA
CRIMINAL
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2. BASES BIOLÓGICAS
DE LA CONDUCTA
COMPILADOR:
DRA. MA. ELODIA GARCÍA
HERNÁNDEZ
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3. INDICE
PRIMERA PARTE
BIOLOGÍA DE LAS CÉLULAS NERVIOSAS....................................................... 4
DETERMINANTES GENETICOS Y ADQUIRIDOS DE LA
CONDUCTA HUMANA. APRENDIZAJE Y MEMORIA....................................... 8
BASES NEUROFISIOLOGICAS DE LA CONDUCTA INSTINTIVA
Y DE LAS EMOCIONES..................................................................................... 14
"FUNCIONES SUPERIORES DEL SISTEMA NERVIOSO. REFLEJOS
CONDICIONADOS, APRENDIZAJE Y FENOMENOS AFINES..................................... 39
PSICOLOGIA Y MEDICINA................................................................................. 53
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4. BIOLOGÍA DE LAS CÉLULAS NERVIOSAS
1.1 NEURONAS
En una neurona típica pueden identificarse morfológicamente cuatro regiones:
a) El cuerpo celular, llamado también soma o pericarion.
b) Las dendritas.
c) El axón.
d) Los terminales axónicos o sinápticos (Fig. 1.1).
La función de las neuronas es la generación de señales eléctricas, y en esta actividad
cada una de las partes señaladas tiene un papel específico.
El cuerpo celular constituye el centro metabólico de la neurona y contiene tres organelas
fundamentales:
• El núcleo celular, que en las neuronas, a diferencia de otras células, es de gran tamaño.
• El retículo endoplásmico, donde se sintetizan las proteínas de membrana y secretorias.
• El aparato de Golgi, donde se realiza el procesado de los componentes de membrana y
secretorios.
Las dendritas son arborizaciones del cuerpo celular que desempeñan el papel de principal
zona receptora para la neurona.
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5. Figura 1.1 Neurona típica con las sinapsis que recibe. De izquierda a derecha:
axodendrítica, axosomática, axoaxónica proximal y axoaxónica distal (esta última es en
general inhibitoria mediando la inhibición presináptica).
El axón, proceso tubular que puede alcanzar distancias considerables, actúa como la
unidad conductiva de la neurona. Cuando los axones son gruesos están rodeados de una
vaina aislante, la mielina, provista por las células de Schwann en la periferia y por la
oligodendroglia en el SNC. La vaina de mielina es esencial para la conducción de alta
velocidad, y se halla interrumpida a intervalos regulares por los nodos de Ranvier.
Los terminales axónicos o sinápticos constituyen los elementos de transmisión de la
neurona. A través de ellos, una neurona contacta y transmite información a la zona
receptiva de otra neurona, o de una célula efectora (p. ej., muscular). La zona de contacto
se llama sinapsis. Cuando se trata de una neurona, la zona postsináptica se ubica
comúnmente en las dendritas y, menos frecuentemente, en el cuerpo neuronal o en las
porciones iniciales o finales del axón. En promedio, existen unos 1015 contactos sinápticos
en el cerebro humano adulto (es decir, unas 10.000 terminaciones sinápticas por neurona,
aunque el número de estas terminaciones varía notablemente de un tipo neuronal a otro).
Según el número de procesos originados en el cuerpo neuronal, las neuronas se
clasifican en tres grupos:
a) Unipolares. b) Bipolares. e) Multipolares.
Las neuronas unipolares son características de los invertebrados y presentan un único
proceso primario que da origen a varias ramas. Estas ramas desempeñan las funciones
de axones o dendritas. En los mamíferos, la neurona sensorial primaria de los ganglios de
las raíces dorsales es una variante de la neurona unipolar, llamada seudounipolar.
Las neuronas bipolares tienen un soma ovoide que da origen a dos procesos: uno
periférico o dendrítico, y otro central o axonal. Las células bipolares de la retina son un
ejemplo de esta clase de neuronas.
Las neuronas multipolares son el tipo predominante en el SNC de los mamíferos.
Presentan arborizaciones dendríticas y, en general, un solo axón; las arborizaciones
dendríticas pueden emerger en todas las direcciones del cuerpo axonal. Son ejemplos de
neuronas multipolares las células piramidales de la corteza cerebral, las motoneuronas
espinales y las células de Purkinje del cerebelo.
Según la longitud del axón, indicativa de la función que desempeñan, se distinguen dos
tipos de neuronas:
• Neuronas de axón largo, o de tipo Golgi I, que median la información entre regiones
cerebrales (p. ej., neuronas piramidales de proyección de la corteza cerebral), o que
proveen un tono basal de excitación a amplias áreas cerebrales (p. ej., neuronas
monoaminérgicas del tronco encefálico). La diferencia entre estos dos subgrupos de
neuronas Golgi 1 es el grado de ramificación del axón. En las neuronas de proyección, las
ramificaciones se limitan a pocas zonas cerebrales, mientras que en las neuronas
monoaminérgicas presentan una profusa arborización "en telaraña", conectando con
numerosas áreas cerebrales.
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6. • Neuronas de axón corto, o de tipo Golgi lI, que cumplen la función de interneuronas en
circuitos locales.
1.2 CELULAS DE LA GLIA
El tipo celular más abundante en el SNC esta constituido por las células de la glía. Su
número excede 10-50 veces el de las neuronas y carecen de la propiedad de generar
activamente señales eléctricas. Las células gliales ejercen:
• Una función de soporte, semejante al papel del tejido conectivo en otros órganos.
• La función de remoción de productos de desecho del metabolismo neuronal, o de restos
celulares después de la injuria o muerte celular.
• La provisión de vaina de mielina.
• Una función de buffer espacial de K+ y de captación de neurotransmisores (p. ej.,
GABA).
• Una función de guía para la migración neuronal durante el desarrollo.
• Una función de nutrición neuronal.
Las células gliales se dividen en los siguientes grupos:
a) Macroglia, que comprende a los astrocitos, oligodendrocitos, células de Schwann y
ependimocitos.
b) Microglia. La macroglia es de origen ectodérmico, mientras que la microglia comprende
fagocitos, que son parte del sistema inmune.
Los astrocitos ejercen las funciones gliales arriba mencionadas, salvo la de proveer la
vaina de mielina, que es específica de la oligodendroglia en el SNC y de la célula de
Schwann en la periferia.
La actividad neuronal, con la consiguiente acumulación de K+ en el espacio extracelular,
produce la despolarización de las células gliales. Al ser la membrana celular de la célula
glial permeable en forma exclusiva al K+, este catión es captado con facilidad por los
astrocitos impidiéndose una acumulación que resultaría peligrosa para la función neuronal
(función de buffer espacial de K+).
LIQUIDO CEFALORRAQUIDEO. BARRERAS HEMATOENCEFALICA Y
HEMATOCEFALORRAQUIDEA
Además de la masa cerebral (unos 1.400 gramos), la cavidad craneana contiene
aproximadamente 75 ml de sangre y 75 ml de líquido cefalorraquídeo (LCR). La función
hidrostática del LCR es transcendente: su presencia permite la flotación del cerebro,
reduciéndose así el peso efectivo a unos 50 gramos y sirviendo de amortiguación ante
traumatismos craneanos. Nos ocuparemos en esta sección de describir la fisiología del
LCR, de gran importancia funcional y diagnóstica en el SNC.
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7. La mayor parte del LCR se encuentra en los ventrículos cerebrales, donde se forma tanto
por secreción desde el plexo coroideo (70%) como a partir de los capilares cerebrales
(30%); en este último caso el LCR llega a las cavidades ventriculares desde el espacio
intersticial cerebral. El LCR fluye desde los ventrículos laterales, y a través del agujero de
Monro, hacia el III ventrículo y, por el acueducto de Silvio, hacia el IV ventrículo. Desde el
IV ventrículo el LCR alcanza el espacio subaracnoideo por el foramen de Magendie.
Dentro del espacio subaracnoideo el LCR se distribuye tanto hacia abajo por el canal
vertebral, como hacia arriba por la convexidad cerebral. Debido a que el espacio
subaracnoideo acompaña a los vasos cerebrales por trayectos prolongados dentro del
parénquima cerebral (constituyendo los espacios de Virchow-Robin), existe fácil pasaje de
solutos desde el tejido cerebral hasta el espacio subaracnoideo y, desde aquí, a los
ventrículos cerebrales.
La reabsorción del LCR se realiza en las vellosidades subaracnoideas, que funcionan
como "válvulas" unidireccionales del flujo. La velocidad de formación y de reabsorción del
LCR es de unos 500 ml/día.
Si bien la composición del LCR es, en términos generales, semejante a un ultrafiltrado del
plasma, existen ciertas diferencias que indican que el LCR se forma en los plexos
coroideos tanto por un mecanismo de filtración como por secreción activa. Normalmente,
existe equilibrio osmótico entre el LCR y el plasma.
Hay también similitud en la composición del LCR y del líquido extracelular del sistema
nervioso. Este hecho indica la existencia de un fácil intercambio entre ambos
compartimentos. Por el contrario, tanto el LCR como el intersticio cerebral están aislados
de la circulación general por dos barreras funcionales:
- La barrera hematoencefálica, que impide el libre pasaje de sustancias desde los
capilares cerebrales al espacio extracelular del tejido nervioso.
- La barrera hematocefalorraquídea, que afecta al libre pasaje de substancias desde los
capilares coroideos al LCR.
El término barrera hematoencefálica fue introducido por Ehrlich en el siglo pasado para
denominar al fenómeno por el que una amplia gama de compuestos circulantes son
excluidos del SNC y no penetran en él. Existen dos razones fundamentales para esta
exclusión:
- Las características morfológicas y funcionales de los capilares cerebrales.
- Las características fisicoquímicas de la substancia que ha de transferirse.
En los capilares cerebrales pueden distinguirse tres aspectos diferenciales que le dan
identidad en relación a otros capilares del organismo:
- El endotelio presenta uniones estrechas ("tight-junctions"), las que no existen en los
capilares sistémicos, y tiene muy pocas vesículas pinocitóticas.
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8. - Las células endoteliales de los capilares cerebrales presentan numerosas mitocondrias,
lo que indica la existencia de activos procesos de transporte. En efecto, bioquímicamente
pueden demostrarse varios mecanismos de transporte mediados por "carriers"
específicos, los que en muchos casos están asociados a la bomba Na/K-ATPasa. Esta
constituye una verdadera barrera enzimática.
- Las células endoteliales de los capilares cerebrales están rodeadas (aunque no en forma
total) por células gliales.
En realidad, los capilares cerebrales se comportan más como órganos secretorios que
como barreras de filtración.
En el SNC existen ciertas zonas (órganos clrcunventriculares) donde la barrera
hematoencefálica es inexistente, debido a que los capilares carecen de las propiedades
antedichas. Estas zonas son verdaderas "ventanas" del SNC, que cumplen funciones
quimiorreceptoras y de recepción hormonal, y que en su mayoría están especializadas en
la neurosecreción. Los órganos circunventriculares son:
1) La eminencia media del hipotálamo.
2) La glándula pineal.
3) El órgano vasculoso de la lámina terminal.
4) El área postrema.
5) El órgano subcomisural.
6) El órgano subfornical.
7) La neurohipófisis.
La naturaleza del compuesto que atraviesa la barrera hematoencefálica es también
importante para su transferencia.
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9. DETERMINANTES GENETICOS Y ADQUIRIDOS DE LA
CONDUCTA HUMANA. APRENDIZAJE Y MEMORIA
La conducta humana es el resultado de la interacción de factores genéticos y
ambientales. En los seres humanos existen comportamientos innatos, independientes de
la modificación cultural, y una serie de procesos aprendidos, que se fijan como circuitos
neuronales muy tempranamente en la vida.
Un instrumento poderoso para el estudio de estos factores ha sido el examen de la
concordancia de conductas y reacciones variadas entre gemelos univitelinos criados en
ambientes distintos, sin vínculos entre sí. La concordancia de conductas en ambos
gemelos, a pesar de las diferencias educacionales y culturales, es considerada prueba del
origen genético, y no adquirido del rasgo. Los casos mejor conocidos corresponden a un
programa de la Universidad de Minnessota, EE.UU., con gran número de gemelos en
estudio permanente.
No existen dudas de que el componente genético juega un papel de importancia en la
génesis de las conductas normales y de la enfermedad mental. Se han identificado
diversas anomalías cromosómicas en pacientes portadores de enfermedades
emocionales (p. ej., depresión). Asimismo, un gran repertorio de conductas humanas
(angustia, alegría, miedo) son universales a independientes de la educación y del medio
cultural. Como ya hemos visto, estas conductas emocionales (motivacionales) están
vinculadas con el sistema límbico.
El determinante adquirido más importante para modificar la conducta humana es el
aprendizaje, y la consecuencia de su persistencia o memoria. Estos procesos son más
persistentes cuanto más temprano es el momento en la vida en que se adquieren. Es aquí
donde toma particular importancia la relación del recién nacido con su ambiente familiar.
Hemos mencionado ya que de la misma forma que un gato recién nacido privado de la
visión de un ojo desarrolla anomalías en la corteza visual correspondiente, también un
niño con una mala o insuficiente relación afectiva en las primeras etapas de su desarrollo,
presentará alteración en su reactividad emocional en el resto de su vida.
El proceso de aprendizaje es detectable aun en las formas de vida más elementales. Así,
los seres unicelulares muestran evidencia de tal aprendizaje y su fijación, o memoria. En
general, se distinguen dos tipos de aprendizaje:
- no asociativo
condicionamiento clásico
condicionamiento operante
- asociativo
Ciertas formas de aprendizaje son no asociativas. Ejemplos de ellas son la habituación
(disminución de la respuesta ante un estímulo nocivo repetido) y la sensibilización
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10. (aumento inespecífico de la respuesta luego de aplicar una noxa intensa). A esta última
variante se la llama "seudocondicionamiento".
El condicionamiento clásico implica la asociación de un estímulo, denominado
"condicionado" con otro, "no condicionado". La particular relación entre aprendizaje y
asociación fue ya evidente para Aristóteles, y Pavlov, a comienzos de este siglo, obtuvo
aval experimental para esa idea.
En el conocido experimento del perro de Pavlov, animal portador de una fístula salival, se
observa que la presencia de alimento produce invariablemente salivación. A esta
respuesta, obligada y vegetativa, se la denominó innata o no condicionada. La asociación
de la respuesta innata con un sonido o una luz (estímulo condicionado, que de por sí es
incapaz de desencadenar salivación) produce la respuesta salivatoria del animal ante la
aplicación del estímulo condicionado. Un aspecto crucial para el establecimiento de los
reflejos condicionados es la contingencia entre estímulos: el estímulo condicionado debe
preceder al no condicionado, y lo debe hacer por un intervalo de tiempo constante y corto.
La función primordial de los reflejos condicionados es permitir al animal la predicción de
asociaciones. Cuando tales asociaciones desaparecen, por ejemplo ante la aplicación del
estímulo condicionado solo, el reflejo se extingue. En realidad, lo que ocurre es que el
animal predice ahora una nueva relación: "no existe asociación entre estímulos". La
anticipación del momento en que probablemente aparecerá el predador fue esencial para
la supervivencia de las especies en su hábitat. De aquí que esta forma de aprendizaje y
memoria, el condicionamiento clásico, esté ampliamente difundida en el reino animal.
El condicionamiento operante implica la asociación de una conducta con un episodio
ambiental reforzador de dicha conducta. Puede condicionarse a una rata a presionar una
palanca en cierto momento, si se la premia con alimento administrado sólo en dicho
momento. Este es un ejemplo de condicionamiento operante apetitivo.
También puede condicionarse a una rata a no realizar una conducta determinada (como
transitar por cierto sector de la jaula) si se aplica al piso de la jaula un shock eléctrico de
bajo voltaje cada vez que el animal entra en dicho sector. Este es un ejemplo de
condicionamiento operante aversivo. Como en el caso del condicionamiento clásico, la
contingencia y la contigüidad de estímulos son de trascendencia para el establecimiento
del condicionamiento operante.
La memoria implica el registro, fijación y consolidación de las conductas aprendidas. Se
denomina engrama al conjunto de cambios neuronales que se producen durante el
proceso de la memoria. Los engramas son resultado del aprendizaje, y comprenden
cambios bioquímicos y estructurales en los circuitos neuronales participantes. En general,
representan una modificación de la eficacia sináptica de dichos circuitos.
La memoria carece de localización cerebral (no existe un "centro de la memoria"). Por el
contrario, la memoria es el resultado del procesado en paralelo de la información. Hemos
señalado en varios capítulos de este Manual de Neuro Fisiología que el cerebro está
organizado para realizar simultáneamente (en paralelo) la computación de hechos
particulares o dimensiones del mundo exterior a interior. La memoria es un cambio, más o
menos permanente, en los mismos circuitos neurales que procesan la información
sensorial. Por ejemplo, en el sistema visual, la corteza inferotemporal (última área en el
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11. proceso de análisis de la forma, Capítulo 5), es, además de corteza sensorial secundaria,
sitio de almacenamiento de engramas visuales.
Una forma de demostrar el almacenamiento de engramas en áreas sensoriales de alto
orden de la corteza cerebral es mediante la estimulación con microelectrodos de las
distintas cortezas sensitivas primarias y secundarias. La estimulación intraoperatoria de la
corteza auditiva primaria (áreas 41 y 42) produce ruidos, es decir, sensaciones
sensoriales elementales. Cuando lo que se estimula es la corteza auditiva secundaria, por
ejemplo, el área 22 (área de Wernicke en el hemisferio dominante), se producen
sensaciones complejas (melodías, palabras audibles, etc.).
Debido a que un acontecimiento es analizado en sus variados aspectos en paralelo, y por
diversos sistemas neuronales, puede afirmarse que la memoria es:
a) Localizada, ya que áreas individualizables procesan aspectos específicos de un
estímulo polisensorial.
b) Generalizada, ya que se activan de forma simultánea numerosos sistemas en la
representación interna del mundo extero- a interoceptivo.
La razón fisiológica de la fijación de los engramas de la memoria, que constituyen una
porción ínfima de la masa de información que circula por las áreas de procesado
sensorial, es que se produce la activación simultánea del sistema motivacional (límbico).
En efecto, se recuerda aquello que ha tenido un cierto matiz emocional, consciente o
inconsciente.
En general, se distinguen dos tipos de memoria:
a) Memoria declarativa.
b) b) Memoria de procedimiento o reflexiva.
La memoria declarativa implica los mecanismos cognitivos por los cuales se recuerda, con
posibilidad de expresión verbal o no, un acontecimiento pasado; constituye la memoria,
que al perderse, comúnmente se conoce como amnesia.
La memoria de procedimiento se refiere al proceso de aprendizaje motor, que, en general,
es subcortical y no requiere participación de la cognición; implica los distintos matices,
fijados por la experiencia y repetición, de una acción motora.
¿Cómo se revelan estos tipos de memoria? Un test adecuado para analizar la memoria de
procedimiento o reflexiva consiste en el adiestramiento para leer palabras invertidas
(reflejadas en un espejo). Los individuos normales requieren como promedio dos sesiones
para adquirir esta capacidad, que se mantiene por unos 30 días y luego se extingue. El
enfermo comúnmente reconocido como amnésico (es decir, que sufre de amnesia
declarativa) tiene una "performance" normal en la prueba de lectura invertida, aunque no
recuerde siquiera que ha participado en sesiones previas de adiestramiento. Es decir, los
mecanismos de las memorias de procedimiento y declarativa difieren entre sí y pueden
afectarse independientemente. El condicionamiento clásico es la base de la memoria
reflexiva o de procedimiento.
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12. La memoria declarativa implica a los mecanismos de fijación de la experiencia
reconocidos usualmente como "memoria". Al estudiarse en pacientes amnésicos la
correlación del cuadro clínico con la patología subyacente, pudo comprobarse que el daño
bilateral de ciertas áreas cerebrales produce imposibilidad para establecer nuevas
memorias (memoria anterógrada) así como para recordar (memoria retrógrada) (aunque
este último tipo de amnesia regresa después de cierto tiempo).
Estas áreas cerebrales son:
a) La zona medial del lóbulo temporal (hipocampo, amígdala).
b) La zona medial del diencéfalo (núcleos mamilares hipotalámicos, núcleo
mediodorsal del tálamo).
En estos pacientes con amnesia declarativa el resto de las funciones cognitivas es
normal.
En general, la memoria de corto tiempo está intacta en los amnésicos declarativos. Es la
memoria de largo tiempo la que desaparece. Así, por ejemplo, el enfermo amnésico
puede retener normalmente una lista de números por varios minutos si mantiene la
atención en la prueba, pero la pierde inmediatamente si se distrae. La conclusión de esta
observación es que la memoria de corto tiempo es independiente de las estructuras
mediotemporales o diencefálicas lesionadas.
En las lesiones que producen amnesia declarativa no hay modificación de la memoria ya
adquirida, sino que hay modificación de la fijación de los engramas. Prueba de esto es
que por hipocampectomía bilateral la memoria almacenada no se modifica, ni tampoco se
altera la memoria de corto plazo, que implica mecanismos independientes del sistema
límbico.
La capacidad para el almacenamiento a largo plazo de los engramas depende tanto de
cambios neuronales plásticos en la zona de procesamiento sensorial más elevado, como
de la integridad de los circuitos motivacionales vinculados al sistema límbico (sólo se
recuerda lo que fue fijado con cierto contenido emocional). En la Fig. 16.5 se resumen las
conexiones demostradas de este sistema motivacional con las vías de procesado de la
información sensorial.
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13. Figura 16.5 Estructuras participantes en la fijación de la memoria. Se señalan los
neurotransmisores identificados hasta ahora en estas vías (Ach: acetilcolina; NE:
norepinefrina; beta-END: beta-endorfina.
Como se representa en el esquema de la Fig. 16.5, la información sensorial que llega a la
corteza cerebral se fijará como engrama, si se produce la activación simultánea del
sistema motivacional. Las partes constitutivas del sistema límbico que más influyen sobre
el proceso de memoria son: la formación reticular, el septum, la amígdala, el hipocampo y
ciertas porciones del hipotálamo.
El flujo de información en este circuito motivacional está modulado por la proyección
colinérgica que va desde el núcleo basal de Meynert al neocórtex, y desde el septum
hacia el hipocampo; esta proyección colinérgica está comprometida en la demencia senil
o enfermedad de Alzheimer. Asimismo, proyecciones noradrenérgicas desde el locus
coeruleus, y B-endorfínicas desde el hipotálamo, participan en el proceso de fijación de la
memoria. Influencias hormonales, como las provistas por el ACTH, la vasopresina o las
catecolaminas circulantes, modulan la memoria por acción a nivel de la formación
reticular.
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14. Es posible que el déficit fundamental en la amnesia declarativa sea una desconexión
entre los sistemas de almacenamiento (en las distintas zonas de procesado de la
información sensorial de la corteza sensorial secundaria) y el sistema motivacional
analizado en la Fig. 16.5. Nótese el valor homeostático del olvidar para una vida normal.
Sería absurdo recordar cada detalle de nuestra experiencia, ya que no tendríamos tiempo
para vivir el presente. Jorge Luis Borges ejemplificó magníficamente este hecho en su
relato Funes, el Memorioso, individuo incapaz de olvidar ni siquiera un segundo de cada
segundo vivido.
El estudio de los mecanismos neuroquímicos de la memoria es un tema de gran interés
neurobiológico. Se han desarrollado modelos en invertebrados (p. ej., moluscos como la
Aplysia) que han dado ciertas claves sobre las bases del condicionamiento clásico y de su
consecuencia, la memoria de procedimiento. Más recientemente, estudios en el
hipocampo de mamíferos han aclarado otras formas de fijación de engramas. Los
distintos tipos de engramas estudiados hasta el presente presentan en común el resultar
de una modificación de la eficacia sináptica.
Esquemáticamente puede hablarse de los siguientes mecanismos neuroquímicos que
acompañan a la fijación de engramas en el condicionamento clásico:
a) Fenómenos presinápticos.
b) Fenómenos postsinápticos.
Ambos tipos de fenómenos son producidos por la relación contingente de la señal
condicionada y no condicionada (la condicionada precede a la no condicionada por un
lapso fijo).
A finales de la década del 40, el psicólogo canadiense D. Hebb definió de forma teórica
las bases de la memoria como resultante de la coexistencia contigente de una activación
pre- y postsináptica. Se denomina sinapsis "hebbianas" a aquellas en la que ha podido
verificarse esta hipótesis.
Un segundo tipo, (sinapsis no "hebbianas") fue descrito experimentalmente por el
neurobiólogo estadounidense E. Kandel en la Aplysia en la década del 60; en este caso la
fijación de engramas se da por la relación contingente de activaciones exclusivamente
presinápticas.
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15. BASES NEUROFISIOLOGICAS DE LA CONDUCTA INSTINTIVA Y
DE LAS EMOCIONES
Las emociones tienen componentes tanto físicos como mentales. Ellas implican cognición,
es decir, el darse cuenta de la sensación y usualmente de su causa; afecto, la sensación
calificada en sí; conato, el impulso para entrar en acción; y cambios físicos como
hipertensión, taquicardia y sudación. Los fisiólogos se han dedicado por algún tiempo al
estudio de las manifestaciones físicas de los estados emocionales, mientras que los
psicólogos se han encargado del estudio de las emociones mismas. Sin embargo, sus
intereses coinciden en el hipotálamo y sistema límbico, puesto que estas partes del
encéfalo están comprometidas íntimamente, según se sabe ahora, no sólo con la
expresión emocional, sino también con la génesis de las emociones.
CONSIDERACIONES ANATOMICAS
El término lóbulo límbico o sistema límbico generalmente se aplica ahora a la parte del
encéfalo anteriormente llamada rinencéfalo, porque se ha esclarecido que sólo una
pequeña porción de esta parte del encéfalo está directamente encargada del olfato. Cada
lóbulo límbico consiste en un segmento de tejido cortical alrededor del hilio del hemisferio
cerebral y de un grupo de estructuras profundas asociadas: La amígdala, el hipocampo y
los núcleos septales (figs. 15-1 y 15-2).
Fig. 15-1. Relación de la corteza límbica con el resto de la corteza en la rata, en el gato,
en el mono y en el hombre.
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16. Histología
La corteza límbica es, filogenéticamente hablando, la parte más antigua de la corteza
cerebral. Histológicamente está compuesta de un tipo primitivo de tejido cortical llamado
alocorteza que rodea al hilio del hemisferio, y de un segundo anillo de un tipo de corteza
de transición llamado yuxtalocorteza situado entre la alocorteza y el resto del hemisferio
cerebral. El tejido cortical de las porciones no límbicas remanentes del hemisferio se
denomina neocorteza. La neocorteza es el tipo de corteza más altamente desarrollado y
característicamente se compone de seis capas. La extensión actual de las áreas
alocorticales y yuxtacorticales ha cambiado poco con la evolución de los animales, pero
estas regiones han sido opacadas por el inmenso crecimiento de la neocorteza, la cual
alcanza su máximo desarrollo en el hombre (fig. 15-1).
Conexiones aferentes y eferentes
Las principales conexiones del sistema límbico se muestran en la fig. 15-2. El trígono
(fórnix) conecta el hipocampo con los cuerpos mamilares, los que a su vez están
conectados con los núcleos anteriores del tálamo por elfascículo mamilotalámico de Vicq
d'Azyr. Los núcleos anteriores del tálamo se proyectan a la corteza del cíngulo y de ella
parten conexiones al hipocampo completando un circuito cerrado complejo. Este circuito
fue originalmente descrito por Papez, y ha sido llamado el circuito de Papez.
15. 2 diagrama de las conexiones principales del sistema límbico. Str.M., Str.L., estrias
olfativas medias y laterales; Str.Med., estriamedulliris, tub tubérculo olfatorio; B.D., Banda
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17. diagonal de bronca; Sep., sptum; A,t., núcleo anterior del tálamo; M, cuerpo mamilar; H,
habénula; Ip, núcleo interpenducular; HMCA, haz medial del cerebro anterior.
Relaciones entre estructura y función
Una característica del sistema límbico es su pobreza de conexiones entre él y la
neocorteza. Nauta aptamente ha dicho que "la neocorteza cabalga sobre el sistema
límbico como un jinete sobre un caballo sin riendas". En realidad hay unas cuantas
riendas; existen fibras que van desde el lóbulo frontal a las estructuras límbicas
adyacentes y probablemente algunas conexiones indirectas a través del tálamo. Desde un
punto de vista funcional, la actividad neocortical no modifica la conducta emocional, y
viceversa. Sin embargo, una de las características de la emoción es que no puede
iniciarse o suprimirse a voluntad.
Otra característica de los circuitos límbicos es su prolongada postdescarga después de
estimulación. Esto puede explicar en parte el hecho de que las respuestas emocionales
son generalmente prolongadas en lugar de evanescentes y sobrepasan en duración a los
estímulos que las inician.
FUNCIONES LIMBICAS
Los experimentos de estimulación y ablación indican que, además de su papel en la
olfacción (capítulo 10), el sistema límbico está encargado de la conducta alimentaria.
Junto con el hipotálamo también está encargado del control de los ritmos biológicos, de la
conducta sexual, de las emociones de cólera y temor, y de la motivación.
Respuestas autonómicas y conducta alimentaria
La estimulación límbica produce efectos autonómicos, en particular cambios de la presión
sanguínea y de la respiración. Estas respuestas son desencadenadas desde muchas
estructuras límbicas y existen pocas pruebas de la localización de las respuestas
autonómicas. Esto sugiere que los efectos autonómicos forman parte de fenómenos más
complejos, particularmente de respuestas de comportamiento y emocionales. La
estimulación de los núcleos amigdaloides causa movimientos como los de masticación y
lamido, y otras actividades relativas a la alimentación. Las lesiones de la amígdala causan
hiperfagia moderada, con ingestión indiscriminada de toda clase de alimentos. La relación
de este tipo de omnifagia con los mecanismos hipotalámicos que regulan el apetito fue
tratada en el capítulo 14.
REGULACION DE LOS RITMOS BIOLOGICOS
Casi todas las plantas y animales muestran variaciones cíclicas en muchas de sus
funciones. Existen ciclos de muchas duraciones diferentes, pero los más prominentes son
aquellos que tienen cerca de 24 horas de duración, es decir, los ritmos. diurnos o
circadianos. En los mamíferos y en el hombre, las fluctuaciones diurnas de la temperatura
corporal, de la función adrenocortical, de la excreción de sodio y potasio y del volumen de
orina, están entre los mejor conocidos, pero hay muchos otros. Aunque una consideración
detallada de estos ritmos está fuera del alcance de este libro, es pertinente decir que los
"relojes biológicos" que controlan algunos de ellos, se encuentran aparentemente situados
en el sistema límbico. Las lesiones del trígono (fórnix) parecen modificar el ritmo
17

18. adrenocortical. Anormalidades en los ciclos sueño-vigilia y de temperatura sin hipotermia
o hipertermia, también han sido encontradas después de lesiones límbicas.
CONDUCTA SEXUAL
El apareamiento es un fenómeno básico, pero complejo, en el cual intervienen muchas
partes del sistema nervioso. La cópula misma está-compuesta de una serie de reflejos
que se integran en centros espinales y del tallo cerebral bajo pero los componentes de
conducta que la acompañan, la urgencia de copular y la sucesión coordinada de eventos
en el macho y en la hembra que conducen al embarazo), están regulados en alto grado
por el sistema límbico y el hipotálamo. El aprendizaje desempeña una parte en el
desarrollo de la conducta del apareamiento, particularmente en los primates y en el
hombre, pero en los animales inferiores la corte y el apareamiento exitoso pueden ocurrir
sin experiencia sexual previa. Las respuestas básicas son, por tanto, innatas a
indudablemente se presentan en todos los mamíferos. Sin embargo en el hombre las
funciones sexuales se han vuelto grandemente encefalizadas y condicionadas por
factores sociales y psíquicos. Los mecanismos fisiológicos básicos de la conducta sexual
en los animales será tratada, por tanto, en primer lugar y luego será comparada con las
respuestas humanas.
Relación con las funciones endocrinas
En los animales distintos del hombre, la castración conduce, finalmente, a una actividad
sexual disminuida o a la falta de ella, tanto en el macho como en la hembra, aunque su
pérdida es lenta para desarrollarse en los machos de algunas especies. Las inyecciones
de hormonas gonadales en los animales castrados reaviva la actividad sexual. La
testosterona en el macho y los estrógenos en la hembra ejercen el efecto más marcado.
Las grandes dosis de progesterona también son eficaces en la hembra, pero en presencia
de cantidades más pequeñas de aquélla, la dosis de estrógeno necesaria para producir
actividad sexual, disminuye. Grandes dosis de testosterona y de otros andrógenos inician,
en las hembras castradas, la conducta femenina y grandes dosis de estrógenos
desencadenan, en los machos castrados, respuestas masculinas de apareamiento. Por
qué ocurren las respuestas apropiadas al sexo del animal cuando se inyectan hormonas
del sexo opuesto, es un tema sujeto a considerable discusión. Existen pruebas de que las
pequeñas dosis de andrógenos producen comportamiento masculino en las hembras
castradas, mientras que las grandes dosis producen una respuesta femenina; y de que la
relación inversa existe para la administración de estrógenos a los machos.
18

19. 15.3 Sitio de las lesiones que producen hipersexualidad en el gato macho. Cuando se
destruyó el área obscura siempre se presentó hipersexualidad. La frecuencia de
hipersexualidad en los animales con lesiones en las zonas circundantes más claras no fue
tan elevadas. Olf, olfatorio.
Correlaciones clínicas
En las mujeres adultas la castración no necesariamente reduce la libido (definida en este
contexto como el interés y el impulso sexuales) o la capacidad sexual. Las mujeres
postmenopáusicas continúan teniendo relaciones sexuales, a menudo sin mucho cambio
a la frecuencia de su costumbre premenopáusica. Algunos investigadores dicen que esta
persistencia se debe a la secreción continuada de estrógenos y andrógenos por la corteza
suprarrenal pero es más verosímil que se deba al mayor grado de encefalización de las
funciones sexuales en el hombre y a su relativa emancipación del control instintivo y
hormonal. Sin embargo, el tratamiento con hormonas sexuales aumenta el interés y el
impulso sexuales en las personas. La testosterona, por ejemplo, incrementa la libido en
los hombres, lo mismo que los estrógenos usados para tratar enfermedades como el
carcinoma de la próstata. El patrón de conducta presente antes del tratamiento es
estimulado, pero no redirigido. Así, la administración de testosterona a los homosexuales
intensifica su impulso homosexual, pero no lo convierte en un impulso heterosexual.
19

20. Control nervioso en el macho
En los animales machos, la remoción de la neocorteza generalmente inhibe la conducta
sexual. Las ablaciones parciales de la corteza también producen alguna inhibición, siendo
el grado de ella independiente de la deficiencia motora coexistente y más marcado
cuando las lesiones son en los lóbulos frontales. V Por otra parte, los gatos y monos con
lesiones límbicas bilaterales localizadas en la corteza piriforme que cubre la amígdala (fig.
15-3) desarrollan una marcada intensificación de la actividad sexual. Estos animales no
sólo montan a las hembras adultas, sino también a las jóvenes inmaduras y a otros
machos a intentan copular con animales de otras especies y con objetos inanimados. A
pesar de lo que se dice en contra, tal conducta queda fuera de to normal en las especies
estudiadas. (El comportamiento depende de la presencia de` testosterona, pero no se
debe a un incremento de su secreción.
En el hipotálamo también interviene en el control de la actividad sexual masculina. La
estimulación a lo largo del fascículo medial del cerebro anterior y, las áreas hipotalámicas
vecinas causa la erección del pene con considerable despliegue emocional en los monos.
1 En ratas castradas, los implantes intrahipotalámicos de testosterona restauran el patrón
completo de conducta sexual y, en las ratas intactas, las lesiones apropiadamente
colocadas en el hipotálamo anterior, anulan todo interés sexual. Se ha reportado que las
lesiones en la región mamilar de las ratas conduce a un incremento en la actividad sexual.
Conducta sexual en la hembra
En los mamíferos la actividad sexual del macho es más o menos continua, pero en otras
especies distintas del hombre, la actividad sexual de la hembra es cíclica. La mayor parte
del tiempo la hembra evita al macho y repudia sus intentos sexuales. Sin embargo,
periódicamente ocurre un cambio abrupto en el comportamiento y la hembra busca al
macho intentando aparearse. Estos cortos episodios de calor o estro son tan
característicos, que el ciclo sexual en las especies de mamíferos que no menstrúan se
denomina ciclo estral.
Este cambio en la conducta sexual femenina es realizado por un alza en el nivel de
estrógenos circulantes. Algunos animales, notablemente el conejo y el hurón, entran en
calor y permanecen en estro hasta la preñez o la seudopreñez. En estas especies la
ovulación se debe a un reflejo neuroendocrino. La estimulación de los órganos genitales y
otros estímulos sensoriales en el momento de la copulación provocan la liberación de
gonadotropinas pituitarias que hacen que se rompan los folículos ováricos. En muchas
otras especies ocurre la ovulación espontánea a intervalos regulares y los períodos de
calor coinciden con su presencia. Esto es cierto aun en los monos. En cautividad, los
monos procrean en cualquier tiempo, pero en estado salvaje, las hembras aceptan al
macho más frecuentemente en el tiempo de la ovulación.
Control nervioso en la hembra
En los animales hembras la remoción de la neocorteza y de la corteza límbica anula la
búsqueda activa del macho ("reacciones de seducción") durante el estro, pero otros
aspectos de la entrada en calor están inafectados. Las lesiones amigdaloides y
periamigaloides no producen hipersexualidad como en el macho. Sin embargo, lesiones
discretas del hipotálamo anterior anulan el calor sexual (fig. 15-4) sin afectar el ciclo
regular pituitario ovárico (ver el capítulo 23).
20

21. Fig. 15-4Sitios de las lesiones hipotalámicas que blanquean el calor sexual sin afectar los
ciclos ováricos en las ovejas. MI, masa intermedia; CM, cuerpo mamilar; QO , quiasma
óptico; PIT, pituitaria.
La implantación de pequeñas cantidades de estrógeno en el hipotálamo anterior provoca
el celo en las ratas ovariectomizadas (fig. 23-29). La implantación en otras partes del
encéfalo y fuera de él no tiene efecto. Aparentemente, por tanto, algún elemento del
hipotálamo es sensible a los estrógenos circulantes y es estimulado por una
concentración alta de los mismos para iniciar la conducta del estro.
Efectos de las hormonas sexuales en la lactancia sobre la conducta del adulto.
En los animales hembras de experimentación, la exposición a los esteroides sexuales in
útero o durante la primera parte del desarrollo postnatal, causa marcadas anormalidades
en la conducta sexual cuando los animales alcanzan la edad adulta. Las ratas hembras,
tratada-s con una sola dosis relativamente pequeña de andrógeno antes del quinto día de
vida, no tienen períodos normales de celo cuando ellas maduran; generalmente ellas no
se aparean, aun cuando tienen ovarios quísticos que secretan suficiente estrógeno para
causar que los animales tengan un frote vaginal persistente de tipo estral (capítulo 23).
Estas ratas no muestran la liberación cíclica de gonadotropinas pituitarias, característica
de la hembra adulta, sino más bien la secreción tónica sostenida, característica del macho
adulto; sus encéfalos se han "masculinizado" por la única breve exposición a los
andrógenos. Por el contrario, las ratas machos castradas al nacer desarrollan el patrón
femenino de secreción cíclica de gonadotropina y muestran considerable conducta sexual
femenina cuando se les administran dosis de hormonas ováricas que no tienen este
efecto en los machos intactos. Así, el desarrollo de un "hipotálamo femenino" depende
simplemente de la falta de andrógenos en los primeros días de la vida, más que de la
exposición a las hormonas femeninas.
Las ratas son particularmente inmaduras al nacer y los animales de otras especies en las
cuales los jóvenes están más completamente desarrollados al nacer, no muestran estos
cambios cuando son expuestos a los andrógenos durante el período postnatal. Sin
embargo, estos animales desarrollan anormalidades genitales cuando son expuestos a
21

22. los andrógenos in útero (capítulo 23). Los monos expuestos a los andrógenos in útero no
pierden el patrón femenino de secreción de gonadotropina, pero sí presentan
anormalidades en su conducta sexual en la edad adulta.
Correlaciones clínicas
El grado en el cual los hallazgos en los animales machos con lesiones periamigdaloides
sean aplicables al hombre es, desde luego, difícil de determinar, pero existen reportes de
hipersexualidad en hombres con lesiones bilaterales en la región de los núcleos
amigdalinos.
En la mujer, la actividad sexual no está generalmente confinada al período de calor,
aunque algunos estudios indican un incremento cerca del tiempo de la ovulación. Otros
muestran algún aumento próximo a las reglas. Existen comunicaciones de
hipersexualidad transitoria en mujeres después de manipulaciones quirúrgicas que
implican al hipotálamo anterior y estructuras vecinas. Debido a que estos efectos
comunicados fueron de , corta duración, probablemente se debieron a la estimulación
inadvertida de estructuras diencefálicas.
La exposición precoz de las mujeres a los andrógenos no cambia el patrón cíclico de
secreción de gonadotropina en la edad adulta. Sin embargo hay evidencia de que sí se
presentan los efectos masculinizantes sobre la conducta.
Conducta materna
La conducta materna es deprimida por lesiones de las porciones del cíngulo y
retrosplénica de la corteza límbica en los animales. Las hormonas no parecen ser
necesarias para que ocurran, pero facilitan su aparición. La prolactina de la pituitaria
anterior, que es secretada en grandes cantidades durante la lactación, puede ejercer su
efecto facilitador actuando directamente sobre el encéfalo.
TEMOR Y COLERA
El temor y la cólera son, en algunos aspectos, emociones íntimamente relacionadas. Las
manifestaciones extensas del temor, de la huida o de la reacción de evitación en los
animales, son respuestas autonómicas tales como la sudación y la dilatación pupilar, el
agacharse y el volver la cabeza de un lado para otro buscando huir. Las reacciones de
cólera, pelea o ataque van acompañadas, en el gato, con silbido, salivación, gruñidos,
piloerección, dilatación pupilar y mordedura y zarpazos bien dirigidos. Ambas reacciones y
a veces mezclas de las dos- pueden ser producidas por estimulación hipotalámica.
Cuando un animal se ve amenazado, usualmente intenta huir. Si es acosado, pelea. Así
las reacciones de temor y cólera son probablemente respuestas protectoras instintivas
relacionadas a las amenazas del medio ambiente.
Temor
La reacción de temor puede ser producida en los animales conscientes, por estimulación
del hipotálamo y de los núcleos amigdaloides. , Inversamente, la reacción de temor y sus
manifestaciones autonómicas y endocrinas faltan en situaciones en que normalmente
serían evocadas cuando se destruyen las amígdalas. Un ejemplo espectacular es la
reacción de los monos a las serpientes. Los monos se aterrorizan normalmente frente a
22

23. las serpientes, pero después de lobectomía bilateral temporal, ellos se acercan a ellas sin
temor, las levantan y aun se las comen.
Cólera y placidez
La mayoría de los animales y el hombre mantienen un balance entre la cólera y su
opuesta, la placidez, llamada así a falta de un mejor. nombre. Las grandes irritaciones
hacen que el individuo normal "pierda los estribos", pero los estímulos pequeños son
ignorados. En los animales con ciertas lesiones del encéfalo este balance está alterado,
produciendo algunas de ellas un estado en el cual los estímulos más pequeños evocan
episodios violentos de cólera, y otros un estado en el cual los estímulos más traumáticos y
provocadores de rabia fracasan para sacar al animal de su calma anormal.
Las respuestas de cólera a estímulos se observan después de la remoción de la
neocorteza y de lesiones de los núcleos hipotalámicos ventromediales y de los núcleos
del septum en animales con corteza cerebral intacta. Por otro lado, la destrucción bilateral
de los núcleos amigdaloides causa, en los monos, un estado de placidez anormal.
Respuestas semejantes se observan usualmente en gatos y perros. Las ratas monteses
que son agresivas en cautividad, son transformadas, mediante esta operación, en
animales mansos y calmados como las ratas blancas ordinarias de laboratorio. La
estimulación de algunas partes de la amígdala produce cólera en los gatos. La placidez
producida por las lesiones amigdalinas en los animales, se convierte en cólera por la
destrucción subsiguiente de los núcleos ventromediales del hipotálamo.
La cólera también puede ser producida por estimulación de una área que se extiende
hacia atrás, a través del hipotálamo lateral, el área gris central del mesencéfalo, y la
respuesta de cólera usualmente producida por estimulación amigdaloide es abolida por
lesiones ipsilaterales en el hipotálamo lateral o en el mesencéfalo rostral.
Las hormonas gonadales parecen afectar la conducta agresiva. En los animales, la
agresividad es disminuida por la castración y aumentada por los andrógenos. También
está condicionada por factores sociales; es más prominente en los machos que en las
hembras y aumenta cuando un extraño se introduce en el territorio de un animal.
"Cólera fingida"
Originalmente se pensó que los ataques de cólera en los animales con lesiones del
diencéfalo y del proencéfalo representaban solo las manifestaciones físicas, motoras, de
la cólera, y la reacción fue bautizada, por tanto, como "cólera fingida". En la actualidad,
esto parece ser incorrecto. Aunque los ataques de cólera en los animales con lesiones
diencefálicas son inducidos por estímulos mínimos, usualmente son dirigidos con gran
exactitud hacia la fuente de irritación. Además, la estimulación hipotalámica que produce
la reacción temor-cólera es aparentemente desagradable para los animales porque se
vuelven condicionados contra el lugar donde se hacen los experimentos y, tratan de evitar
las sesiones experimentales. Ellos fácilmente pueden ser enseñados a presionar una
palanca o a ejecutar cualquier otro acto para evitar el estímulo hipotalámico que produce
las manifestaciones de temor o de cólera. Es difícil, si no imposible, formar respuestas
reflejas condicionadas (ver el capítulo 16) por estimulación de sistemas puramente
motores, igual que si el estímulo incondicionado no evoca una sensación agradable o
desagradable. El hecho de que la estimulación hipotalámica sea un estímulo
incondicionado potente para la formación de respuestas condicionadas de evitación y que
23

24. estas respuestas sean extremadamente persistentes, indica que el estímulo es
desagradable. Por lo tanto, existen pocas dudas de que los ataques de cólera incluyan las
manifestaciones mentales, así como físicas de la cólera, y el término "cólera fingida" debe
desecharse.
Significado y correlaciones clínicas
Sobre la base de la evidencia citada anteriormente, es tentador especular que hay dos
mecanismos íntimamente relacionados en el hipotálamo y en el sistema límbico: Uno que
promueve la placidez y otro la cólera. Si esto es cierto, el estado emocional
probablemente está determinado por impulsos aferentes que ajustan el balance entre
ellos. Un arreglo de esta clase sería análogo a los sistemas que gobiernan la alimentación
y la temperatura corporal.
Aunque las respuestas emocionales son mucho más complejas y sutiles en el hombre que
en los animales, los substratos nerviosos son probablemente los mismos. Es dudoso que
la placidez sea reconocida como un síndrome clínico en nuestra cultura, pero los ataques
de cólera en respuesta a estímulos triviales han sido observados muchas veces en
pacientes con daño en el encéfalo. Son una complicación de la cirugía pituitaria cuando
ocurre un daño inadvertido de la base del encéfalo. También se presentan en un cierto
número de enfermedades del sistema nervioso, especialmente en la influenza y en la
encefalitis epidénticas, que destruyen neuronas del sistema límbico y del hipotálamo. La
estimulación de los núcleos amigdalinos y de partes del hipotálamo en el hombre produce
sensaciones de coraje y temor. En Japón, lesiones amigdaloides bilaterales han sido
producidas en pacientes mentales agitados, agresivos. Se dice que los pacientes se
volvieron plácidos y manejables y es de algún interés que se haya reportado que ellos no
presentaron hipersexualidad ni pérdida de la memoria.
MOTIVACION
Si un animal se coloca en una caja con un pedal o barra que pueda ser presionada, el
animal tarde o temprano la presiona. Olds y col. han demostrado que si la barra es
conectada de tal manera que a cada opresión mande un estímulo a un electrodo
implantado en ciertas partes del encéfalo (fig. 15-5), el animal retorna a la barra y la
presiona una y otra vez. El presionar la barra pronto viene a ocupar la mayor parte del
tiempo del animal. Algunos animales se quedan sin alimento y agua por presionar la barra
para la estimulación del encéfalo y algunos continúan hasta que caen agotados. Las ratas
presionan de 5,000 a 12,000 veces por hora y los monos han marcado hasta 17,000
opresiones de la barra por hora. Por otra parte, cuando el electrodo se encuentra en
ciertas otras áreas, el animal evita presionar la barra y la estimulación de estas áreas es
un potente estímulo incondicionado para el establecimiento de respuestas de evitación
condicionadas.
24

25. Fig. 15-5. Diagrama del aparato para experimentos de autoestimulación. Cada vez que el
animal pisa el pedal, cierra el circuito eléctrico y recibe un solo pulso en su cerebro a
través de los electrodos implantados.
Los puntos donde la estimulación conduce a la repetición de las opresiones de la barra,
se encuentra en la banda medial de tejido que pasa de los núcleos amigdalinos al
tegmentum mesendefálico a través del hipotálamo (fig. 15-6). Las frecuencias más altas
generalmente se obtienen en puntos del tegmentum, el hipotálamo posterior y de los
núcleos septales. Los puntos donde la estimulación es evitada están en la porción lateral
del hipotálamo posterior y del mesencéfalo dorsal y en la corteza entorrinal. Los últimos
puntos a veces están cercanos a otros donde se repite la opresión de la barra, pero
forman parte de un sistema separado. Las áreas donde hay repetición de la opresión de la
barra son mucho más extensas que aquellas donde es evitada. Se ha calculado que en
las ratas la opresión repetida se obtiene del 35% del encéfalo, evitación del 5% y
respuestas indiferentes (ni evitación ni repetición) del 60%.
25

26. Fig. 15-6. Situaciones de los electrodos en estudios de autoestimulación proyectadas en
cortes parasagitales del encéfalo de rata. Las cifras de la leyenda son porcentajes del
tiempo que los animales emplearon presionando la barra en un período de prueba de seis
horas. C, caudado; HPC, hipocampo; AM, amígdala; TA, tálamo; HTA, hipotálamo; CM,
cuerpos mamilares; T, trígono; TEG, tegmentum; S, septum; CB, cerebelo; CE, corteza
entorrinal; CC, cuerpo calloso, CORT C, corteza cerebral; CA, comisura anterior; MT,
fascículo mamilotalámico; PREPIR, corteza prepiriforme.
Es obvio que algún efecto de la estimulación hace que los animales se estimulen a sí
mismos una y otra vez, pero qué es lo que siente el animal, es, por supuesto,
desconocido. En la actualidad existe un número de comunicaciones de experimentos de
este tipo en seres humanos con electrodos implantados crónicamente. La mayoría de los
sujetos eran esquizofrénicos o epilépticos, pero unos cuantos eran pacientes con
cánceres viscerales y dolor intratable. Como los animales, los hombres presionan la barra
repetidamente; ellos generalmente dicen que las sensaciones evocadas son agradables y
usan frases como "alivio de la tensión" y "una sensación de quietud y reposo" para
describir la experiencia. Sin embargo, ellos rara vez dicen que sientes "gozo" o "éxtasis" y
algunas personas con las frecuencias más altas de autoestimulación no pueden decir por
qué siguen empujando la barra. Cuando los electrodos se encuentran en las áreas donde
se evita la estimulación, los pacientes dicen experimentar sensaciones que van del temor
vago al terror. Probablemente es sensato evitar, por tanto, los términos vívidos y llamar a
los sistemas encefálicos implicados el sistema de premio o de aproximación y el sistema
de castigo o de evitación.
La estimulación del sistema de aproximación provee una motivación potente para
aprender laberintos o ejecutar otras tareas. Las ratas hambrientas cruzan una rejilla
electrizada para obtener alimento sólo cuando la corriente en ella es menor de 70
microamperes, pero cuando la autoestimulación es el premio, ellas se enfrentan a
26

27. corrientes de 300 microamperes o mayores. Una rata puede aun darse un choque tan
fuerte que sea tirada, pero cuando recobra la conciencia rodará y nuevamente luchará por
alcanzar la barra.
Hasta cierto punto, el sistema de premio puede descomponerse en subsistemas. En las
ratas con ciertas colocaciones de los electrodos en el hipotálamo lateral, por ejemplo, las
frecuencias de autoestimulación son mayores cuando los animales están hambrientos que
cuando están saciados. En otras localizaciones hipotalámicas, especialmente en el
fascículo medial del cerebro anterior, la castración disminuye y el tratamiento con
andrógenos aumenta la frecuencia de autoestimulación. Sin embargo, la alimentación y el
tratamiento con andrógenos no modifican las respuestas en otras localidades.
Los estudios de la clase descrita anteriormente proveen evidencia fisiológica de que la
conducta es motivada no sólo por reducción o prevención de un afecto desagradable, sino
también por recompensas primarias tales como las producidas por estimulación del
sistema de aproximación del encéfalo. Las implicaciones de este hecho en términos de la
teoría clásica del impulso-reducción de la motivación, en términos de la ruptura y
facilitación de la conducta de siga, y en términos de respuestas emocionales normales y
anormales.
QUIMICA DEL ENCEFALO, CONDUCTA Y TRANSMISION SINAPTICA EN EL SNC
Corrientemente hay gran interés en las drogas que modifican la conducta humana. Estas
drogas incluyen a los agentes psicotomiméticos, drogas que producen alucinaciones y
otras manifestaciones de las psicosis; a los tranquilizadores, medicamentos que alivian la
ansiedad; y a los energizantes psíquicos, drogas antidepresoras que mejoran el talante y
aumentan el interés y el impulso. Muchas de estas drogas parecen actuar modificando la
transmisión en las uniones sinápticas del encéfalo, y su descubrimiento ha estimulado
gran interés en la naturaleza y propiedades de los agentes transmisores que intervienen.
Varios agentes han sido sospechados como transmisores. La distribución desigual de una
substancia dada en las diversas partes del SNC y una distribución paralela de las enzimas
responsables de la síntesis y catabolismo de la substancia, sugieren que ella puede
desempeñar el papel de transmisor. Un cambio en la conducta u otra función del SNC
coincidente con un cambio inducido por drogas en la concentración de una substancia,
también es una evidencia indirecta de que la substancia es un transmisor. Evidencia más
directa es proporcionada por centrifugación diferencial del tejido encefálico, la cual ha
demostrado la presencia de un número de transmisores sospechados en las fracciones
que se sabe que contienen terminaciones nerviosas. Los agentes que se encuentran en
estas fracciones del SNC incluyen acetilcolina, norepinefrina, dopamina y serotonina.
Evidencia adicional es aportada por la localización histoquímica, de la cual se dispone
ahora para la norepinefrina, serotonina y dopamina. También se ha demostrado que
ciertos de los mediadores sospechados son liberados del encéfalo in vitro, y que la
acetilcolina, el ácido glutámico y otros mediadores sospechados del SNC excitan a
neuronas únicas cuando se aplican a sus membranas por medio de una micropipeta
(microelectroforesis). Las substancias que corrientemente se sabe o se sospecha que se
liberan en las terminaciones nerviosas están resumidas en el cuadro 15-1.
27

28. Serotonina
La serotonina (5-hidroxitriptamina, 5-HT) se le halla en su más alta concentración de las
plaquetas sanguíneas y en el intestino, donde se encuentra en las células
enterocromafines y en el plexo mientérico (ver el capítulo 26). Cantidades menores se
encuentran en el encéfalo, particularmente en el hipotálamo (cuadro 15-2) y en la retina
(ver el capítulo 8).
Las monoaminas se pueden demostrar químicamente en los tejidos. El método hace que
fluorezcan la serotonina, norepinefrina, epinedrina y dopamina, pero la comparación de
las imágenes histológicas de animales tratados con drogas que selectivamente
empobrecen a las diversas aminas hace posible identificar a cada una de ellas. Con esta
técnica se ha demostrado que la serotonina, norepinefrina y dopamina están localizadas
en las terminaciones nerviosas. La serotonina se encuentra en concentraciones
relativamente altas en las astas laterales de la médula espinal, y en cierto número de
áreas del encéfalo. Histoquímicamente se puede demostrar que hay un sistema de
neuronas que contienen serotonina, cuyos cuerpos celulares se encuentran en los
núcleos del rafe del tallo cerebral y se proyectan a porciones del hipotálamo, sistema
límbico y neocorteza (fig. 15--7).
En el cuerpo, la serotonina se forma por hidroxilación y decarboxilación del aminoácido
esencial triptófano (fig. 15-8). Es inactivada principalmente por la monoaminaoxidasa (fig.
15-9) y forma ácido 5-hidroxiindolacético (A-5-HIA). Esta substancia es el principal
metabolito urinario de la serotonina y la excreción urinaria de A-5-HIA se emplea como un
índice de la tasa de metabolismo de esta amina en el cuerpo. En la glándula pineal, la
serotonina es convertida en melatonina (ver el capítulo 24).
El agente psicotomimético, dietilamida del ácido lisérgico (LSD), es un antagonista de la
serotonina. Las alucinaciones transitorias y otras aberraciones mentales producidas por
esta substancia fueron descubiertas cuando el químico que la sintetizó inhaló algo de ella
por accidente. Aunque la relación de la LSD con la serotonina del encéfalo permanece sin
aclarar, su descubrimiento llamó la atención hacia la correlación entre la conducta y las
variaciones en el contenido de serotonina del encéfalo. Variás substancias que como la
serotonina son derivadas de la triptamina, tienen acciones psicotomiméticas; la
psilocibina, agente alucinógeno que se encuentra en algunos hongos, es el mejor
conocido de estos compuestos. El medicamento tranquilizante reserpina causa una
depauperación pronunciada de serotonina de las reservas corporales incluyendo al
encéfalo; y si el agotamiento de la serotonina es impedido, la acción del medicamento
tranquilizante queda bloqueada. Sin embargo, la reserpina también empobrece al encé.
falo de norepinefrina y dopamina y es difícil decidir cuales de sus efectos se deben al
empobrecimiento de serotonina y cuáles al de la catecolamina. Los inhibidores de la
monoaminaoxidasa, que son energizantes psíquicos, hacen aumentar la serotonina del
encéfalo, pero también incrementan la norepinefrina y la dopamina. Se puede producir
una depauperación selectiva de serotonina encefálica administrando p-clorofenilalanina,
compuesto que bloquea la conversión del triptó= fano en 5-hidioxitriptófano (fig. 15-8).
Este es el paso limitante de la tasa de biosíntesis de la serotonina. En los animales, la p-
clorofenilalanina produce vigilia prolongada, sugiriendo (junto con otras evidencias) que la
serotonina desempeña un papel en el sueño. Sin embargo, no se producen en el hombre
ni vigilia ni cambios claros, aun con dosis grandes. Así, la relación de la serotonina con las
funciones mentales permanece incierta. Existe alguna evidencia de que la serotonina es
28

29. un mediador en los sistemas de fibras descendentes que inhiben la iniciación de los
impulsos autonómicos en las columnas grises laterales de la médula espinal.
Cuadro 15-1. Transmisores sinápticos conocidos y sospechados, y "neurohormonas"
Substancia Sitios en donde es secretada la substancia
Conocidos Sospechosos
Acetilcolina Unión mioneural Retina
Terminaciones autonómicas
Preganglionares
Terminaciones
postganglionares
parasimpáticas
Terminaciones
postganglionares de las
glándulas sudoríparas y
vasodilatadoras de los
músculos
Muchas partes del encéfalo
Norepinefrina Terinaciones simpáticas
postganglionares
Tallo cerebral, cerebelo
Dopamina Núcleo caudado, putamen, Retina
hipotálamo
Serotonina Hipotálamo y regiones
circunvecinas, retina
Substancia P Hipotálamo, substancia
negra, retina, intestino
Histamina Hipotálamo
Vasopresina Pituitaria posterior
Oxitocina Pituitaria posterior
Factores liberatorios e Eminencia media del
inhibitorios de las hormonas hipotálamo
de la pituitaria anterior (FLC,
FTL, FLG, FIHC, FL, FLHEF,
FLP, FIP; ver el capitulo 14
Glicina Neuronas que median la
inhibición directa de la
médula espinal
Ácido gamma-aminobutírico Corteza cerebral; neuronas
(AGAB) que median la inhibición
presináptica en la médula
espinal; retina
Ácido glutámico (glutamato) Excita muchas neuronas de
mamíferos
29

30. Norepinefrina
La distribución de norepinefrina en el encéfalo es paralela a la de la serotonina (cuadros
15-2 y 15-3). También se encuentran grandes cantidades en la glándula pineal.
Los cuerpos celulares de la mayor parte, si es que no de todas las neuronas que
contienen epinefrina están localizados en el locus ceruleus y otros núcleos
pontinos y bulbares. Algunos de los axones descienden por la médula espinal y
otros entran al cerebelo. Un gran número ascienden en 2 fascículos a inervar el
hipotálamo, el sistema límbico y la neocorteza (fig. 15-7).
Cuadro 15-2. Contenido del encéfalo en AGAB y un número de probables agentes
transmisores en las sinapsis del SNC
Perro Rata
Aceticolina Substancia Serotonina Norepinefrina Histamina AGAB
Mg/g* P mg/g* mg/g* mg/g* mg/g+
unidades/g*
Corteza cerebral- 2.8 + + 0 0 210
somestésica
Corteza cerebral- 4.5 19 0.02 0.18 0 +
motora
Núcleo caudado 2.7 46 0,10 0.06 0 +
Tálamo 3.0 13 0.02 0.16 0 +
Hipotálamo 1.8 70 0.25 1.03 30 380
Hipocampo + 15 0.05 + + +
Bulbo raquídeo 1.6 25 0.03 + + 200
Cerebelo 0.2 2 0.01 0.07 0 160
Médula espinal 1.6 29 0 + 0 +
Ganglios 30 7 0 6.00 5 +
simpáticos
Área postrema + 460 0.24 1.04 + +
Ahora se ha acumulado evidencia de que la norepinefrina del encéfalo está relacionada
con las funciones mentales. Desde hace tiempo se sabe que la reserpina puede producir
depresión y que los inhibidores de la monoaminaoxidasa son energizantes psíquicos.
Estas drogas afectan a la serotonina del encéfalo, así como a las catecolaminas, pero las
investigaciones recientes con compuestos que afectan selectivamente a la norepinefrina
indican que el talante está relacionado con la cantidad de norepinefrina libre disponible en
las sinapsis del encéfalo. Cuando hay muy poca norepinefrina disponible aparece la
depresión; y las drogas como los inhibidores de la monoaminaoxidasa y la amfetamina,
que hacen aumentar la norepinefrina libre, mejoran el talante. Los antidepresivos
tricíclicos como la desipramina parecen actuar de la misma manera; ellos abaten la
30

31. recaptación de la norepinefrina liberada (ver el capítulo 13), dejando así mayor cantidad
disponible para actuar sobre las estructuras postsinápticas.
En el cerebelo, las neuronas adrenérgicas inhiben las células de Purkinje y existen
pruebas de que estos efectos inhibitorios son mediados por los receptores /3 y el AMP
cíclico.
Las neuronas que contienen norepinefrina en el hipotálamo intervienen regulando la
secreción de hormonas de la pituitaria anterior (ver el capítulo 14) y parecen inhibir la
secreción de vasopresina y oxitocina. Existe alguna evidencia de que la norepinefrina
interviene en el control de la ingestión de alimentos y, junto con la serotonina, en la
regulación de la temperatura corporal. También se ha sugerido un efecto inhibitorio sobre
la descarga autonómica de la médula espinal.
Existen pequeñas cantidades de epinefrina y cantidades apreciables de tiramina en el
SNC, pero ninguna función ha sido asignada a estos agentes.
Dopamina
La dopamina es el precursor inmediato de la norepinefrina (fig. 13-3). En ciertas partes del
encéfalo la concentración de norepinefrina es baja y la de la dopamina muy alta (cuadro
15-3). Estas regiones contienen la mayoría de las enzimas que se encuentran en las
partes del encéfalo donde abunda la norepinefrina, pero su actividad de dopamina-(3-
hidroxilasa es baja. Esta es la enzima que cataliza la conversión de la dopamina en
norepinefrina; en consecuencia, la síntesis de la catecolamina se detiene en la dopamina.
La dopamina es inactivada por la monoaminaoxidasa y la catecol-O-metiltransferasa (fig.
15-10) de una manera análoga a como lo es la norepinefrina (fig. 13-5).
Las neuronas dopaminérgicas cuyos cuerpos celulares se encuentran en el mesen éfalo
se proyectan al núcleo caudado, putamen, amígdala y tubérculo olfatorio (fig. 15-7). Un
sistema intrahipotalámico separado de neuronas dopaminérgicas se proyecta desde los
cuerpos celulares que se encuentran en el núcleo arciforme a la capa externa de la
eminencia media del hipotálamo (fig. 15-11).
31

32. Fig. 15-7. Vías aminérgicas en el encéfalo de la rata. Arriba: Neuronas secretoras de
serotonina. En medio: Neuronas que secretan norepinefrina. Abajo: Neuronas que
secretan dopamina.
Se están acumulando evidencias de que la dopamina está relacionada de alguna manera
con la función motora. En la enfermedad de Parkinson (capítulo 12), el contenido en
dopamina del núcleo caudado y del putamen es aproximadamente 50% del normal. La
norepinefrina hipotalámica también está reducida, pero no en grado tan elevado. Varias
drogas que producen estados parkinsonoides como efectos colaterales indeseables
alteran, como se ha demostrado, el metabolismo de la dopamina en el encéfalo. Por otra
parte, se ha encontrado que la L-dopa (levodopa) es muy efectiva en el tratamiento de la
enfermedad de Parkinson cuando se administra en grandes dosis. Este compuesto, a
diferencia de la dopamina, atraviesa la barrera hematoencefálica (ver el capítulo 32) y
produce un incremento pequeño, pero medible, en el contenido de dopamina del encéfalo.
Existe alguna evidencia de que la dopamina facilita los reflejos condicionados de
evitación. El alucinógeno mezcalina es un derivado de la dopamina. Las neuronas
dopaminérgicas del hipotálamo parecen desempeñar un papel en el control de la
secreción de prolactina. La L-Dopa inhibe la secreción de prolactina en la especie
humana, mientras que la reserpina y substancias relacionadas que empobrecen de
catecolaminas al encéfalo tienen el efecto opuesto.
32

33. Fig. 15-8. Biosíntesis de la serotonina. PIF = fosfato de piridoxal. Nótese que la misma
enzima cataliza la decarboxilación del 5-hidroxitriptófano y de la dopa (ver la fig. 13-3).
Acetilcolina
La acetilcolina está distribuida por todo el SNC con las concentraciones más altas en la
corteza motora y el tálamo (cuadros 15-1 y 15-2). La distribución de la colinacetilasa y de
la acetilcolinesterasa es paralela a la de la acetilcolina. La mayor parte de la
acetilcolinesterasa está en las neuronas, pero algo se encuentra en la glía. La
seudocolinesterasa también se encuentra en muchas partes del SNC.
33

34. Fig. 15-9. Catabolismo de la serotonina. En las desaminaciones oxidativas catalizadas por
la monoaminaoxidasa primero se forma un aldehído que luego es oxidado al ácido
correspondiente. Parte del aldehído también se convierte en el alcohol correspondiente
por reducción. La flecha gruesa indica la vía metabólica principal.
Norepinefrina Dopamina Serotonina Histamina Substancia P
(mg/g tejido Fresco) (U/g)
Amígdala 0.21 0.06 0.26 * *
Núcleo 0.09 3.5 0.33 0.5 85
caudado
Putamen 0.12 3.7 0.32 0.7 *
Globus 0.15 0.5 0.23 0.6 *
pallidus
Tálamo 0.13 0.3 0.26 0.4 12
Hipotálamo 1.25 0.8 0.29 2.5 102
Substancia 0.21 0.9 0.55 * 699
negra
Cuadro 15-3. Contenido en aminas y substancias P de porciones seleccionadas del
encéfalo humano. Datos compilados de varios autores
La acetilcolina ha sido ligada directa o indirectamente a una diversidad de funciones del
encéfalo. Muchas neuronas colinérgicas del SNC forman un gran sistema ascendente.
Los somas de estas neuronas están en la formación reticular y sus axones irradian a
34

35. todas las partes del prosencéfalo, incluyendo el hipotálamo, el tálamo, las vías visuales,
los ganglios basales, el hipocampo y la neocorteza. Este sistema parece ser el sistema
reticular ascendente activador, el cual produce despertar en el EEG y mantiene la con
ciencia (ver el capítulo 11).
Fig. 15-10. Catabolismo de la dopamina. MAO, monoaminaoxidasa; COMT, catecol-o-
metiltransferasa. Ver la leyenda de la fig. 15-9.
35

36. Fig. 15-11. Neuronas dopaminérgicas en el hipotálamo de la rata. Se inyecta a-
metilnorepinefrina antes del sacrificio para intensificar la fluorescencia. Corte transversal.
Los cuerpos celulares se pueden ver arriba, en el núcleo arciforme, a cada lado del tercer
ventrículo y las terminales nerviosas densas se pueden observar abajo en la capa externa
de la eminencia media.
Fig. 15-12. Formación y metabolismo del ácido gamma-aminobutírico.
36

37. Un número de agentes alucinógenos son derivados de la atropina, droga que bloquea los
efectos de la acetilcolina en las terminaciones nerviosas postganglionares. Las
inyecciones de acetilcolina en el hipotálamo y partes del sistema límbico hacen beber. La
aplicación de acetilcolina al núcleo supraóptico en el perro causa un incremento en la
secreción de vasopresina. En ratas cegadas, la actividad acetilcolinesterásica está
disminuida en los tubérculos cuadrigéminos anteriores y elevada en la corteza occipital.
Los niveles corticles de acetilcolinesterasa son mayores en las ratas criadas en un
ambiente complejo que en las ratas criadas en aislamiento, pero la significación de este
tipo de correlación es incierto. La acetilcolina parece ser un transmisor excitatorio en los
ganglios basales, mientras que la dopamina es inhibitoria en estas estructuras. En el
parkinsonismo, la pérdida de dopamina altera el equilibrio colinérgico-dopaminérgico y las
substancias anticolinérgicas son benéficas junto con la L-dopa en el tratamiento de la
enfermedad.
Acido gamma-aminobutírico y otros aminoácidos Se ha probado que el ácido gamma-
aminobutírico (AGAB), es el transmisor sináptico en las uniones neuromusculares
inhibitorias de los crustáceos. En los mamíferos parece ser el mediador de la inhibición
presináptica en la médula espinal (ver el capítulo 4) y un mediador inhibitorio en el
encéfalo y la retina. Su acción es antagonizada por la picrotoxina. Hay un incremento en
la cantidad de AGAB liberada del encéfalo cuando el EEG tiene un patrón de sueño de
ondas lentas.
El AGAB es formado por descarboxilación del ácido glutámico y puede volver a entrar al
ciclo del ácido cítrico (ver el capítulo 17) por conversión en ácido succínico (fig. 15-12). El
ciclo del ácido cítrico es la vía principal por la cual los intermediarios formados en el
catabolismo de los carbohidratos, proteínas y grasas, son metabolizados hasta COZ y
H20. El fosfato de piridoxal, un derivado de la piridoxina, vitamín del complejo B, es un
cofactor para la descarboxilasa que cataliza la formación de AGAB a partir del ácido
glutámico. Las transaminasas responsables de la formación de ácido glutámico y de
semialdehído succínico también son dependientes de la piridoxina. Sin embargo, la
descarboxilación, a diferencia de las transaminaciones, es esencialmente irreversible. En
consecuencia, el contenido en AGAB del encéfalo está reducido en la deficiencia de
piridoxina. Esta deficiencia se asocia con signos de hiperexcitabilidad nerviosa y
convulsiones, aunque el tratamiento con piridoxina desgraciadamente no tiene valor en la
mayoría de los casos clínicos de epilepsia idiopática.
Se ha demostrado que el ácido glutámico (glutamato) es el mediador excitatorio en las
uniones mioneurales de ciertos insectos. El despolariza las neuronas de mamíferos
cuando se coloca directamente sobre sus membranas por microelectroforesis, pero no se
ha probado que sea un transmisor en algún lugar específico de los mamíferos.
Ahora se están acumulando pruebas de que el aminoácico ubicuo glicina es el mediador
responsable de la inhibición directa de la médula espinal. Cuando se aplica directamente
a las membranas de las neuronas, produce hiperpolarización y su efecto es antagonizado
por la estricnina.
Una objeción conceptual a la glicina y el glutamato como transmisores es el hecho de que
estos aminoácidos probablemente ocurren no sólo en las neuronas, sino en la mayoría, si
no es que en todas las células vivientes. Sin embargo, la especificidad necesaria para la
transmisión química es provista no por agentes químicos singulares, sino por los
mecanismos neuronales especializados de almacenamiento, liberación y acción
37

38. postsináptica de una substancia particular. Así, casi cualquier substancia difusible
pequeña podría ser un transmisor.
Histamina
Existen grandes cantidades de histamina en los lóbulos anterior y posterior de la pituitaria
y en la eminencia media adyacente del hipotálamo. Las células que contienen heparina,
llamadas células cebadas, tienen un elevado contenido en histamina y la mayor parte de
ella, en la pituitaria posterior, se encuentra en estas células, aunque no hay histamina en
la pituitaria anterior ni en el hipotálamo. En otras partes del encéfalo, el contenido de
histamina es muy bajo. La histamina es formada por descarboxilación del aminoácido
histidina (fig. 15-13). En el encéfalo es convertida en metilhistamina; fuera de él, el ácido
amidazolacético. La última reacción requiere de la enzima diaminaoxidasa (histaminasa)
más que de la monoaminaoxidasa, aun cuando ésta cataboliza la oxidación de la
metilhistamina en ácido metilimidazolacético.
Fig. 15-13. Síntesis y catabolismo de la histamina.
Hasta ahora hay evidencia relativamente escasa, fuera de la distribución desigual, que
sugiera que la histamina sea un mediador sináptico en el encéfalo. Sin embargo, el
contenido en histamina del encéfalo es aumentado por la droga tremorina, la cual produce
temblor; por el agente psicotomimético, mezcalina; y por el tranquilizador cloropromacina.
Dicho contenido en histamina es disminuido por la reserpina.
38

39. Substancia P
La substancia P (fig. 15-14) es un polipéptido. Se encuentra en cantidades apreciables en
el intestino, donde puede ser un mediador químico en el réflejo mientérico (capítulo 26).
En el sistema nervioso-, elevadas concentraciones se encuentran en el hipotálamo y
raíces dorsales de los nervios espinales, y existen cantidades particularmente grandes en
la substancia negra (cuadros 15-2 y 15-3). Poco se sabe acerca de la síntesis y
catabolismo de este polipéptido, aunque el tejido cerebral aparentemente contiene
enzimas que tienen que ver con ambos procesos. Las inyecciones de substancia P
alteran los potenciales asociados con la transmisión en las vías sensoriales de la médula
espinal.
Arg-Pro-Lis-Pro-Glu-Gen-Fen-Fen-Gli-Leu-Met-N H Z
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
Fig. 15-14. Substancia P bovina.
Prostaglandinas
Las prostaglandinas -derivados de ácidos grasos que se encuentran en alta concentración
en el semen (ver el capítulo l7)- también se encuentran en el encéfalo. Se ha demostrado
que ellas se encuentran en las fracciones de las terminaciones nerviosas de
homogeneizados de encéfalo y que son liberadas en la corteza, cerebelo y médula
espinal. Cuando se administran por microelectroforesis a las membranas de las células
nerviosas, ellas alteran la frecuencia de disparo de las neuronas. Esto sugiere que
también pueden ejercer sus efectos modulando las reacciones mediadas por el AMP
cíclico. Su papel definitivo está por ser determinado.
39

40. FUNCIONES SUPERIORES DEL SISTEMA NERVIOSO"
REFLEJOS CONDICIONADOS, APRENDIZAJE Y FENOMENOS AFINES
En capítulos anteriores fueron tratadas las contribuciones somáticas y viscerales
aferentes para el encéfalo y la eferente de él. Las funciones del eje reticular para
mantener un estado de vigilia, alerta, han sido descritas y catalogadas y las funciones del
circuito límbico-mesencefálico que intervienen en el mantenimiento de los equilibrios
homeostáticos y en la regulación de la conducta instintiva y emocional (fig. 16 -1). Quedan
los fenómenos llamados a falta de un nombre mejor o más preciso, "funciones superiores
del sistema nervioso": El aprendizaje, la memoria, el juicio, el lenguaje y las otras
funciones de la mente. Como Penfield ha dicho, aquellos qua estudian la neurofisiología
de la mente son "...Como hombres al pie de una montaña. Están en los claros que han
hecho en las faldas mirando a la montaña que esperan escalar. Pero el pináculo está
oculto entre las nubes eternas".* Estos "claros en las faldas" son el tema de este capítulo.
40

41. Métodos
Algunos de los fenómenos de la mente, tales como el aprendizaje y la memoria, se
presentan en muchas especies animales, mientras que otros ocurren, probablemente en
grado significativo, sólo en el hombre. Todos son difíciles de estudiar porque es difícil
comunicarse con los animales y porque las consideraciones morales y legales
correctamente limitan los estudios experimentales en el hombre. En general, los datos
disponibles han sido obtenidos por cuatro métodos. El método más antiguo consiste en la
correlación de las observaciones clínicas con el sitio y extensión de las lesiones del
encéfalo descubiertas por la autopsia. La información obtenida de esta manera ha sido
suplementada estudiando los efectos de estimulación de la corteza cerebral expuesta
durante las maniobras neuroquirúrgicas hechas con anestesia local. Más recientemente
han sido investigados los efectos de estimular las estructuras subcorticales con electrodos
crónicamente implantados en pacientes con parkinsonismo, esquizofrenia, epilepsia y
cánceres incurables. El cuarto método ha sido el estudio de los reflejos condicionados en
los animales y en el hombre.
APRENDIZAJE
En ocasiones se supone que el aprendizaje es una función de los hemisferios cerebrales,
pero también ocurre en muchas especies animales que no poseen corteza cerebral.
Ocurre fácilmente en animales como el pulpo; se ha demostrado en los gusanos v aun
puede ocurrir en organismos unicelulares. Además, fenómenos semejantes al aprendizaje
suceden a niveles subcorticales y de la rnédula espinal en los mamíferos. La potenciación
postetánica, la facilitación en una vía sináptica después de estimularla repetidamente (ver
el capítulo 4), son fenómenos de este tipo. Otro es la, respuesta a largo plazo a la
inyección de formol en una pata de los gatitos. La inflamación y otros efectos visibles de
tal inyección se apagan en pocas semanas. Sin embargo, se ha observado que si el
mismo gato es descerebrado meses o aun años después, presenta rigidez de flexión en
lugar de extensión en el miembro inyectado, aunque la respuesta extensora esperada
ocurra en las otras tres extremidades.
La rapidez con la cual pueden ser producidas alteraciones permanentes de las vías
nerviosas en la médula espinal, queda ilustrada por los experimentos sobre el efecto de la
sección de la médula en ratas con lesiones cerebelosas unilaterales. Estas lesiones
hacen qua las ratas asuman posturas anormales. Las anormalidades posturales en los
miembros y tronco desaparecen si la médula espinal es seccionada en la región cervical
hasta 45 minutos después de producida la lesión. Sin embargo, si la médula espinal es
seccionada más de 45 minutos después de que la lesión ha sido producida, las
anormalidades persisten.
Tipos más avanzados de aprendizaje son fenómenos en gran medida corticales, pero el
tallo cerebral también interviene en estos procesos. Algunos tipos de aprendizaje
producen, como se ha demostrado, cambios estructurales en la corteza cerebral. Por
ejemplo, las ratas expuestas a medios ambientes visualmente complejos y adiestradas
para ejecutar diversas tareas, tienen cortezas cerebrales más gruesas, más densas, que
las ratas expuestas a medios monótonamente uniformes.
41

42. Reflejos condicionados
Los reflejos condicionados son un tipo importante de aprendizaje. Un reflejo condicionado
es una respuesta refleja a un estímulo que previamente no la desencadenaba, adquirida
por e apareamiento repetido del estímulo con otro estímulo que normalmente produce la
respuesta. En los experimentos clásicos de Pavlov, la salivación normalmente inducida
colocando carne en la boca, fue estudiada en el perro. Una campana se tocaba
justamente antes de que la carne se colocara en la boca del perro y esto se repetía cierto
número de veces hasta que el animal producía saliva cuando se tocaba la campana
aunque no se colocara carne en su boca. En este experimento, la carne que se colocaba
en la boca era el estímulo incondicionado (E1), el estímulo que normalmente produce
una respuesta innata particular. El estímulo condicionado (EC) era el toque de la
campana. Después de que el EC y el EI habían sido aplicados juntos en número
suficiente de veces, el EC producía la respuesta originalmente evocada sólo por el EI. Un
inmenso número de fenómenos somáticos, viscerales y nerviosos pueden ser evocados
como respuestas reflejas condicionadas.
Si el EC se presentan repetidas veces sin el EI, llega un momento en que el reflejo
condicionado se disipa. Este proceso se llama extinción o inhibición interna. Si el
animal es molestado por un estímulo externo inmediatamente después de aplicar el EC, la
respuesta condicionada puede no ocurrir (inhibición externa). Sin embargo, si el reflejo
condicionado es reforzado de tiempo en tiempo, apareando de nuevo el EC y el El, la
respuesta condicionada persiste indefinidamente.
Cuando se establece un reflejo condicionado por primera vez, puede ser evocado no sólo
por el EC, sino también por estímulos semejantes. Sin embargo, si únicamente el EC es
reforzado y los estímulos semejantes no, el animal puede ser enseñado a discriminar
entre las diferentes señales con gran exactitud. La eliminación de la respuesta a otros
estímulos es un ejemplo de inhibición interna. Por medio de tal condicionamiento
discriminativo los perros pueden ser enseñados, por ejemplo, a distinguir entre un tono de
800 hz y uno de 812 hz. La mayor parte de los datos sobre la discriminación de la altura
del sonido de la visión de los colores y otras discriminaciones sensitivas, han sido
obtenidas de este modo en los animales.
Para que ocurra el condicionamiento, el EC debe preceder a El. Si el EC sigue al El no se
establece la respuesta condicionada. Esta sigue al EC por el intervalo de tiempo que
separa el EC del El durante el adiestramiento. El retardo entre el estímulo y la respuesta
puede ser hasta de 90 seg. Cuando el intervalo de tiempo es apreciable, la respuesta
recibe el nombre de reflejo condicionado retardado.
Como se hizo notar en el capítulo 15, los reflejos condicionados son difíciles de establecer
si el EI provoca una respuesta puramente motora. En cambio, se establecen con relativa
facilidad si el EI se asocia con un afecto agradable o desagradable. La estimulación del
sistema de recompensa del encéfalo es un poderoso El (reforzamiento positivo o
agradable) y lo mismo es la estimulación del sistema de evitación o un choque doloroso a
la piel (reforzamiento negativo o desagradable).
El condicionamiento operante ha sido tema de considerables investigaciones.
especialmente en E.U.A. Este es una forma de condicionamiento en la cual el animal es
enseñado a ejecutar alguna tarea ("a operar en el medio ambiente") para obtener una
42

43. recompensa o evitar un castigo. El EI es el evento agradable o desagradable y EC es una
luz o alguna otra señal que pone alerta al animal para ejecutar la tarea. Las respuestas
motoras condicionadas que permiten a un animal evitar un suceso desagradable se
llaman reflejos condicionados de evitación. Por ejemplo, a un animal se le enseña que al
presionar una barra él puede impedir un choque eléctrico a las patas. Los reflejos de este
tipo son ampliamente usados para probar los tranquilizadores y otros medicamentos que
afectan la conducta.
Bases fisiológicas de los reflejos condicionados
El rasgo esencial de reflejo condicionado es la formación de una conexión funcional nueva
en el sistema nervioso. En el experimento de Pavlov, por ejemplo, la salivación en
respuesta al toque de la campana indica que se ha establecido una conexión funcional
entre las vías auditivas y los centros autonómicos que gobiernan la salivación. Debido a
que la decorticación deprime o interfiere con la formación de muchos reflejos
condicionados, originalmente se pensó que estas nuevas conexiones eran intracorticales.
Sin embargo, los efectos de la ablación cortical sobre los reflejos condicionados son
complejos. Cuando el EC es un estímulo sensorial complejo, el área sensitiva cortical para
la modalidad sensorial en cuestión debe estar presente. Sin embargo, el resto de la
corteza no es necesaria y pueden establecerse respuestas condicionadas no
discriminativas a estímulos sensoriales simples en ausencia de toda la corteza. Estos y
otros experimentos indican que las nuevas conexiones se forman en las estructuras
subcorticales.
Cambios electroencefalográficos y de los potenciales evocados durante el
condicionamiento
Cuando un nuevo estímulo sensorial se presenta por primera vez al animal, produce
respuestas evocadas secundarias en muchas partes del encéfalo. En términos de
conducta, el hombre o el animal se ponen alertas y atentos; respuesta de Pavlov llamada
el reflejo de orientación (la respuesta al "¿qué es?"). Si el estímulo no es agradable o
nocivo, evoca menor respuesta eléctrica cuando se repite y los cambios del EEG y otros
dejan de ocurrir en un momento dado; el animal "se acostumbra" al estímulo y lo ignora.
Estos fenómenos eléctricos son, pues, ejemplos de habituación. Los cambios en los
estímulos sensoriales también provocan despertar. Por ejemplo, cuando un animal se
habitúa a un estímulo como un tono regularmente repetido, la cesación de éste produce
despertar.
Si una señal a la cual se ha habituado un animal, se acompaña de otro estímulo que
provoque despertar EEG, se presenta el condicionamiento y después de relativamente
pocos apareamientos, el solo estímulo previamente neutro provoca la desincronización.
Esta respuesta condicionada al estímulo neutro es un ejemplo de condicionamiento
electrocortical y algunas veces es llamado reflejo condicionado de bloqueo alfa. Un
ejemplo de este reflejo se muestra, en el hombre, en la fig. 16-2. El condicionamiento
electrocortical no es afectado por la sección de las conexiones laterales de las áreas
sensitivas corticales, pero es impedido por lesiones de los núcleos de proyección
inespecífica del tálamo, lo que indica que las nuevas conexiones implicadas se forman a
nivel talámico o debajo de él. Si un reflejo condicionado de bloqueo alfa no es reforzado,
sobreviene la extinción. La extinción es acompañada de hipersincronía del EEG (ondas
extremadamente regulares de gran amplitud) en el área cortical relativa al El que generó
el reflejo. Esta observación y varios datos psicológicos sugieren que la extinción o
43

44. "desaprendizaje" no es pasiva sino que, como el aprendizaje, implica un proceso activo en
el sistema nervioso.
Fig. 16-2. Bloqueo condicionado del ritmo alfa en la región occipital de un hombre normal.
A: Falta de respuesta a un tono al cual estaba habituado el individuo (señal delgada
negra). B: Bloqueo alfa incondicionado (desincronización) en respuesta a una luz brillante
(señal gruesa negra). C: Fracaso del tono para producir desincronización cuando se
apareó primero con la luz. D: Después del noveno apareamiento del tono y de la luz, el
primero produce bloqueo alfa condicionado antes de la luz.
Un estímulo produce despertar en el EEG y en la conducta y potenciales evocados
ampliamente distribuidos no sólo si es nuevo, sino también si ha sido aparejado con una
experiencia agradable o desagradable. Por ejemplo, si un tomo al cual el animal se ha
habituado se apareja unas veces con un choque eléctrico a las patas, el tono producirá
grandes respuestas evocadas en la formación reticular del tallo cerebral y en una gran
parte de la corteza cerebral. Una respuesta semejante se observa si el tono es
positivamente reforzado. En la fig. 16--3 se muestra un ejemplo de estos cambios en un
registro de la actividad eléctrica del hipocampo. El hipocampo no está en las vías
sensoriales directas, pero potenciales evocados son regularmente producidos en él por
los estímulos sensoriales, presumiblemente a través del SRA.
44

45. Fig. 16-3. Registros de la actividad eléctrica del hipocampo de un mono expuesto
repetidamente al estímulo de un tono (la señal negra lo indica). A: Testigo. B: Después de
que el tono fue apareado con recompensa de alimento. C: Después de la extinción de la
respuesta. D: Después del reacondicionamiento apareado nuevamente el tono con el
alimento.
Es del conocimiento común que en el hombre ocurre un condicionamiento semejante del
valor de despertar de los estímulos, por lo menos al nivel de la conducta. La madre que
duerme con muchas clases de ruido, pero que despierta cuando llora su niño, es un
ejemplo. El interno que no hace caso de las llamadas del magnavozo a menos que oiga
su propio nombre es otro ejemplo de una respuesta de despertar condicionado a un
estímulo particular.
La atención
La respuesta generalizada de despertar a un estímulo puede progresar hasta llegar a
enfocar la atención. Cuando ocurre tal enfocamientoo se inhiben otros impulsos
sensoriales. Esta inhibición es de conocimiento común, pues todos nosotros hemos tenido
la experiencia de tener que decir "lo siento, pero no le oí; estaba leyendo el periódico". En
los animales, esta inhibición puede ocurrir a muchos niveles, desde los órganos de los
sentidos mismos hasta la corteza (ver el capítulo 11).
Transferencia intercortical del aprendizaje
Si un gato o un mono son condicionados para responder a un estímulo visual con un ojo
cubierto y luego se prueban con el otro ojo vendado, ellos ejecutan la respuesta
condicionada. Esto es cierto aun cuando el quiasma óptico haya sido seccionado de modo
que los impulsos Visuales de cada ojo lleguen sólo a la corteza ipsilateral. Si además del
quiasma óptico se seccionan las comisuras anterior y posterior y el cuerpo calloso
("animal con encéfalo partido") no ocurre la transferencia del aprendizaje. Esto demuestra
que el cifrado nervioso necesario para “recordar con un ojo lo que se ha aprendido con el
otro" ha sido transferido de algún modo a la corteza opuesta a través de las comisuras.
Existen pruebas de una transferencia semejante de información adquirida a través de
45

46. otras vías sensoriales. Los "animales con encéfalo partido" pueden aun ser adiestrados
para responder a estímulos diferentes y conflictivos, uno con un ojo y otro con el otro -
literalmente un ejemplo de no dejar al lado derecho saber lo que hace el izquierdo. Los
intentos que se han hecho de tal adiestramiento en animales normales y en el hombre
han conducido a confusión, pero no desconciertan a los animales con encéfalo partido.
Resultados semejantes han sido obtenidos en sujetos humanos desprovistos
congénitamente de cuerpo calloso o en quienes ha sido seccionado quirúrgicamente con
el fin de controlar los ataques epilépticos.
MEMORIA
En el tratamiento del fenómeno de la memoria es importante distinguir entre las memorias
remota y reciente. Actualmente parece que 3 mecanismos interactúan en la producción de
memorias: Uno que media el recuerdo inmediato de los eventos del momento; otro que
media los recuerdos de eventos que ocurrieron minutos u horas antes, y un tercero que
media los recuerdos del pasado remoto. La memoria para los eventos recientes con
bastante frecuencia está deteriorada o pérdida en individuos con enfermedades
neurológicas, pero los recuerdos de acontecimientos remotos son notablemente
resistentes y persisten en presencia de daño severo del encéfalo.
La estimulación de porciones del lóbulo temporal en pacientes con epilepsia de dicho
lóbulo, evoca recuerdos detallados de sucesos que ocurrieron en el pasado remoto, a
menudo más allá del poder voluntario de recordar. Todavía no se ha probado que esta
respuesta ocurra definitivamente en individuos con lóbulos temporales funcionando
normalmente, pues la exposición del lóbulo temporal se ha realizado en relativamente
pocos individuos quienes no sufrían de enfermedad de tal lóbulo. Los recuerdos
producidos por estimulación del lóbulo temporal son "retrotraídos" completos. como si
fueran repeticiones de un segmento de experiencia. Un recuerdo particular generalmente
es evocado por estimulación de un punto dado; se presenta mientras el estímulo es
aplicado y cesa cuando ;éste se suspende. Por un número de razones, parece
inverosímil que los recuerdos en sí se alojen en los lóbulos temporales. En vez de esto,
los puntos del lóbulo temporal son probablemente "llaves" que liberan las huellas de la
memoria almacenadas en cualquier sitio del encéfalo y del tallo cerebral. Normalmente,
una llave es girada por una especie de circuito comparador, de asociación, cuando existe
una semejanza entre el recuerdo y los impulsos sensoriales o corriente de pensamiento
actuales.
La estimulación de otras partes de los lóbulos temporales algunas veces hace que el
paciente cambie la interpretación de lo que lo rodea. Por ejemplo, cuando se aplica un
estímulo puede sentirse extraño en un lugar familiar o puede sentir que lo que está
sucediendo en ese momento ya ha pasado antes. La ocurrencia de un sentido de
familiaridad o de extrañeza en situaciones apropiadas probablemente ayuda al individuo
normal a adaptarse al medio ambiente. En sitios extraños, uno está alerta y en guardia,
mientras que en ambientes familiares la vigilancia se desentiende. Un sentimiento
inapropiado de familiaridad con los nuevos sucesos o en nuevos ambientes se conoce
clínicamente como el fenómeno del déjá vu, de las palabras francesas que significan "ya
visto". El fenómeno ocurre de tiempo en tiempo en los individuos normales, pero también
puede presentarse como un aura (la sensación que precede inmediatamente a una crisis
convulsiva) en los pacientes con epilepsia del lóbulo temporal.
46

47. Otros datos pertinentes a la fisiología de la memoria son las observaciones clínicas y
experimentales que muestran la pérdida frecuente de la memoria para los sucesos que
preceden inmediatamente a la concusión cerebral o a la terapéutica por electrochoque
(amnesia retrógrada). En el hombre esta amnesia abarca períodos más largos que en los
animales -algunas veces días, semanas y aun años- pero la memoria remota no es
afectada. En los animales, la adquisición de respuestas aprendidas -o por lo menos su
recuperación- es impedida si, dentro de los 5 minutos después de cada sesión de
adiestramiento, los animales son anestesiados, se les aplica electrochoque o se sujetan a
hipotermia. . Tales tratamientos después de 4 horas de las sesiones de aprendizaje no
tienen efecto sobre la adquisición. Así, parece que existe un período de "cifrado" o
"consolidación" de la memoria durante el cual la traza de memoria es vulnerable, pero
después del cual queda un engrama estable y notablemente resistente.
Existe considerable evidencia de que en el proceso de cifrado interviene el hipocampo y
sus conexiones. La destrucción bilateral del hipocampo ventral en el hombre y las
lesiones bilaterales de la misma área en los animales de experimentación causa defectos
sorprendentes en la memoria reciente. Las personas con tal destrucción tienen la
memoria remota intacta y ellas trabajan adecuadamente mientras se concentran en lo que
están haciendo. Sin embargo, si son distraídas aun por un período muy corto, toda la
memoria de lo que estaban haciendo y se proponían hacer se pierde. Así, ellas son
capaces de aprender de nuevo y retener los viejos recuerdos, pero son deficientes para
formar nuevas memorias.
Evidencia adicional de la intervención del hipocampo es la observación de que en las
personas con electrodos crónicamente implantados, los estímulos que producen crisis
convulsivas en el hipocampo causan pérdida de la memoria reciente. Las neuronas del
hipocampo son particularmente propensas a descargar interactivamente y las crisis
hipocámpicaso presumiblemente rompen el funcionamiento normal de esta estructura.
Varias drogas que menoscaban o alteran la memoria reciente produce descargas
eléctricas anormales en el hipocampo. Algunos alcohólicos con daño cerebral presentan
un deterioro considerable de la memoria reciente y se ha sostenido que la ocurrencia de
este defecto se correlaciona bien con la presencia de cambios patológicos en los cuerpos
mamilares.
Ácido ribonucleico (RNA), síntesis de proteínas y memoria
La naturaleza del engrama estable se desconoce casi totalmente, pero su resistencia al
electrochoque y a la concusión sugiere que la memoria puede ser almacenada como un
cambio bioquímico actual en las neuronas. La facultad de las planariaso regeneradas para
retener hábitos aprendidos indica que tales cambios ocurren en algunas especies
animales. Las planarias son gusanos planos con sistema nervioso rudimentario y con una
notable capacidad para regenerarse cuando se cortan en pedazos. Ellas pueden ser
enseñadas a evitar ciertos estímulos visuales. Si un gusano adiestrado se corta en dos,
no sólo el gusano regenerado por la parte cefálica retiene la respuesta, sino también el
gusano regenerado por la parte caudal.
Una posible explicación de este fenómeno es la hipótesis de que la adquisición de la
respuesta aprendida se acompaña de un cambio en el ácido ribonucleico (RNA) de las
células. Una de las funciones del RNA es la de proveer un molde para las síntesis
proteica por las células (ver los capítulos 1 y 17). Si el aprendizaje causa una alteración
estable en el RNA, puede concebirse que la respuesta aprendida pase a las nuevas
47

48. partes de las planarias regeneradas. En apoyo de esta idea está la observación de que el
tratamiento con ribonucleasa. la enzima que destruye al RNA, de las piezas separadas de
las planarias condicionadas, impide que los segmentos caudales regeneren gusanos
completamente condicionados. En efecto, se ha sostenido que si las planarias adiestradas
son molidas y dadas a corner a planarias no adiestradas, éstas adquieren, con mucha
mayor facilidad que las testigos, las respuestas que han aprendido los gusanos
adiestrados. Varios investigadores también han comunicado que, en la carpa dorada y en
las ratas, la inyección de extractos de encéfalo de animales adiestrados mejora el
aprendizaje de los animales no adiestrados.
Hay evidencia adicional de que la síntesis de proteínas interviene de alguna manera en
los procesos responsables de la memoria. En las ratas ocurre un incremento en el
recambio del RNA en las células nerviosas sujetas a estimulación intensa. En los gatos, si
se congela un área de un . hemisferio cerebral, se forma un foco epiléptico , activo
alrededor del área dañada y un foco semejante ("foco especular") aparece en el punto
homólogo del hemisferio opuesto. Cuarenta y ocho horas después de la lesión, las células
del foco especular han "aprendido" el patrón de la descarga epiléptica y continúan así
independientemente de que se aíslen de todas las conexiones aferentes. En este tiempo,
el recambio de RNA parece experimentar un incremento. En la carpa dorada, el antibiótico
puromicina y la acetoxiciclohemiximida impiden la retención de las respuestas
condicionadas de evitación hasta una hora después de la sesión de adiestramiento,
aunque no tiene efecto en su adquisición. La puromicina también destruye la memoria
reciente en los ratones. Estos antibióticos inhiben la síntesis de proteína (ver el capítulo
17). Sin embargo, existe un largo trecho entre estos experimentos y la comprensión de las
relaciones del RNA y la síntesis proteica con la formación de la traza estable de memoria.
Substancias que facilitan el aprendizaje
Se ha demostrado que una variedad de estimulantes del SNC mejoran el aprendizaje en
los animales cuando son administrados inmediatamente antes o después de las sesiones
de aprendizaje. Estos estimulantes incluyen a la cafeína, fisostigmina. amfetamina,
nicotina y a los convulsionantes picrotoxina, estricnina y pentametilentetrazol (Metrazol®).
Ellos parecen actuar facilitando la consolidación de la traza de memoria. En las personas
seniles, las dosis pequeñas de pentametilentetrazol parecen mejorar la memoria y la
conciencia en general. Se ha comunicado que el propranolol agente bloqueador B-
adrenérgico, mejora el aprendizaje en las personas de edad avanzada y se ha emitido la
teoría de que la disminución del aprendizaje en estos individuos está relacionada con la
actividad autonómica. Otra substancia que parece facilitar el aprendizaje en los animales
es la pemolina (Cylert). Este compuesto es un estimulante suave del SNC, pero ha atraído
atención porque se ha demostrado que también estimula la síntesis de RNA.
FUNCIONES DE LA NEOCORTEZA
La memoria y el aprendizaje son funciones de grandes partes del encéfalo, pero los
centros que gobiernan algunas de las otras "funciones superiores del sistema nervioso",
particularmente los mecanismos relativos del lenguaje, están más o menos localizados en
la neocorteza. Es interesante que el lenguaje y otras funciones intelectuales estén
especialmente bien desarrolladas en el hombre, o sea la especie animal en la que el
manto neocortical ha evolucionado más grandemente.
48

49. Consideraciones anatómicas
Existen 3 especies vivientes con encéfalo mayor que el del hombre: (el delfín, el elefante y
la ballena), pero en el hombre la relación entre el peso del encéfalo y el peso corporal
excede con mucho a la de cualquiera de sus parientes animales. Desde el punto de vista
comparativo, el rasgo grueso más prominente del encéfalo humano es el inmenso
crecimiento de las 3 áreas de asociación principales: La frontal, enfrente de la corteza
motora; la temporal, entre la circunvolución temporal superior y la corteza límbica, y la
parietooccipital, entre las cortezas somestésica y visual.
Las áreas de asociación forman parte del manto neocortical de seis capas de materia gris,
que se extiende sobre las superficies laterales de los hemisferios cerebrales desde los
anillos concéntricos alocortical y yuxtalocortical alrededor del hilio (ver el capítulo 15). Las
pequeñas diferencias histológicas en diversas porciones de la corteza que forman la base
para numerar las áreas corticales (fig. 16--4), están generalmente, pero no siempre,
correlacionadas con diferencias en las funciones.
Las conexiones neuronales dentro de la neocorteza forman un sistema complicado (fig.
11--2). Los axones descendentes de las células mayores de la capa de células
piramidales emiten colaterales que retroalimentan, a través de neuronas de asociación, a
las dendritas de las células de las cuales se originaron, poniendo las bases para la
reverberación compleja. Las colaterales recurrentes también conectan con las células
vecinas y algunas terminan sobre neuronas inhibitorias, las cuales a su vez terminan
sobre la célula original formando bucles que median la refección (capítulo 4). Las
dendritas grandes, complejas, de las células profundas, reciben fibras talámicas
inespecíficas y aferentes reticulares, así como fibras de asociación que terminan en todas
las capas, y aferentes talámicas específicas que terminan en la capa 4 de la corteza. La
función de las fibras de asociación intracorticaies es incierta, pero pueden ser
seccionadas con efectos poco evidentes. Así, el término áreas de asociación es un tanto
desconcertante; estas áreas deben tener una función mucho más compleja que la simple
interconexión de las regiones corticales.
Fig. 16-4. Vista lateral de la corteza cerebral humana mostrando vías aéreas numeradas
de Brodmann. Las partes sombreadas representan las áreas sensoriales y motoras
primarias. Las porciones blancas restantes son las áreas de asociación.
49

50. Afasia y trastornos relacionados
Un grupo de funciones más o menos localizadas en la neocorteza del hombre es el
relativo a las del lenguaje, esto es, a la comprensión, de la palabra hablada y escrita y a la
expresión de las ideas por el lenguaje y la escritura. Las anormalidades de estas
funciones que no se deben a defectos de la vista o del oído, o a parálisis motora, se
llaman afasias. Muchas clasificaciones diferentes de las afasias han sido, publicadas y la
nomenclatura de ellas es caótica. De una manera general, las afasias pueden ser
divididas en sensoriales (o receptivas) y motoras (o expresivas). Pueden además ser
subdivididas en sordera a la palabra, o sea la incapacidad para entender las palabras
habladas; ceguera a la palabra, incapacidad para comprender la escritura; agrafia,
incapacidad para expresar las ideas por escrito; y el defecto comúnmente designado por
el término afasia motora, que es la incapacidad para expresar las ideas en lenguaje
hablado. La afasia motora se divide, a su vez, en afasia no fluida, en la cual el habla es
lenta y hay dificultad para expresar las palabras; y afasia fluida, en la que el lenguaje es
normal o aun rápido, pero faltan las palabras clave. Los pacientes con grados severos de
afasia no fluida están limitados a 2 ó 3 palabras con las cuales ellos deben intentar
expresar toda la gama de significados y emociones. Algunas veces las palabras retenidas
son aquéllas que se estaban diciendo cuando ocurrió la lesión o el accidente vascular que
causó la afasia. Más comúnmente son usadas con frecuencia palabras automáticas tales
como los días de la semana 0, por alguna razón, palabras "sucias" y palabras soeces.
Sólo uno de los hemisferios cerebrales está encargado primordialmente de la función del
lenguaje (ver adelante). En este hemisferio, los sitios que se consideran asociados con las
diversas formas de afasia se muestran en la fig. 16-5. En los casos clínicos se encuentran
usualmente más de una forma de afasia. Con frecuencia la afasia es general o global
abarcando tanto a las funciones receptivas como expresivas. Las lesiones del área 44 en
la circunvolución frontal inferior (área de Broca, área S en la figura 16-5) causan afasia no
fluida; en los pacientes con afasia fluida, el área de Broca está intacta y las lesiones se
encuentran generalmente en el lóbulo temporal o parietal.
Fig. 16-5. Una teoría de la localización de las funciones del lenguaje. En el hemisferio, las
lesiones de W se dice que causan dificultad para expresar las ideas en lenguaje escrito;
50

51. las de S, dificultad en la expresión oral; las de H, dificultad en comprender las palabras
habladas; y las de V, dificultad para comprender las palabras escritas.
Especialización complementaria de los hemisferios VS la "dominancia cerebral"
Es mucho un hecho bien establecido, que las funciones del lenguaje del hombre
dependen más de un hemisferio cerebral que de otro. Este hemisferio está encargado de
la categorización y simbolización y, a menudo, ha sido llamado el hemisferio dominante.
Sin embargo, en la actualidad es claro que el otro hemisferio no es simplemente menos
desarrollado o "no dominante"; en lugar de esto está especializado en el campo de las
relaciones espaciotemporales. Es este hemisferio el encargado, por ejemplo, el
reconocimiento
de las caras, de la identificación de los objetos por su forma y del reconocimiento de los
temas musicales. En consecuencia, el concepto de "dominancia cerebral" y el de
hemisferio dominante y no dominante está siendo reemplazado por un concepto de
especialización complementaria de los hemisferios, una para las funciones del lenguaje
(el hemisferio categórico) y otra para las relaciones espaciotemporales (el hemisferio
representacional).
Las lesiones del hemisferio categórico producen afasia, mientras que las lesiones
extensas del hemisferio representacional no. En cambio, las lesiones del hemisferio
representacional producen astereognosia incapacidad para identificar los objetos al
sentirlos- y otras agnosias. Agnosia es el término general usado para expresar la
incapacidad para reconocer objetos por una modalidad sensorial particular, aun cuando la
modalidad sensorial misma esté intacta. Las lesiones que producen estos efectos se
encuentran, generalmente, en el lóbulo parietal.
La especialización hemisférica está relacionada con la tendencia a usar una mano más
que la otra. En los individuos diestros, el hemisferio izquierdo es el dominante o
hemisferio categórico; en aproximadamente el 30% de los individuos zurdos, el hemisferio
derecho es el categórico. Sin embargo, en el restante 70% de los zurdos, el hemisferio
izquierdo es el categórico. En los adultos, los defectos característicos producidos por
lesiones del hemisferio categórico o del representacional son duraderos. No obstante, en
los niños pequeños sujetos a hemisferectomía por tumores del encéfalo a otros
padecimientos, el hemisferio restante se puede hacer cargo en gran parte de las
funciones del hemisferio faltante, independientemente de cuál sea el hemisferio extirpado.
Los lóbulos frontales
Se ha logrado obtener algún conocimiento de otras funciones de las diversas partes de la
corteza cerebral mediante los experimentos de ablación. La remoción bilateral de las
porciones neocorticales de los lóbulos frontales produce, en los primates, hiperactividad y
un constante vaivén, después de un período de apatía. La inteligencia en general es poco
afectada y las pruebas que implican respuestas inmediatas a los estímulos son normales.
Sin embargo, las respuestas que requieren el empleo de información previamente
adquirida son anormales. En el hombre, la lobectomía frontal causa deficiencias en el
ordenamiento temporal de los sucesos. Por ejemplo, individuos que han sido
lobectomizados tienen dificultad para recordar cuánto tiempo hace que vieron una tarjeta
de estímulo especial. Es interesante que la lobectomía frontal izquierda cause la mayor
deficiencia en las pruebas que emplean estímulos de palabras, mientras que la
51

52. lobectomía frontal derecha causa deficiencia máxima en las pruebas que hacen use de
estímulos de imaginería. La lobectomía frontal también anula la neurosis experimental.
Neurosis experimental
Como se hizo notar anteriormente, los animales pueden ser condicionados para
responder a un estímulo y no a otro aun cuando los dos estímulos sean muy semejantes.
Sin embargo, cuando los estímulos que son casi idénticos no pueden ser distinguidos, el
animal se desconcierta, se queja, deja de cooperar y trata de escapar. Pavlov llamó a
estos síntomas neurosis experimental. Uno puede discutir acerca de si esta reacción es
una verdadera neurosis en el sentido psiquiátrico de la palabra, pero el término es
conveniente. En algunas especies la neurosis experimental afecta no sólo a la conducta
en las pruebas de condicionamiento, sino también al comportamiento general.
Los animales con lobectomía frontal todavía son capaces de discriminar entre estímulos
semejantes hasta cierto punto; pero cuando ellos no pueden discriminar más, su fracaso
no los desconcierta. Como resultado de estos experimentos en animales, la lobotomía
prefrontal y otros procedimientos dirigidos a cortar las conexiones entre los lóbulos
frontales y las porciones más profundas del encéfalo, fueron introducidos para el
tratamiento de varias enfermedades mentales en el hombre.
En algunos pacientes mentales, las tensiones resultantes de fracasos de ejecución reales
o imaginarios y las tensiones causadas por ideas delirantes, compulsiones y fobias son
tan grandes como para ser incapacitantes. La lobotomía que tiene éxito bloquea la
tensión. Las ideas delirantes y otros síntomas todavía se encuentran allí, pero no
molestan más al paciente. Una falta similar de interés sobre el dolor intenso ha hecho que
se practique la lobotomía en el tratamiento de los pacientes con dolor irreducible (ver el
capítulo 7). Desgraciadamente esta falta de interés también se extiende a otros aspectos
ambientales incluyendo a las relaciones con los compañeros, a las amenidades sociales y
aun a los hábitos de atuendo.
Los efectos-que pueden tener la lobotomía sobre la personalidad fueron bien descritos
hace más de 100 años por el médico que atendía a un hombre llamado Phineas P. Gage.
Gage era capataz de construcción, quien estaba empacando material explosivo en un
agujero con su pisón de fierro. El material exploto y lanzó el pisón que atravesó su cuya,
salió por la parte superior del cráneo y secciono sus lóbulos frontales. Después del
accidente él se volvió, según las palabras del médico, vacilante, irreverente, dando rienda
suelta a las mayores blasfemias (lo que' no era antes su costumbre), sin manifestar mayor
deferencia a sus compañeros, impaciente por la restricción o la advertencia cuando ello
entraba en conflicto con sus deseos; a veces pertinazmente obstinado y, sin embargo,
caprichoso y vacilante, disponiendo muchos planes para el futuro que tan pronto son
proyectados como abandonados, en lugar de otros aparentemente más viables... Su
mente fue radicalmente cambiada, de manera que sus amigos y conocidos decían que no
era más Gage".*
Esta descripción es clásica, pero no puede decirse que sea típica. Los efectos de la
lobotomía en el hombre son muy variables de individuo a individuo. Esta variabilidad ha
sido atribuida a variaciones en el medio en el cual son observados los diferentes
pacientes y a diferencias en la extensión y grado de destrucción cerebral. Sin embargo,
los estudios en los que estas variables fueron controladas, ponen en claro que
operaciones idénticas producen resultados que difieren ampliamente, los cuales
52

53. dependen de la personalidad de cada paciente antes de la operación, y de sus
experiencias pasadas. Debido a que los efectos deseables de la lobotomía pueden
lograrse a menudo con tranquilizantes y otros medicamentos, las lobotomías rara vez, si
es que alguna, se practican en la actualidad para el tratamiento de las enfermedades
mentales.
Lóbulos temporales
Los efectos de la lobotomía temporal bilateral fueron descritos por primera vez por Klüver
y Bucy Los monos con lobotomía temporal ("animates de Klüver-Bucy") son dóciles a
hiperfágicos y los machos son hipersexuales, efectos todos debidos a la remoción de las
estructuras límbicas. Los animales también presentan agnosia visual y un notable
incremento de la actividad oral. Los monos repetidamente recogen todos los objetos
movibles de su ambiente, manipulan cada objeto de un modo compulsivo, lo tocan con la
boca, lo lamen y lo muerden y luego, a menos que sean medibles, lo desechan. Sin
embargo, los objetos desechados son tomados de nuevo en unos minutos como si el
animal nunca los hubiese visto antes y con sujetos a las mismas maniobras y exploración
oral. Se ha sugerido que la causa de este patrón de conducta puede ser la incapacidad
para identificar los objetos. Bien podría ser la manifestación de una pérdida de memoria
debida a la ablación del hipocampo. Además los animales se distraen fácilmente. Ellos
atienden a cada estímulo, sea novedoso o no, y usualmente se acercan, exploran,
maniobran y, si es posible, muerden a la fuente que lo originó. Esta incapacidad para
ignorar los estímulos periféricos se llama hipermetamorfosis.
Implicaciones clínicas y significación
Varios aspectos del síndrome descrito por Klüver y Bucy en los monos se observan en
pacientes con enfermedades del lóbulo temporal. El deterioro de la memoria reciente
sigue al daño bilateral del hipocampo. Puede aparecer hipersexualidad en algunos
individuos con daño bilateral en los núcleos amigdalinos y corteza piriforme. Es obvio, sin
embargo, que en el estado actual de nuestros conocimientos, las anormalidades
observadas en las lesiones del lóbulo temporal, y más generalmente en las producidas
por otras lesiones neocorticales, no pueden encajar en cualquier hipótesis de la función
intelectual. Es de esperar que futuras investigaciones provean una síntesis adecuada y
hagan comprender mejor las bases neurofisiológicas de los fenómenos mentales.
53

54. PSICOLOGIA Y MEDICINA
Desproporción entre los conocimientos médicos y los psicológicos.-Consecuencias
prácticas de la ignorancia de la psicología por el médico.-Dificultades inherentes al
conocimiento de los procesos mentales.-El campo de la psicología médica. Aportaciones
de la psicología a la medicina : psicogénesis de los síntomas corporales, represión e
inconsciente dinámico, papel central de las emociones en la determinación de la conducta
y en el equilibrio orgánico, concepto unitario de salud y enfermedad, importancia de la
relación médico-enfermo.-Aportaciones de las ciencias biológicas al campo de la
psicología : concepto de los fenómenos psíquicos como fenómenos biológicos,
conocimiento progresivo de las bases neurales de los procesos mentales, concepto de
"stress".-El organismo como totalidad.-El punto de vista psicosomático.
En nuestros tiempos, la medicina puede enorgullecerse de sus sorprendentes avances en
el conocimiento de la estructura y el funcionamiento de las partes que integran el
organismo humano, de sus métodos para identificar las disfunciones de los órganos y
determinar su patología y de sus recursos para prevenir y combatir las enfermedades.
Sin embargo, hoy en día, con escasas excepciones, tanto el médico general como el que
se dedica a la práctica de alguna de las especialidades tendrían que reconocer que hay
una marcada desproporción entre sus conocimientos acerca de la estructura y la fisiología
del organismo y lo que conocen de ese organismo como persona que vive en V relación
recíproca con otros individuos, que es parte activa '' del proceso social y cultural y que
intenta resolver del mejor modo que le es posible los problemas de su existencia.
A pesar de que el concepto expresado hace cien años por Claude Bernard,1 "no hay
enfermedades sino enfermos", es tan frecuentemente repetido y nadie se atrevería a
refutarlo, la implicación profunda de este principio, su alusión a la indivisibilidad de la
persona, no ha sido aún suficientemente captada por los médicos y, por lo tanto, no tiene
vigencia en el trato diario con los enfermos.
Esto, a pesar de que la experiencia de la práctica profesional hace sentir a cualquier
médico reflexivo que existe una relación estrecha a importante entre lo que una persona
siente, quiere, teme, etc.; entre sus alegrías, sus odios y sus tristezas y sus estados de
salud o enfermedad. Por intangibles que parezcan ser la angustia, la frustración, la
hostilidad o la culpabilidad, no por eso dejan de ser tan reales y efectivas para afectar las
funciones mentales y corporales como las bacterias, los virus y las toxinas.
Pudiéramos decir que hay y que siempre ha habido algunos médicos dotados de una
especial comprensión de la naturaleza humana, que intuitivamente y más o menos
empíricamente valoran la importancia de las experiencias y situaciones emocionales de
sus enfermos y que aun en formas no intencionadas ejercen influencias psicológicas
favorables sobre ellos. Sin embargo, los problemas psicológicos de las enfermedades y
los problemas de las enfermedades psicológicas requieren para su comprensión y manejo
bastante más que intuición y sentido humano y, desde luego, siendo problemas que el
médico práctico enfrenta a todas horas, lo mismo en la sala del hospital que en su oficina
privada, no es válida la excusa frecuentemente usada de que hay que dejar que el
psiquiatra se ocupe de esos problemas oscuros y complicados.
54

55. Una de las causes inmediatas de la relativa incapacidad del médico para entender
problemas psicológicos es la orientación de la educación médica que recibió durante sus
años escolares. Hasta hace poco tiempo, aun en las escuelas de medicina más
progresistas, la enseñanza de la psicología médica se reducía a una serie de
conferencias descriptivas sobre patología mental y a algunas demostraciones clínicas de
enfermos psicóticos burdamente afectados en su conducta. En los últimos años, la
situación tiende a cambiar en forma radical y muchas universidades han modificado sus
programas para integrar a la enseñanza médica, la enseñanza de la psicología moderna y
sus vastas aplicaciones clínicas.
Otra de las causes inmediatas de la ignorancia de la psicología por el médico es que la
medicina se ha visto inevitablemente compelida hacia la especialización. Aunque la
creciente acumulación de conocimientos y la complejidad de las técnicas justifican
plenamente que el médico, particularmente en las grandes urbes, se limite al manejo de
áreas restringidas de la patología y de la terapéutica y a pesar del progreso científico que
esto ha significado, es necesario reconocer que una desventaja de la especialización, que
tiene como principio la fragmentación artificial del organismo, es que el sistema o el
órgano aislado se convierten en el foco de atención del médico, en tanto que el organismo
como totalidad, la persona, se esfuma en el gabinete de investigaciones clínicas o se
pierde en el peso de un especialista a otro.
En el modo actual de la práctica profesional, en los centros urbanos, cuando el paciente
se queja de fobias y obsesiones o exhibe ideas delirantes inequívocas, el médico general
resuelve el problema dirigiendo al enfermo hacia el psiquiatra, pero cuando el paciente no
exhibe alteraciones mentales francas, sino por ejemplo, algunas de las múltiples
manifestaciones somáticas de la depresión o de la angustia, el médico que no sabe
reconocer más patología que la orgánica se encuentra en una situación desventajosa.
Simplemente se confunde y se desorienta y nada tiene de extraño que se vea
comprometido a racionalizar su ignorancia dando explicaciones somato-psíquicas oscuras
en las que el hígado "insuficiente", los intestinos "caídos" o las amígdalas infectadas a
otros "focos de infección" resultan frecuentemente invocados sin apoyo objetivo, o bien, el
médico se conforma con informar al enfermo que los exámenes demuestran que se
encuentra "clínicamente sano".
A aquellos médicos que aún se resisten a aceptar la psicología como parte integral de la
medicina sobre la base de que los conocimientos psicológicos actuales no son
suficientemente "científicos" se les puede hacer notar que muchos tratamientos
medicamentosos, dietéticos a intervenciones quirúrgicas que se practican cotidianamente
a enfermos neuróticos no identificados como tales, no resultan, a pesar de su apariencia
de medicina científica, más científicos que los exorcismos, las "limpias" y las sangrías de
otros tiempos y que, además, son tanto más peligrosos cuanto que con frecuencia
producen alivios temporales que contribuyen a convencer al médico y transitoriamente al
enfermo de su eficacia. Ciertamente que la pura sugestión v la fe han sido siempre
reconocidas como paliativos poderosos, pero la psicoterapia es mucho más que eso y, en
todo caso, el aliviar sin conocer los procesos que intervienen en la curación, no puede ser
base adecuada para el ejercicio de una medicina racional.
Para comprender las causas remotas de la desproporción entre los conocimientos
médicos y los psicológicos en la medicina actual es necesario tener en cuenta algunas
condiciones inherentes a la naturaleza misma de la psicología y otras dependientes de
circunstancias históricas y culturales.
55

56. Aunque comprender la naturaleza de su espíritu ha sido para el hombre, desde épocas
remotas, un incentivo poderoso, el carácter subjetivo de los fenómenos mentales y el
hecho de que el instrumento que el hombre usa en sus excursiones científicas, la mente,
sea en este caso al mismo tiempo el objeto de estudio, han representado en las
encuestas psicológicas escollos particularmente difíciles de superar.
Es decir, los procesos mentales, los normales y los patológicos, no son fáciles de estudiar
con la misma objetividad impersonal con que se estudian las plantas, los gases o los
insectos. Nada tiene de extraño que el hombre tuviese que acumular primero un
conocimiento considerable de otros fenómenos naturales, antes de abordar, con mente
científica, su propio conocimiento. Es un hecho verificable que siempre ha sido más fácil
para el hombre prescindir de ilusiones acerca del resto de la naturaleza que aceptar
descubrimientos que conmueven las ilusiones que tiene acerca de sí mismo. Prueba de
ello es que tanto Copérnico, quien en el siglo xvi demostró que el planeta que habitamos
no es el centro del Universo, como Darwin, quien en el siglo xix nos señaló nuestro lugar
en la evolución de las especies animales y Freud, quién demostró que los motivos de
nuestras acciones suelen ser, distintos de los que suponemos, tuvieron que enfrentar la
ira y el desprecio de sus contemporáneos antes de que la importancia de sus
descubrimientos pudiera imponerse venciendo la oposición tenaz de las fuerzas
conservadoras, siempre operantes en las sociedades humanas.
Otra de las causas remotas de la desproporción entre los conocimientos médicos y los
psicológicos son comprensibles en relación con la evolución del pensamiento occidental
y se hacen patentes en el capítulo dedicado a la historia de los conceptos médico-
psicológicos.
EL CAMPO DE LA PSICOLOGÍA MÉDICA
La psicología médica tiene en su campo el conjunto de experiencias y conceptos propios
de la psicología que son aplicables a la medicina. Sus límites son necesariamente un
tanto imprecisos y pueden a veces confundirse con los de otras ramas de las ciencias del
hombre y con los de la psiquiatría considerada como especialidad médica. Sin embargo,
el propósito de formar un campo aparte que deje a un lado aquello que es del campo
exclusivo del psicólogo y del psiquiatra obedece a una necesidad práctica : ni es posible
que los médicos sean psicólogos clínicos, ni tampoco se les puede pedir que dominen las
técnicas del especialista. Lo que verdaderamente necesitan es tener a su disposición
conceptos y técnicas psicológicas que sean aplicables en la práctica cotidiana de una
medicina integral.
Es conveniente aclarar desde el principio algunos conceptos importantes que engloban
las principales aportaciones de la psicología al campo de la medicina, y de las ciencias
biológicas al campo de la psicología. Estos conceptos apuntan hacia las áreas de
vinculación más estrecha entre ambas ciencias.
a) Psicogénesis de los síntomas corporales
La razón primordial para que la psicología médica sea considerada y enseñada como una
disciplina por derecho propio radica en el hecho científicamente irrebatible de que la
mente influye en forma importante en el funcionamiento corporal, ya sea determinando o
56

57. contribuyendo a la determinación de disfunciones y enfermedades de los órganos y
sistemas, o bien influyendo en la evolución de los procesos patológicos de otro origen.
La psicogénesis es un proceso etiológico no más misterioso que la infección bacteriana.
Para entenderlo, basta que los conflictos psicológicos de los enfermos sean tomados en
cuenta y estudiados con la misma objetividad y detenimiento con que se estudia el
funcionamiento del hígado, de los intestinos o del corazón. Entonces se puede comprobar
que los conflictos psicológicos son tan efectivos para alterar la función de un órgano,
como los microorganismos o las toxinas. El criterio psicogenético permite apreciar que, en
ciertas circunstancias, un síntoma es la expresión simbólica de un conflicto mental y en
otras simplemente la respuesta de un organismo a ciertos estímulos emocionales
persistentes o recurrentes. En ocasiones, el síntoma corporal llena para el sujeto la
función de satisfacer necesidades personales de afecto, seguridad, atención o prestigio.
En otras, lo que ocurre es que un enfermo está sufriendo las consecuencias de sus
tensiones no resueltas. Una implicación del concepto de psicogénesis es que, puesto que
los conflictos mentales se originan en el vivir en relación recíproca con otros individuos
que son portadores de las metas, los ideales, las restricciones y las prohibiciones vigentes
en un grupo o en una sociedad, es necesario para entender las causas de la salud o de la
enfermedad de un individuo tener en cuenta las circunstancias de su ambiente natural y
cultural.
b) Represión a inconsciente dinámico
Una de las aportaciones más importantes de la psicología al campo de la medicina es el
descubrimiento debido a S. Freud de que ciertos impulsos, tendencias y afecto pueden
ser expulsados de la conciencia y permanecer fuera del campo de advertencia del sujeto,
sin que por ello dejen de ejercer una poderosa influencia sobre su conducta. Freud
demostró que gran parte de nuestra vida mental transcurre inconscientemente sin que nos
percatemos de ello. Freud postuló la teoría de que un mecanismo fundamental, al que
denominó represión, protege al individuo, al eliminar del campo de su conciencia la
presencia de impulsos y tendencias que afectarían en forma importante su equilibrio
mental. La teoría del inconsciente dinámico, activo, y la de la represión, que son
complementarias, han hecho posible la comprensión de fenómenos que a primera vista
aparecen como absurdos a incomprensibles, tales como las fobias, las obsesiones, los
delirios y las múltiples y peculiares manifestaciones de la histeria. Un aspecto importante
de estos descubrimientos, desde el punto de vista médico, es que no sólo las emociones
que el sujeto experimenta abiertamente sino también sus emociones reprimidas,
particularmente la hostilidad y la dependencia, deben ser tomadas en cuenta como "factor
psicológico" en un grupo numeroso de padecimientos orgánicos. Otra consecuencia es la
imperiosa necesidad para el médico de poseer conocimientos que vayan más a11á del
sentido común, si es que quiere identificar en sus enfermos la participación de los
mecanismos del inconsciente, ya que éste no es fácilmente abordable cuando se usan los
métodos de una observación superficial y estática.
c) Papel central de las emociones en la determinación de la conducta y en el equilibrio
orgánico
Las emociones son el verdadero motor de la conducta. Este concepto ha sustituido
gradualmente al de la psicología tradicional que atribuía el papel más importante a la
voluntad y a los procesos intelectuales. Lo que habitualmente mueve a la gente a actuar
en determinada dirección, no es tanto su pensamiento lógico y abstracto, como la fuerza
57

58. irracional de sus pasiones. Siguiendo esta línea de pensamiento se llega a la conclusión
de que la angustia que expresa la reactividad del organismo total ante la incierta
posibilidad de injurias o de amenazas vitales debe ser singularizada como la emoción
primordial. El que las más importantes teorías modernas de la personalidad consideren la
angustia como el núcleo dinámico de las neurosis y como un generador prominente de
patología orgánica, ha determinado que este fenómeno ocupe actualmente un lugar
central en el campo de la medicina.
d) Concepto unitario de salud y enfermedad
Bajo la influencia de Bernard y de Cannon desde el campo de la fisiología y de Freud 5
desde el campo de la psicología, los conceptos de salud y de enfermedad han
experimentado modificaciones considerables. Hasta años recientes, salud y enfermedad
han sido generalmente entendidos como procesos cualitativamente diferentes. Freud
puso empeño en mostrar que entre la salud y la enfermedad mentales puede trazarse una
línea continua- en la que se sitúan múltiples estadios intermedios. Por ejemplo, es sólo
gradual la diferencia que existe entre la suspicacia como rasgo de carácter y las ideas
delirantes del paranoico. También puede decirse que tan irracionales y enfermizas son las
ambiciones de poder, de riqueza y de dominio que exhiben algunas personas normales,
como las compulsiones de algunos psicóticos. Los simbolismos que se manifiestan en
nuestros sueños normales y en las fantasías de los hombres primitivos, obedecen a
procesos mentales semejantes entre sí y a los que generan las producciones delirantes
de los enfermos mentales.
De hecho, todos los atributos de la personalidad patológica son en cierto grado
observables en todas las personas. El considerar que las diferencias entre lo normal y lo
patológico son cuantitativas, ha permitido unificar el campo de la psicología con el de la
psicopatología y ha facilitado la vinculación de ambas con la medicina.
El concepto corriente de enfermedad contiene, aun en círculos médicos ilustrados,
elementos residuales del pensamiento primitivo y mágico. La enfermedad sigue siendo
vista como "algo que sobrecoge", que ataca a ciertos individuos desde afuera. Todavía
solemos decir que una persona "contrae" una infección, cuando en realidad lo que ocurre,
como dice J. Masserman es que "reacciona adaptativamente con todos los medios
fisiológicos a su alcance
fiebre, leucocitosis, antitoxinas, etc., ante una compleja combinación de circunstancias
internas o externas que lo hicieron temporalmente susceptible a una infección bacteriana".
Una buena parte de los síntomas, tanto en las enfermedades mentales como en las
orgánicas, se entienden mejor como procesos adaptativos del organismo, como
transacciones entre las fuerzas defensoras y las ofensoras. Este concepto de enfermedad
ha sido, desde Freud, ampliamente usado en el campo de la psicopatología, donde los
síntomas son entendidos como intentos de restaurar un equilibrio que ha sido alterado por
condiciones internas o externas. A mayor abundamiento, la enfermedad no es
suficientemente comprensible como un evento aislado sino como algo que se encadena
en forma indisoluble con el resto de la biografía personal. Cuando estamos enfermos, el
padecimiento que nos agobia no pudo haber ocurrido en nosotros, de no ser porque en un
momento biológico y psicológico de nuestra existencia, factores físicos, químicos
58

59. u orgánicos y acontecimientos personales dependientes de nuestra relación con otros
individuos, han coincidido en un organismo cuya historia personal determina su
vulnerabilidad a los agentes ofensores.
e) Importancia de la relación médico-enfermo
Otra aportación importante de la psicología a la medicina es el énfasis en el estudio de la
interrelación del médico con el enfermo como parte importante del proceso
terapéutico. Esto ha representado el análisis por métodos psicológicos de una noción
tradicional : la de la personalidad del médico como catalizador de los procesos
recuperativos del organismo enfermo. Desde el campo de la psicología se ha mostrado
que el médico influye sobre el enfermo a través de una interacción dinámica en la cual
intervienen factores de autoridad, de dependencia, de transferencia, de sugestión, de
catarsis y de apoyo emocional.
De la capacidad de cada médico para comprender los elementos dinámicos en juego, en
su relación con el enfermo, depende su habilidad para identificar a influir en el elemento
psicológico en sus síntomas, estimulando en él el desarrollo de actitudes adecuadas para
la restitución del equilibrio orgánico. Esto se logra más eficazmente cuando el médico,
además de poseer los conocimientos necesarios, se siente libre para manejar su propia
personalidad como instrumento terapéutico, como complemento en todos los casos y en
sustitución de las terapéuticas médicas y quirúrgicas en algunos otros.
APORTACIONES DE LAS CIENCIAS BIOLÓGICAS AL CAMPO DE LA PSICOLOGIA
a) Concepto de los fenómenos psíquicos como fenómenos
biológicos
Seguramente que la principal aportación de las ciencias biológicas al campo de la
psicología es el haberse apropiado los fenómenos anímicos tradicionalmente
abandonados en manos del filósofo especulativo; para su estudio por los métodos de las
ciencias biológicas. Esto fue posible en buena parte merced al impulso derivado de los
trascendentales descubrimientos de Darwin (1809-1882 ) 7, quien demostró que aun las
formas de vida más complicada, inclusive los altos atributos del espíritu humano, son
susceptibles de ser trazadas a sus orígenes, en formas de vida más primitivas. Cuando la
mente pudo ser visualizada como expresión de las integraciones que ocurren en los más
altos niveles del organismo, lo anímico perdió gran parte de su misterio y quedó en
situación de ser abordado por métodos científicos. Los avances de la psicología moderna
hubieran sido menores sin la aplicación de conceptos y métodos biológicos al estudio de
los procesos mentales.
b) Conocimiento progresivo de las bases neurales de los procesos mentales
A partir de la vieja noción de que el cerebro es el órgano de la mente, los
neuroanatomistas y los fisiólogos han precisado aspectos importantes de la estructura y
las funciones específicas del encéfalo. Aunque todavía existen y seguirán existiendo por
mucho tiempo lagunas, los progresos logrados en el último cuarto de siglo hacen posible
que hoy pueda hablarse de las pautas neuronales de la inteligencia, de la emoción, de la
conciencia, etc., así como de la participación del sistema endocrino en las respuestas
adaptativas del organismo en situaciones que le son adversas. Los avances
ininterrumpidos en el conocimiento de la relación del viejo cerebro olfatorio y del
59

60. hipotálamo con la vida emocional y las reacciones viscerales, así como el conocimiento
de las funciones de la sustancia reticular del mesencéfalo, en relación con procesos tales
como la voluntad y la atención, permiten ya vislumbrar la integración, en un futuro no
lejano, de conceptos anatómicos, fisiológicos y psicológicos. Mientras tanto, es necesario
resistir a la tentación de hacer traspolaciones aún no garantizadas, que son el punto de
partida de confusiones y de simplificaciones mecanicistas.
c) Concepto de "stress"
Entre los conceptos originados en la biología que han ejercido una influencia mayor en la
psicología se encuentra el concepto de "stress", propuesto por el fisiólogo canadiense
Selye, y del cual actualmente se hace amplio use tanto en el campo de la psicología como
en el de la medicina.
De acuerdo con su use común en el idioma inglés, el término "stress" equivale a carga o
fuerza externa. El término ha sido desde tiempo atrás usado en las ciencias físicas. En
mecánica, "stress" significa la fuerza o resistencia interna suscitada por fuerzas o cargas
externas que pueden ser breves y de gran intensidad, repetidas y de baja o moderada
intensidad, o continuas y de baja intensidad. Por analogía, cuando el término es usado en
las ciencias biológicas se hace referencia a la interacción entre ciertas fuerzas o estímulos
externos y otras del organismo, cuya experiencia pasada es importante. La magnitud de la
fuerza externa y la capacidad del organismo para tolerar los cambios que ésta suscita en
él, determinan el restablecimiento de la homeostasis o bien una ruptura irreversible del
equilibrio, y hasta la muerte. El concepto de "stress" tiene sus antecedentes en Claude
Bernard, quien consideró la enfermedad como el resultado de los intentos del organismo -
aunque apropiados, insuficientes-, para restablecer un equilibrio mediante respuestas
adaptativas a los agentes ofensores. Ya Bernard había hecho notar que la respuesta
adaptativa puede ser más destructiva que el ataque original.
Después de Bernard, W. Cannon, ampliando las ideas de su precursor, introdujo el
concepto de homeostasis. La homeostasis puede ser definida como la tendencia de los
organismos a restablecer un equilibrio una vez más que éste ha sido alterado por factores
que suscitan cambios en su medio interno. La aplicación de estos conceptos al estudio de
las integraciones que ocurren al nivel mental ha fortalecido y apoyado las observaciones
psicológicas agrupadas en la teoría de los mecanismos de defensa de la personalidad,
que no es sino una teoría de la homeostasis a un nivel mental y formulada en términos
psicológicos.
En los puntos anteriores hemos intentado señalar las principales áreas de contacto y de
influencia mutua entre la psicología y la medicina. Si queremos relacionarlos con un
concepto único, podemos hacerlo refiriéndonos al organismo como una totalidad.
EL ORGANISMO COMO TOTALIDAD
El punto de vista de que la mente, el soma y las manifestaciones de ambos deben ser
entendidos en relación con la totalidad de un organismo que existe en interacción
continua con el ambiente personal a impersonal que lo rodea se ha convertido en uno de
los postulados de la psicología moderna y de las ciencias del hombre en general.
60

61. Fue enfatizado por los exponentes de la psicología estructuralista, quienes demostraron
experimentalmente que, aun en procesos tan elementales como la percepción de un
objeto, no se percibe un elemento aislado, sino que se trata de procesos complicados,
verdaderas estructuras mentales, totalidades organizadas, que son algo más y también
algo diferente de los elementos que las integran. Lo mismo puede decirse de las
emociones, de la memoria y de la mente en su totalidad.
Sobre el concepto del organismo como totalidad, se asienta el de la personalidad
entendida como una integración de fuerzas vectoriales; fuerzas que no son otras que las
necesidades humanas que, teniendo sus raíces en la estructura biológica del organismo,
son modificadas desde el principio de la vida por el ambiente social y cultural y que el
sujeto experimenta como deseos, impulsos, intereses, etc. Las necesidades humanas son
el punto de partida de conflictos que ocurren cuando su satisfacción es interferida por
barreras ambientales o por otras tendencias que por ser antagónicas generan conflictos
internos.
No es todavía fácil, por razón de nuestras deficiencias semánticas, usar con todas sus
implicaciones en la psicología médica el concepto del organismo como totalidad. Tanto la
psicología como la biología humana carecen de los instrumentos conceptuales
necesarios. Todavía existe en nuestro lenguaje, profundamente arraigada, la tendencia a
considerar a la mente y al soma como entidades separadas (el término "medicina
psicosomática" es un buen ejemplo de ello). Por otra parte, conocimientos psicológicos
útiles están formulados en relación con el `concepto de la mente como una entidad
dividida en agencias (ego, super ego a id). Sin embargo, tanto la psicología como la
biología modernas tienden hacia conceptos unitarios que tienen, entre otras, la ventaja de
anular de raíz la pugna artificiosa y estéril entre organicismo y psicologismo, biologismo y
culturalismo.
EL PUNTO DE VISTA PSICOSOMÁTICO
Una de las consecuencias más trascendentales de la nueva vinculación de la psicología y
la medicina ha cristalizado en la constitución de un nuevo campo de investigación de las
relaciones psicofisiológicas generalmente conocido como medicina psicosomática, cuyo
desarrollo en los últimos treinta años se ha debido en buena parte a los trabajos de F.
Dumbarl, F. Alexanderll, R. Grinkerl y otros. Hasta el presente, el principal empeño ha
sido precisar las relaciones que existen entre ciertas constelaciones psicodinámicas y
algunos padecimientos como la úlcera gástrica, la hipertensión arterial, el asma, etc., en
los cuales, desde tiempo atrás, se ha pensado que condiciones psicológicas engendradas
en las relaciones interpersonales juegan un papel codeterminante de importancia. La
medicina psicosomática no es, ni puede llegar a ser nunca, una especialidad, ni está
justificado restringirla al estudio de ciertas condiciones morbosas. Representa una
orientación, más inclusiva y realista de la medicina, que exige del médico el conocimiento
de los principios fundamentales de la psicología.
Seguramente que a la larga el beneficio más trascendente que la medicina habrá de
derivar de su nueva vinculación con la psicología depende, como F. Alexanderla ha
señalado, de la posibilidad de situar el estudio de los procesos morbosos del organismo
en una línea continua que se inicia en la civilización y la cultura y termina en el síntoma y
la enfermedad, teniendo como centro las emociones humanas. El médico que tiene una
clara advertencia de que la civilización y la cultura tienen una relación directa con el
61

62. bienestar o el malestar de los organismos humanos, puede influir más efectivamente en la
curación de sus enfermos; pero sobre todo, haciendo use de su autoridad en la estructura
social, puede convertirse en un agente efectivo para que la sociedad evolucione hacia
formas de organización en las que los individuos puedan desarrollar al máximo sus
potencialidades somáticas y psicológicas.
La psicología médica es parte legítima del curriculum médico, porque no puede dudarse
que para entender al hombre sano o enfermo, es necesario partir del principio de su
unidad indivisible: biológica, psicológica y social.
________________________________________________________________________
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1
. Bernard, C., An Introduction to the Study of Experimental Medicine. Dover Publ. Inc.,
Nueva York, 1957.
2
. Freud, S., New introductory Lectures to Psychoanalysis, cap. III. Norton, Nueva York,
1933.
3
. Bernard, C., op. cit.
4
. Cannon, W., The Wisdom of the Body. Norton, Nueva York, 1939.
5
. Freud, S., op. cit.
6
. Masserman, J., Principles of Dynamic Psychiatry. Saunders, Filadelfia y Londres, 1946.
7
. Darwin, C., The Origin of Species and the Descent of Man. The Modern Library Nueva
York, 1945.
8
. Selye, H., The Physiology and Pathology of Exposure to Stress. Montreal Acta, 1950.
9
. Goldstein, K., The Organism; a Hollistic approach to Biology, derived from pathological
Data in Man. The American Book Co., Nueva York, 1939.
10
. Dumbar, F., Emotions and Bodily Changes. Columbia Univ. Press, Nueva York, 1954.
11
. Alexander, F., Psychosomatic Medicine. Norton, Nueva York, 1957.
12
. Grinker, R., Psychosomatic Research. Norton, Nueva York, 1953.
13
. Alexander, F., op. cit.
62

63. FACTORES GENÉTICOS, DOPAMINÉRGICOS Y OTROS QUE INTERVIENEN EN EL
DESARROLLO DEL SISTEMA NERVIOSO PARTICIPAN EN LA ETIOLOGÍA DE LA
ESQUIZOFRENIA
Los trastornos esquizofrénicos, por lo general se caracterizan por síntomas psicóticos que
reflejan alteraciones del pensamiento, sentimiento y comportamiento. Resulta útil (véase
más adelante) distinguir entre los "síntomas positivos" (p. ej., alucinaciones, ilusiones,
comportamiento extraño) y los "síntomas negativos" (retiro de la vida social, cambios
emocionales bruscos, etc.). Existe una gran cantidad de subtipos, por ejemplo, estados
paranoides, catatónicos y de desorganización (hebefrénicos). Se utiliza el término
esquizofrenia en este capítulo, haciendo referencia al grupo global de trastornos afines.
La esquizofrenia presenta una distribución mundial y afecta aproximadamente a 1 % de la
población total de América del Norte. Su inicio por lo general tiene lugar al inicio de la
edad adulta, a menudo durante la adolescencia, y su evolución tiende a ser crónica. La
esquizofrenia constituye un problema médico importante por sus consecuencias
devastadoras para la víctima y el resto de los miembros de la familia; aún en la actualidad,
cuando ya se dispone de una terapia farmacológica efectiva, los esquizofrénicos ocupan
alrededor de 25% de las camas hospitalarias.
Se desconoce la causa o causas de la esquizofrenia; han sido estudiados muchos
factores psicológicos, sociales, ambientales, anatómicos, embrionarios, genéticos,
bioquímicos y otros. Aquí se considera el por qué ha resultado tan complicado determinar
una base genética de la esquizofrenia; se señala que existen anomalías estructurales en
el cerebro de esquizofrénicos que deben tomarse en cuenta, y se discute la hipótesis de
la dopamina sobre la esquizofrenia, así como otros puntos de interés.
Los estudios de vinculación genética en la esquizofrenia no han sido reproducibles
Una gran variedad de avances (p. ej., histories familiares, análisis de consanguinidad,
estudios de adopción, estudios de gemelos monocigotos y dicigotos), han señalado una
relación genética sustancial con la esquizofrenia. Por ejemplo, un niño cuyos padres Sean
esquizofrénicos, time 39% de probabilidad de desarrollar tal trastorno. La concordancia
entre los gemelos monocigotos es de 47%; no obstante, estos estudios no establecen si la
esquizofrenia constituye una condición monogénica, poligénica o multifactorial. Si una de
estas últimas dos posibilidades fuera el caso, obviamente la investigación de su base
genética resultaría mucho más compleja.
Los intentos por definir el vínculo entre los genes que posiblemente se relacionen con la
esquizofrenia y un cromosoma en particular, han generado resultados controvertidos. Este
tipo de resultados también se ha reportado en los estudios de vinculación de otros
trastomos psiquiátricos (p. eje ., depresión mayor y depresión maníaca); algunas de las
posibles explicaciones al respecto se listen en el cuadro 64-9. El que una enfermedad en
particular se desarrolle en una familia, no implica que tenga un origen genético; por
ejemplo, una interacción psicológica deficiente entre los miembros de una familia puede
conducir a patrones anormales de comportamiento. La mejor solución a estos problemas
en el análisis de vinculación ,es la identificación y el estudio de grandes familias
multigeneracionales que compartan un defecto genético común y muestren síntomas
similares. Los estudios de colaboración de este tipo, ahora en progreso, han señalado a
regiones de algunos cromosomas; sin embargo, hasta mediados de 1998, no se habían
63

64. determinado de forma consistente, los específicos a nivel molecular. En el caso de la
esquizofrenia, hasta que se establezca un vínculo genético preciso, existe la posibilidad
de que muchos genes candidatos (p. ej., los que codifican los receptores de dopamina y
las enzimas involucradas en el metabolismo de catecolaminas) serán seleccionados y
analizados, en busca de mutaciones que puedan desempeñar una función clave en este
trastorno.
Cuadro 64-9. algunas razones de la dificultad para localizar los genes responsables de Ia
esquizofrenia. (La mayoría de los puntos se aplican a otros trastomos psiquiátricos como
la depresión y la depresión maniaca)*
• La esquizofrenia posee múltiples causas (heterogeneidad genética)
• Se requiere del estudio de familias multigeneracionales muy grandes pare incrementar la
eficiencia de los análisis de vinculación genética
• La vaguedad de los criterios diagnósticos entre distintos paises ha llevado, por ejemplo,
al diagnóstico equivocado de parientes afectados
• Se ha utilizado una metodología estadística errónea (p. ej., mala aplicación de Ia escala
de Lod)
• Han sido utilizados especimenes postmortem de cerebro en varios estados de
conservaáón para el análisis bioquímico (p: ej., de dopamina)
• Los tratamientos previos (p. ej., con neurolépticos) pueden alterar el perfil bioquímico de
los especimenes de cerebro analizados
*Basadós en Barnes AM: Troubles erxoun<ered in gene bricage Iarxl. Science
1989;243:313.
Se observe en el cerebro de esquizofrénicos anomalías estructurales que pudieran
tener una base embriológica
Han sido identificadas en los cerebros de muchos esquizofrénicos, anomalías
estructurales del lóbulo temporal medial (giro parahipocampal, hipocampo y amígdala).
Tales áreas participan en la integración y procesamiento de la información proveniente de
la corteza de asociación. Por ejemplo, una orientación alterada de las células piramidales
del hipocampo, quizá refleje un patrón defectuoso de la migración neuronal. Es posible
que algunas anomalías genéticas afecten las moléculas implicadas en la migración o
adhesión celular, lo que originaria los hallazgos patológicos observados. A su vez, la
orientación celular alterada podría producir efectos secundarios sobre varios parámetros
neuroquímicos. El hecho de que un crecimiento ventricular está presente muy
frecuentemente, apoya el hallazgo de que el cerebro de muchos esquizofrénicos muestra
anomalías estructurales, aunque la diferencia con el cerebro normal no resulto lo
suficientemente significativa pare considerar diagnóstica tal observación.
Se ha relacionado a la dopamina con la esquizofrenia, pero este aspecto aún no se
ha resuelto
No existe ni el más pequeño acercamiento a teorías bioquímicas sobre la esquizofrenia;
en distintas épocas, la acetilcolina, el ácido y-aminobutírico (GABA), la noradrenalina, los
opiodes, los pépticos y otras moléculas, han sido implicados en la etiología de tal
enfermedad. Sin embargo, durante los últimos 30 años, la dopamina ha constituido el
centro de atención; esto ocurrió después de la introducción exitosa de los fármacos
64

65. neurolépticos (antipsicóticos) a comienzos del decenio de 1950, pare el tratamiento de las
psicosis, incluyendo la esquizofrenia. Posteriormente, se observó que los neurolépticos
actuaban disminuyendo los niveles de dopamina (véase a discusión sobre enfermedad de
Parkinson). Esta observación y otros hallazgos que apoyan la participación de la
dopamina en la esquizofrenia, se resumen en el cuadro 64-I0. La hipótesis original sobre
la intervención de (a dopamina en la esquizofrenia, postulaba que esta enfermedad
manifestaba un estado de hiperdopaminergia, en comparación con la enfermedad de
Parkinson, la cual puede considerarse una condición de hipodopaminergia.
Las observaciones bioquímicas respecto a la función de la dopamina en la esquizofrenia,
por lo general encajan en tres categorías principales.
A. Niveles de dopamina en el cerebro
Varios investigadores han reportado aumentos variables en la cantidad de dopamina en
los especimenes de tejido cerebral de pacientes con esquizofrenia.
B. Metabolitos de la dopamina
La cuantificación de los metabolitos de la dopamina en el cerebro o líquidos corporales,
pone de relieve la presencia de ácido homovanílico, el principal metabolito de la dopamina
en humanos. La elevación de éste se aprecia en el líquido cerebroespinal de los pacientes
con esquizofrenia, en Canto que su concentración desciende en respuesta a la terapia
farmacológica pero, W nuevo, existe variabilidad al respecto.
C. Receptores de dopamina
La cuantificación de los receptores de dopamina (D) ha llevado ha resultados más
consistentes, es decir, que el nivel de los receptores D2 (véase más adelante) se
incrementa en el cerebro de individuos esquizofrénicos, en particular de aquéllos que
muestran resistencia a los fármacos empleados. Los estudios han demostrado que la
potencia antipsicótica de la mayoría de los neurolépticos principales, se correlaciona con
su capacidad para competir con la dopamina in Vitro por los receptores D2. Las razones
del por qué de la variabilidad en los resultados mencionados previamente incluyen la
utilización de tejidos postmortem y el hecho de que la mayoría de los esquizofrénicos han
sido tratados con neurolépticos, que por sí mismos (es decir, independientemente de la
esquizofrenia) pueden alterar los niveles de muchos receptores y enzimas cerebrales.
Cuadro 64-10. Observaciones que apoyan, pero no comprueban la hipótesis de la
dopamina en esquizofrenia*
• Los agentes neurolépticos (antipsicóticos) a menudo inducen un estado de
parkinsonismo, lo que sugiere que actúan disminuyendo los niveles de dopamina.
• Los neurolépticos actúan básicamente al reducir la actividad de la dopamina en las
neuronas dopaminérgicas mesolímbicas
• Una gran variedad de fármacos distintos a los neurolépticos (p. ej., levodopa,
anfetaminas que actúan sobre el metabolismo de la dopamina (dopamina-miméticos)
induce los signos y síntomas de esquizofrenia
65

66. • El tratamiento prolongado con neurolépticos conduce a una caída en los niveles de ácido
homovanilico en el liquido cerebroespinal, lo cual se :.relaciona a menudo con una
respuesta positiva a la terapia utilizada
• La potencia antipsicotica de la mayoría de los neurolépticos correlaciona con su
capacidad de unión a los receptores D2
• Los análisis postmortem de especimenes del cerebro; y la utilización in vivo de la
tomografía de positones indican que la densidad D2 se encuentra aumentada en los
esquizofrénicos
• Los síntomas negativas de esquizofrenia pueden relacionarse con una actividad baja de
dopamina en la corteza prefrontal.
*Basado en Seeman P: Dopamine receptors and the dopamine hipótesis of schizophrenia.
Synapse 1987; 1: 133; y en Davis KL et al.: Dopamine of schizofrenia; A review and
receptualization. Am J Psychiatry 1991; 148: 144.
Los resultados obtenidos sobre Ios receptores D2 han enfocado el interés en los
receptores de dopamina. En gran parte debido a la clonación de genes, hasta la fecha se
ha distinguido cinco clases de tales receptores (cuadro (4-l l). Todos parecen ser
proteínas transmembranales; algunas al menos, son glucoproteínas. y la mayoría parece
acoplarse con las proteínas G. Los receptores D2, D3y D4 se asemejan mocha entre sí.
Además de la importancia de) receptor D2 antes señalada, el hallazgo más relevante es
que el receptor D-1 muestra cinco variantes polimórficas; éste constituye el primer
receptor de la familia de catecolaminas que ha demostrado variación polimórfica en la
población humana. No obstante, no se ha observado una correlación aparente entre las
distintas variantes ni susceptibilidad a esquizofrenia. La clozapina, un fármaco
ampliamente utilizados en el tratamiento de esquizofrenia, muestra una afinidad 10 veces
mayor por los receptores d4 que por los D2.
Cuadro 64-11: Algunas propiedades de los receptores de dopamina: frecuencia se
reportan receptores nuevos y aislados mediante el empleo de muestras adecuadas y de
las bibliotecas geonómicas o de DNA*
• Se han-reconocido al menos cinco clases principales de receptores (D1-D5); con
algunos subtipos formados mediante-una separación alternativa
• Constituyen proteínas de membrana, algunas de las cuales, están glucosiladas .
• La mayoría paseé.;siete dominios con asas citoplásmicas
• La mayoría se encuentran formando-pares con las proteínas G
• Algunos se encuentran positivamente unidos con la adenilciclása (p. ej., D1), al menos
uno, negativamente (D2)
• Algunos son regulados por fosforilación
•La afinidad farmacológica de la mayoría de los neurolépticos hacia el receptor D2 refleja
su potencial en el tratamiento en la esquizofrenia.
•Los diferentes receptores muestran distribuciones anatómicas distintas.
• El receptor D3 se une al neuroléptico atípico losapina con una afinidad 10 veces mayor
que la mostrada a los sitios D2.
• Se han identificado 5 suptipos distintos de receptor D3; por lo que este es el primero de
la familia de receptores de catecolaminas que muestra una variación polimorfica entre la
población humana.
66

67. *Basado en Strange PG: interesting times for dopamine receptors. Trends Neurol Sci
1991;14:43, y en Iversen L: Which D4 doyo have? Nature 1991; 1358: 109.
Otras teorías sobre el origen de la esquizofrenia
En vista de algunas de las inconsistencias en los resultados antes mencionados, la
hipótesis original sobre la dopamina ha sido reformulada pare postular qua existe una
actividad dopaminérgica anormal, aunque no necesariamente excesiva, en la
esquizofrenia. En algunas áreas del cerebro, puede presentarse una mayor actividad
dopaminérgica, en tanto qua en otras puede estar disminuida. Este punto de vista está
apoyado por las observaciones de qua quizá haya una actividad baja de dopamina en la
corteza prefrontal del cerebro de esquizofrénicos, que tal vez se correlaciona con los
síntomas negativos de la enfermedad. Otros estudios indican qua, como las neuronas
dopaminérgicas prefrontales pueden inhibir de forma normal la actividad de las neuronas
dopaminérgicas subcorticales, la disminución de dopamina en las primeras podría
ocasionar un incremento en la actividad dopaminérgica de las segundas. Otros
neurotransmisores, receptores y biomoléculas en el cerebro, se encuentran en
investigación, a incluyen acetilcolina, serotonina, ácido y-aminobutírico y glutamina.
Cuadro 64-12. Algunos puntos principales con respecto a la esquizofrenia*
• Constituye un grupo de alteraciones más qua una entidad especifica
• Posee una alta prevalecía a nivel mundial; los pacientes con esquizofrenia ocupan
alrededor de 25% de las camas hospitalarias en EUA
• Aún queda por definir un componente genético importante en términos moleculares; se
requieren de grandes familias multigeneracionales y de criterios diagnósticos estrictos
para facilitar la localización de los genes responsables
• Las influencias ambientales también resultan relevantes (prenatales, natales y
postnatales)
• Existen diferencias anatómicas (p. eL, pérdida de volumen y patología celular en ciertas
áreas de la corteza) detectables mediante los métodos de imagenologia y otros estudios
• Posiblemente existan anomalías en el desarrollo embrionario del cerebro
• No constituye una deformación neurodegenerativa crónica (no hay gliosis)
• Tiempo de evolución poco común a menudo se presenta en la edad adulta, después
resulta más estable.
• La dopamina y sus receptores están considerados como la alteración básica en el
desarrollo de la enfermedad, pero la investigación en otros compuestas como acetilcilina,
serotonina, GABA y glutamina.
• De manera general, la esquizofrenia de trastomos biológicos complejos, cuya base será
explorada mediante la aplicación de la genética molecular y otras mediante
complementarias
* Basado principalmente en Barondes SH et al.: Workshop on schinia. Proc Natl Acad Sci
USA 1997;94:1612.
De forma global, parece posible qua las alteraciones del metabolismo de la dopamina
puedan resultar secundaria(el humo y no el fuego) a otros fenómenos; sin embargo, el
conocimiento detallado de los receptores de dopamina ha proporcionado mejorías en el
tratamiento farmacológico de la esquizofrenia. Se espera qua al emplear la combinación
de los resulta-dos de los estudios de genética molecular y estudios básicos sobre la
67

68. neurofisiología y el neurodesarrollo de las áreas cerebrales afectadas en la esquizofrenia,
puedan establecerse en un futuro muy cercano las bases moleculares de este grupo de
trastornos. En el cuadro 64-12 se resumen los puntos principales respecto a la
esquizofrenia. -
La discusión precedente muestra qua la bioquímica de la esquizofrenia resulta de gran
complejidad. La demostración de las mutaciones qua desempeñan una función
desencadenante de la esquizofrenia, contribuiría al conocimiento de la función de
proteínas específicas (p. ej., receptores, enzimas) en esta enfermedad y permitiría el
desarrollo de medidas terapéuticas racionales.
Se dispone de técnicas para establecer la base molecular de muchos trastornos
neuropsiquitricos
La utilización de la tecnología del DNA recombinante ha hecho posible establecer la base
molecular de toda enfermedad qua time un origen genético. La investigación sobre fibrosis
quística (caso No. 7; capítulo 65) demostró qua es posible el estudio exitoso de áreas
relativamente extensas del DNA con genes anormales. Así, pare el siguiente decenio será
posible determinar la base molecular de la mayoría de las enfermedades
neuropsiquiátricas qua posean una base genética. Se ha logrado avances significativos
con respecto a los trastornos antes discutidos, por ejemplo, se ha identificado las
mutaciones de los genes qua codifican la rodopsina, periferina y la subunidad b de la
fosfodiesterasa de los bastones de retina (todas, proteínas qua participan en el proceso
de la visión) como las responsables de muchas formas de retinosis pigmentaria, una
cause relativamente común de ceguera.
La terapia génica pare trastornos neurológicos ya es utilizada. Por ejemplo, mediante el
empleo de la estereotaxix guiada por IRM, pueden inyectarse fibroblastos de ratón,
portadores de un vector retroviral que contiene el gen qua codifica la timidina cinasa del
virus del herpes simple, a tumores cerebrales humanos nos inoperables. El retrovirus
infecta las célula tumorales vecinas, introduciendo el gen que codifica la timidina cinasa,
lo qua hace a las células tumoral
RESUMEN
Los receptores de acetilcolina de la unión neuromuscular son canales iónicos de
compuerta, controlados por el transmisor. En la miastenia gravis, los autoanticuerpos
generados contra tales receptores, inducen la destrucción de muchos de ellos; esto se
manifiesta clínicamente por ataques episódicos de debilidad muscular. Los fármacos que
inhiben la colinesterasa son efectivos, pero la respuesta inmunitaria anormal debe
suprimirse utilizando otras medidas más apropiadas.
El gen relacionado con la enfermedad de Huntington se localiza en el brazo corto del
cromosoma 4; codifica una proteína (huntingtina) cuya función se desconoce. Los sujetos
normales poseen de 10 a 30 repeticiones del trinucleótido CAG, cercanas a la terminal 5'
de la región codificadora de este gen, en tanto que los individuos con enfermedad de
Huntington poseen de 38 a 120 repeticiones del CAG. Aún se encuentra bajo
investigación la función de la apoptosis y de la agregación intracelular de proteína en la
etiología de la enfermedad de Huntington.
68

69. Otro mecanismo de daño y muerte celular que opera en la enfermedad de Huntington,
accidentes vasculares cerebrales y algunas otras enfermedades neurológicas, está
representado por la excitación de la clase MDA del receptor de glutamato. La elucidación
de este y otros mecanismos bioquímicos de daño a las células cerebrales, debe
proporcionar las herramientas necesarias para mejorar la terapia de las condiciones
neuropsiquiátricas, en las que el daño celular constituye el rasgo principal.
El mtDNA humano ha sido secuenciado, y al parecer codifica el RNA ribosomal de las
mitocondrias mt), el mtRNA de transferencia, y también 13 polipéptidos de la cadena
respiratoria. Han sido identificadas deleciones, duplicaciones y mutaciones puntuales en 1
mtDNA, que constituyen la causa principal de una gran variedad de miopatías, trastornos
neurológicos y algunos casos de diabetes mellitus. Las enfermedades mitocondriales se
transmiten por herencia materna.
Las expansiones de repeticiones de trinucleótidos causan el síndrome X frágil, la atrofia
muscular espinobulbar, la enfermedad de Huntington, y muchos otros trastornos
neurológicos. El empleo de técnicas que detecten tales mutaciones facilitará el
diagnósticos de estas y otras anomalías posiblemente relacionadas.
La enfermedad de Parkinson es ocasionada por una degeneración de la células de la
sustancia nigra, lo que resulta en una deficiencia cuantitativa de dopamina en el sistema
nigroestriatal. A1 parecer, una causa genética (p. ej., mutaciones del gen que codifica la
a-sinucleína, o posiblemente de los genes que codifican los componentes del complejo I
de la cadena respiratoria) es responsable de tal enfermedad, al menos en algunos casos
familiares. Los efectos tóxicos producidos por radicales libres como el óxido nítrico,
probablemente participan en la producción del daño celular en la sustancia nigra. La
levodopa constituye una terapia efectiva, al menos en las etapas más tempranas de la
enfermedad.
Las placas amiloides y los conglomerados neurofibrilares constituyen rasgos clave de la
enfermedad de Alzheimer. La hipótesis de la cascada amiloide postula que el depósito de
la proteína (3 amiloide, derivada de la proteína precursora amiloide, es un evento inicial
en el desarrollo de la enfermedad y que la proteína [3 amiloide o fragmentos de ella, son
neurotóxicos, lo que lleva a la formación de los conglomerados neurofibrilares y otras
características patológicas. Sin embargo, no se ha excluido la posibilidad de que el
depósito de la proteína Pamiloide resulte secundario a otros eventos en la mayoría de los
casos. Se ha observado que las mutaciones de los genes que codifican la proteína (3
amiloide y las presenilinas 1 y 2, se relacionan con ciertos tipos familiares de enfermedad
de Alzheimer. El APOE4 ha demostrado ser un gen importante de susceptibilidad para el
inicio tardío de esta enfermedad.
La introducción de agentes neurolépticos en el tratamiento de las psicosis, evidenció la
participación de la dopamina como causa de esquizofrenia. Algunos datos apoyan este
punto de vista, pero la hipótesis de la dopamina en la esquizofrenia aún no ha sido
comprobada. La clonación de genes que codifican los receptores de dopamina ha llevado
a la identificación de cinco clases de ellos, de los cuales la clase D4 muestra una gran
cantidad de variantes polimórficas. Actualmente, se encuentra en desarrollo una
investigación profunda que time como objetivo hallar las causas genéticas de la
esquizofrenia.
69

70. Existen técnicas disponibles para elucidar la base molecular de la mayoría, si no es que
de todos los trastornos neuropsiquiátricos de origen genético. De hecho, se ha logrado un
progreso considerable respecto a las enfermedades descritas en este capítulo y otras no
mencionadas. Ya se han desarrollado terapias específicas diseñadas para interferir con
los procesos como la apoptosis inadecuada, la agregación intracelular de proteínas, y la
producción de excitotoxinas y del exceso de radicales libres. ■
REFERENClAS
• Barondes SH et al.: Workshop on schizophrenia. Proc Nat] Acad Sci U S .A 1997;
1 G;12.
• Barkats M et al.: Adenovirus in the brain: Recent advances in gene therapy for
neurodegenerative diseases. Progr Ncurobiol 1998;55;333.
• Clayton DF, George JM: The synucleins: A family of proteins involved in synaptic
function, plasticity, ncurodegeneration and diseases. Trends Neurosci
1995;21:243.
• Cooper JR et al.: The Biochemical Basis o/ Nrrwophcumucologr. 7th ed. Oxford
Univ Press, 1994;sí:1797.
• Drachman DB: Myasthenia gravis. N Engl J Med 1994: 330:1797.
• Fisher M: .Stroke Thora/w. Butterworth-Heinemann, 1995.
• Fraser PE, St George-Hyslop PH: Mutations in three genes are associated with
early onset Alzheimer's disease. In: The Molecular Biology o/ Alzheimer Disease.
Haass (editor). Howard Academic Pub!ishers. [In press, 1999.]
• Michaelis EK: Molecular biology of glutamate receptors in the central nervous
system and their role in excitotoxicity, oxidative stress and aging. Progr Neu:obiol
1997;52;447.
• Schecrzinger F et al.: Bunting-encoded polyglutamine expansions form amyloid-
like protein aggregates in vitro and in viva. Cell 1997;90;549.
• Seeman P: Dopamine receptors and psychosis. Sci Med 1995 (Sept/Oct);28.
• Wallace DC: Mitochondrial DNA in aging and disease. 5c, Am 1997 (:uá);277:40
• Wells RD: Triplet repeat diseases in man, microbes and molecules. :m .I
Psychiatry 1997;IS4:887.
• Yeh TH: fife and death of the cell. hosp Pract (Off Edi 1995 Au,,113,6:1575_
• Yondim MDH, Ricderer P: Understanding Parkinson', disease. Sci Am 1997
(.lan);27G:52.
70

71. 71

72. INDICE
SEGUNDA PARTE
NEUROBIOQUÍMICA DE LAS ALTERACIONES AFECTIVAS ........................................ 2
NEUROBIOQUÍMICA DE LOS TRASTORNOS POR ANSIEDAD .................................... 9
NEUROQUÍMICA DE LA ESQUIZOFRENIA ................................................................... 15
NEUROBIOQUÍMICA DE LA AGRESIVIDAD ................................................................. 23
ACETILCOLINA ............................................................................................................... 29
CATECOLAMINAS .......................................................................................................... 40
SEROTONINA .................................................................................................................. 53
AMINOÁCIDOS NEUROTRANSMISORES ..................................................................... 63
PÉPTIDOS NO OPIOIDES COMO NEUROTRANSMISORES ....................................... 71
PÉPTIDOS OPIOIDES ..................................................................................................... 79
BIBLIOGRAFÍA ................................................................................................................ 88

73. NEUROBIOQUÍMICA DE LAS ALTERACIONES AFECTIVAS
INTRODUCCIÓN
En este capítulo se tratará la neurobioquímica de un grupo de alteraciones psiquiátricas
que se han llamado alteraciones afectivas y que comprenden las siguientes entidades
clínicas: depresión mayor; trastorno bipolar: ciclotimia y distimias.
La depresión mayor, es uno de los trastornos psiquiátricos más frecuentes, conocido
hasta el siglo XIX como melancolía y que posteriormente Emíl Kraepelin denominó
depresión. Resulta de utilidad clínica y como se verá más adelante, también de utilidad
psicofarmacológica y de laboratorio, dividir fenomenológicamente la depresión en una
forma de retardo psicomotor en donde es notoria la anhedonia de otra forma de depresión
mayor en donde existe hiperactividad psicomotora y ansiedad. Es también importante
conocer si el cuadro clínico depresivo está acompañado de variación circadiana
importante; el sujeto experimenta los síntomas depresivos a una hora del (día), perdida de
peso, alteraciones en el sueño y dificultades para concentrarse, ya que todos estos
cambios nos indican un mayor componente biológico de la alteración y una mejor
respuesta psicofarmacológica.
Los síntomas clínicos de esta forma de depresión se centran en una pérdida del placer y
del interés por una serie de acciones, acompañada de tristeza, pesadumbre y
desesperación. Hay pérdida del apetito, y de la libido: fatiga o pérdida de energía;
autorreproche y remordimientos; dificultades para concentrarse; puede existir ideación de
tipo minusválica; ideas de muerte y pensamientos e intentos suicidas. Si todo lo anterior
está presente en un sujeto por lo menos dos semanas, se considera que padece una
depresión mayor. Cuando existen ideas delirantes y alucinaciones, estamos ante un
cuadro de depresión psicótica. Cuando las alteraciones depresivas mayores descritas
tienen una gran intensidad, con variaciones diurnas del afecto, insomnio, anorexia y
pérdida de peso, se le da el diagnóstico de melancolía, que como ya se ha mencionado
es la forma más “biológica” de la depresión.
En el caso de las alteraciones bipolares, además de los cuadros depresivos, se presentan
cuadros de manía (bipolares tipo I) o de hipomanía (bipolares tipo II). Los cuadros de
manía están caracterizados por: humor elevado, expansivo e irritable; aumento de la
actividad social, laboral o sexual; aumento (de la presión en el habla (el sujeto habla
rápido y a veces cambia rápidamente de un tema a otro); tendencia a distraerse;
disminución (de la necesidad de sueño; indiscreciones y participación en actividades
temerarias puede tener ideas delirantes, las cuales a menudo son de tipo
megalomaniacas y alucinaciones principalmente auditivas. Los cuadros depresivos se
presentan a veces alternados can los de manía, aunque tenga episodios breves (le
depresión que pueden durar hasta un día.
En el caso de la ciclotimia, el sujeto presenta oscilaciones en el afecto de por lo menos
dos años de evolución, en donde manifiesta cuadros de depresión o cuadros
hipomaniacos, pero no muy intensos ni con todos los síntomas, pudiendo existir periodos
de eutimia (ánimo normal) de larga duración entre los episodios. Los cuadros depresivos
o hipomaniacos son además de corta duración. Finalmente en la distimia, se presentan
manifestaciones del síndrome depresivo persistente pero con baja intensidad y tan sólo
algunas de las manifestaciones. Esta entidad era conocida anteriormente como depresión
2

74. menor o de presión neurótica (Fig. 50 y tablas 1 y 2).
NEUROBIOQUÍMICA DE LAS ALTERACIONES AFECTIVAS.
Existe una serie de observaciones que validan el papel genético y bioquímico de las
alteraciones afectivas. Aunque no exista todavía un modelo de transmisión genética
válido, se han hecho importantes aproximaciones mediante estudios de genética
poblacional, de gemelos y en comunidades cerradas en donde se puede rastrear en
forma confiable el árbol genealógico de los probandos. El modelo propuesto es una
transmisión multigénica; en el caso de los enfermos bipolares existen evidencias de una
posible liga con el cromosoma X, y recientemente, en un estudio de una comunidad
cerrada (endogámicos) de Amisch, se propone un modelo de transmisión genética ligada
al cromosoma II.
En el nivel de estudios familiares y de gemelos, se ha evidenciado una fuerte
vulnerabilidad para las alteraciones afectivas primarias. En gemelos monocigotos la
concordancia para la aparición de la enfermedad es de 65%, mientras que para los
dicigotos fue de 14%. Mendlewicz y Reiner observaron que de 29 pacientes bipolares
dados en adopción, 31% de sus padres biológicos presentaban la alteración afectiva, y
tan sólo 12% de los padres adoptivos la presentaban. Schulsinger y Kety informaron que
de los familiares biológicos de 71 sujetos adoptados con alteraciones afectivas 3.9%
tuvieron suicidios contra 0.69% de los padres adoptivos. En el modelo de transmisión
relacionada con el cromosoma X, existe un factor asociado a la ceguera a colores.
Las primeras evidencias bioquímicas se relacionaron con aspectos farmacológicos. Se
observó que la reserpina que es un agente efectivo para tratar la hipertensión, indujo
depresión en un grupo importante de sujetos. Estos cuadros eran clínicamente
indistinguibles de las depresiones que ocurren en forma natural.
TABLA 1
Condiciones médicas asociadas a un alto riesgo
de alteración afectiva secundaria
1. Endocrinas:
a) Acromegalia
b) Hiperadrenalismo
c) Hipoadrenalismo
d) Hipertiroidismo
e) Hipotiroidismo
f) Hipopituitarismo
2. Alteraciones en vitaminas y minerales:
a) Beri-beri (deficiencia crónica de B1)
b) Hipervitaminosis
c) Hipomagnesemia
d) Pellagra (deficiencia de ácido nicotínico)
e) Anemia perniciosa (deficiencia de vitamina B12)
3

75. f) Encefalopatia de Wernicke.
3. Infecciones
a) Encefalopatías
b) Hepatitis
c) Influenza
d) Mononucleosis
e) Sífilis
f) Tuberculosis
g) Sida.
4. Neurológicas
a) Esclerosis múltiple
b) Esclerosis tuberosa
c) Enfermedad de Wilson
5. Enfermedad de la Colágena:
a) Lupus erimatoso sistémico
b) Poliarteritis nodosa.
6. Tumorales
a) Carcinoide
b) Carcinoma pancreático
c) Feocromocitoma
7. Metabólicas:
a) Porfirio
En este mismo sentido se ha encontrado que hay un número significativo de otros
agentes farmacológicos que reducen la disponibilidad de las aminas biogénicas en la
hendidura sináptica que pueden precipitar un cuadro depresivo. En la misma época en
que se hicieron las observaciones con reserpina, se estudiaron los efectos de dos
fármacos: la iproniazida y la imipramina. La experiencia con la primera sustancia, fue que
cuando se estaban tratando pacientes tuberculosos, su estado de ánimo mejoró aun
antes de sentir una mejoría de su cuadro de base. Posteriormente se supo que la
iproniazida tiene un efecto inhibidor de la monoamino-oxidasa que es una de las enzimas
del catabolismo de las catecolaminas. De esta manera el efecto antidepresivo de la
iproniazida parece estar relacionado con la capacidad que tiene esta sustancia para
inhibir la destrucción de las catecolaminas y de esta manera aumentar la disponibilidad de
las mismas en el nivel sináptico. En el caso de la imipramina, ésta fue desarrollada por la
industria farmacológica para que produjera un efecto neuroléptico, pero nuevamente se
observó que algunos enfermos esquizofrénicos que recibían la droga mejoraban su
estado de ánimo, sin mejoría de los otros síntomas psicóticos. La imipramina parece
ejercer su acción mediante un efecto de inhibición sobre la recaptura de las monoaminas.
Esto trae corno consecuencia un aumento en la disponibilidad de estos 00000es
farmacológicas, Schildkraut postuló la hipótesis monoaminérgica de las alteraciones
4

76. afectivas, en donde la depresión está bioquímicamente determinada por una baja en la
norepinefrina, mientras que la manía está dada por un exceso de este neurotransmisor.
Sin embargo, esta hipótesis aunque tiene aspectos útiles en nivel operacional, tiene
algunas situaciones que no son predecibles con lo postulado. Por ejemplo la
administración de drogas como las anfetaminas que aumentan en forma aguda la
disponibilidad de las catecolaminas no produce mejoría clínica de los cuadros depresivos.
También, en el caso de la imipramína, ésta inicia su efecto de inhibir la recaptura casi
inmediatamente después de su administración; sin embargo, el efecto antidepresivo no se
manifiesta en los pacientes ni es observado por los clínicos hasta las dos semanas de
tratamiento. A este último fenómeno se le denomina “latencia antidepresiva”.
Tabla. 2. Drogas asociadas con relaciones adversas del tipo de alteraciones afectivas.
Tipo de droga Nombre Efecto principal
farmacológico
Antidepresivos Reserpina Disminuyen la disponibilidad de mo-
Metildopina no aminas en la hendidura sinàptica.
Propanol
Guanetidina
Hidralazina
Clonidina
Agentes de antiparkinson Levodopa, Carbidopa Aumenta los niveles de DA.
Amantadina
Hormonas Estrógenos Interaccion con el metabolismo de
Progesterona Monoaminas.
Corticosteroides Cortisona Diversas
Se ha sugerido que existe una acción sinergística de NE y 5-HT. Se piensa que la 5-HT
es un neurotransmisor que funciona en el sentido trofotrópico” más acorde con las
funciones del sistema parasimpático, mientras que la NE se considera más en un
contexto “ergotrópico”, en relación con funciones como el estrés y la agresión y, en este
sentido, más en relación con las funciones simpaticas. Así, la depresión puede estar re-
lacionada con una función adrenérgica reducida en combinación con una función
aumentada de la 5-HT.
Con relación a la hipótesis serotoninérgica de la depresión, existen algunas evidencias a
favor, derivadas de estudios de metabolitos de la 5-HT, Principalmente el ácido 5-hidroxi-
indolacético (5-H1AA). Estos se han estudiado en sangre, células sanguíneas, liquido
cefalorraquídeo y cerebros de suicidas. También se han administrado precursores de la
serotonina como el 5-hidroxitriptófano (5-HTP), con fines terapéuticos y se ha llegado a
algunas conclusiones:
1. En la depresión pueden estar alterados algunos metabolitos de la 5-HT en nivel central.
Esas alteraciones indican la probabilidad de una deficiencia de la 5-HT y de una
hipoactividad del sistema serotoninérgico. No hay evidencias de que esto último sea
5

77. resultado de una hiperactividad previa del sistema como resultado de la hipersensibilidad
de los receptores postsinápticos.
2. Esta alteración central de la 5-HT probablemente desempeña un papel importante en la
patogénesis de la depresión. Los compuestos que potencian la 5-HT como los
precursores triptófano y 5-HTP, tienen una utilidad terapéutica en algunas formas de
depresión.
3. La deficiencia de este sistema parece tener una gran especificidad, ya que se ha
observado en casos de depresión mayor con elementos de melancolía y en la alteración
esquizoafectiva.
4. Esta deficiencia del sistema serotoninérgico, se ha localizado más específicamente en
los suicidas que se han clasificado como violentos. Lo anterior ha llevado a Van Praag a
proponer que la deficiencia en el sistema serotoninérgico ocurre en pacientes con
depresión mayor que presentan tendencias suicidas.
En esta línea, en la cual se han estudiado los neurotransmisores y sus metabolitos, se
llego a concluir que los datos observados eran el efecto de una modificación en los
mecanismos de regulación sinápticos (homeostasis sináptica), por lo que las estrategias
de investigación, en el caso de las hipótesis monoaminérgicas se enfocaron a lá
sensibilidad y al número de receptores pre y postsinápticos. Respecto a los receptores
adrenérgicos, éstos se han considerado hiporresponsivos como resultado de una serie de
pruebas neuroendocrinas en donde los patrones de respuesta ante estímulos específicos
(v.gr. clonidina, L-dopa) están aplanados. Algunos investigadores han propuesto que esta
baja en la respuesta de los receptores postsinápticos puede relacionarse con una
sobreactivación previa de los receptores por un exceso de NT en la hendidura sináptica.
El estudio de los receptores adrenérgicos ha sido abordado desde el punto de vista de los
mecanismos de acción de los antidepresivos. Se hicieron estudios en animales que
recibieron crónicamente este tipo de metabolitos, y se observó que hay disminución de la
sensibilidad y en el número de los receptores beta-adrenérgicos en dichos animales, pero
en los humanos hay pocas evidencias de que esto ocurra. También se han observado
cambios en los receptores alfa-2 adrenérgicos.
En el caso de los receptores a la 5-HT, se observo que existía una clara asociación entre
los receptores presinápticos de 5-HT y los sitios de unión a imipramina. En este sentido
se ha observado disminución de la densidad en los sitios de unión de la imipramina en las
plaquetas de los parientes deprimidos, que puede relacionarse con una baja en la
disponibilidad de la 5-HT.
Otro neurotransmisor que se ha relacionado con las alteraciones afectivas es la
acetilcolina. En 1972 Janowsky cols., revisan las evidencias clínicas que apoyan la
relación de la acetilcolina con la depresión. Propusieron que, especialmente en las
alteraciones afectivas bipolares puede existir una hipersensibilidad o un aumento de tono
colinérgico, que es un marcador de estado con una baja del tono noradrenergico en la
depresión, mientras que en la hipomania o en la manía podría observarse la imagen con-
traria. Se planteó que el efecto antidepresivo que se observa tempranamente en algunos
enfermos deprimidos puede estar relacionado con las propiedades anticolinérgicas de los
antidepresivos heterocíclicos. También, existía la evidencia de que la administración de fi-
sostigmina a sujetos deprimidos eutìmicos o a familiares de primer grado de los mismos,
6

78. da como resultado la aparición parcial de síntomas depresivos, sobre todo ánimo triste y
disminución de la actividad psicomotora.
Como se ha mencionado en la sección de sueño, algunos pacientes con depresión
presentan acortamiento de la latencia al primer episodio de sueño de movimientos
oculares rápidos (SMOR). Esta etapa del sueño, según la hipótesis de Hobson y
McCarley, es iniciada por la acetilcolina, después de que decae el tono norepinefrínico.
Por esta razón es un buen modelo de estudio de la relación acetilcolina-norepinefrina
cuando se investiga la latencia al SMOR. Sitaram y cols., administraron infusiones de
colinomiméticos a humanos sanos y demostraron que, efectivamente, se acortaba de
manera importante a latencia al primer SMOR. Sin embargo, cuando se efectuó la
infusión en pacientes con antecedentes de depresión, se encontró que aunque éstos
estuvieran en remisión (eutímicos), se presentaba un acortamiento más pronunciado de la
latencia al SMOR, mayor que el observado en los controles sanos y que sin embargo un
grupo de sujetos sanos con antecedentes familiares de primer grado de depresión,
mostraron también un acortamiento importante para esta latencia al SMOR, lo cual se
traduce en que esta hiperactividad del sistema acetilcolinérgico porina ser un marcador de
rasgo.
En estudios de líquidos biológicos se ha encontrado que el ácido gama-aminobutínico
(GABA) puede tener un papel importante en la fisiopatogenia de la depresión. En el
líquido cefalorraquideo se ha detectado una baja importante del GABA. También se ha
observado baja en los niveles plasmáticos del mismo neurotransmisor y en la actividad de
la GABA-T.
La neurobioquímica de las alteraciones afectivas es mucho más compleja de lo que se
pensaba originalmente. Cabe hacer mención de los mecanismos propuestos para la
acción de los antidepresivos heterocíclicos. En los primeros trabajos sobre estos
mecanismos de acción se piensa que hay un efecto antidepresivo mediado por la
inhibición de la recaptura de las monoaminas; sin embargo como ya ha sido anotado, este
efecto no explica por qué existe una latencia de por lo menos 10 días al efecto
antidepresivo de estos medicamentos. Se han hecho estudios in vitro con sinaptosomas
en los que se observa que la inhibición de la recaptura es inmediata. Por lo anterior se
han buscado Otros efectos de los antidepresivos. Estos fármacos parecen actuar sobre
una serie de receptores a neurotransmisores. Se sabe perfectamente que a dosis
terapéuticas los antidepresivos interactúan con los receptores a histamina (H1). a acetilco-
lina (muscarìnicos) y receptores alfa-adrenérgicos. Los efectos secundarios de
resequedad de la boca, visión borrosa y sudoración, se deben a la ocupación de los
receptores muscarínicos, mientras que la sedación-hipotensión, se produce por la
interacción con las receptores alfa-adrenérgicos. Finalmente, debido a que la
administración crónica de los antidepresivos produce este efecto, se ha dado especial
interés al estudio de este tipo de maniobra. Se ha encontrado que hay una reducción en
el número de los receptores beta-adrenérgicos y de los receptores serotoninérgicos (5-
HT2), estos últimos con mayor grado de reducción que los beta-adrenérgicos.
En relación con lo anterior es interesante anotar que existen Otros tratamientos no
farmacológicos antidepresivos, con los cuales se puede abordar el problema de los
mecanismos antidepresivos. Estos son la terapia electroconvulsiva y la manipulación del
sueño. En relación con la primera, es difícil dilucidar los mecanismos antidepresivos
interactuantes debido a que producen una “cascada” de fenómenos bioquímicos, pero
ciertamente, se han observado algunos cambios en la sensibilidad y en el número de
receptores beta-adrenérgicos. En el caso de la manipulación del sueño, también se ha
7

79. observado disminución en el número y la sensibilidad de este tipo de receptores a las
catecolaminas, aunque también existen cambios en los receptores serotoninérgicos.
Las nuevas clasificaciones diagnósticas psiquiátricas permiten delimitar mejor los grupos
de estudio y de esta manera Conocer mejor las alteraciones biológicas subyacentes a
estas entidades. Un neurotransmisor no hace una enfermedad psiquiátrica, pero el
conocer la interacción de éstos permitirá mejorar los recursos terapéuticos,
Lecturas recomendadas
• Post, R, M. y J.C. Baileger: Neurobios of mood disorders. Williams y Wilkins, 1984.
• Salin-Pascual, R.J., L. Pineda Ayala y MC. Lara Muñoz: Estudio de las alteraciones del
sueño en la depresión y modelos que las explican. Rey Psiquiatría, 3:35-45, 1987.
• Salin-Pascual, R.J. y H. Baker Israel: Estudio del sueño en la depresión. La revista de
Investigación clínica.
• Salin-Pascual, R. J. “Los ritmos biológicos y los trastornos afectivos. Salud
Mental. 9(2): 30-40, 1986.
8

80. NEUROBIOQUÍMICA DE LOS TRASTORNOS POR ANSIEDAD
Hay una gran cantidad. de alteraciones psiquiátricas que presentan alguna forma de
ansiedad dentro del cuadro clínico. Sin embargo existe una serie de alteraciones clínicas
en donde la ansiedad es el síntoma cardinal. Hasta la tercera edición del manual
diagnóstico de la Asociación Psiquiátrica Americana (DSM-1l1), muchas de estas
alteraciones se agrupaban como neurosis de ansiedad, alteraciones obsesivo-compul-
sivas y fobias; en la actualidad, dentro del mencionado manual se han clasificado de la
siguiente manera: trastornos fóbicos, estados de ansiedad, trastornos por estrés
postraumáticos, y trastornos atípicos por ansiedad (véase la tabla 1).
TABLA 1. Agentes psicofarmacológicos y ansiedad.
Agente Resultados
Epinefrina Reacción de ansiedad en sujetos
susceptibles
Isoproterenol Desencadena ataques de ansiedad en sujetos susceptibles
Yohimbina Induce ansiedad en todos los
Sujetos
Antidepresivos tricìclicos Evita ataques de angustia
IMAO Evita los ataques de angustia
Clonodina Suprime los ataques de angustia
Hiperventilacion Ataques de angustia ocasionales
Dioxido de carbono Ataques de angustia en sujetos
susceptibles
Benzodiacepinas Actuan sobre ansiedad anticipa-
toria, no actuan sobre los ataques
de angustia.
TRASTORNOS FÓBICOS
La alteración clínica clave es un miedo persistente e irracional a un objeto. una actividad o
una situación específica miedo que el individuo reconoce que es exagerado. Las
diferentes situaciones fenomenológicas en donde se produce lo anterior, dan las
diferentes modalidades clínicas. Así, el miedo a estar solo en espacios abiertos en donde
se piensa que es difícil de escapar o de movilizarse se denomina agorafobia. La fobia
social se manifiesta en situaciones en que el individuo teme ser expuesto al escrutinio de
otros, mientras que la fobia simple incluye situaciones en que el individuo se somete a un
estímulo particular, el cual desencadena su reacción de temor; tales estímulos pueden ser
animales, bacterias, la oscuridad, espacios cerrados, etcétera.
TRASTORNOS POR ANSIEDAD
A pesar de que en la actualidad existe una verdadera explosión de información en lo que
respecta a este cuadro clínico, fue DaCosta quien, en 1871, hizo las primeras
9

81. descripciones de este cuadro clínico, al que llamó “corazón irritable”; posteriormente S.
Freud, en 1894, le denominó neurosis de ansiedad, y lo separo de las neurastenias.
Hasta segunda versión del DSM, se consideraba que estos trastornos por ansiedad eran
agudizaciones de un cuadro por ansiedad generalizada. Sin embargo en la actualidad se
sabe que son entidades relativamente autónomas, que se tratan con antidepresivos de
tipo de la imipramina.
TRASTORNOS OBSESIVO-COMPULSIVOS
En este grupo encontramos que las principales alteraciones giran en torno a
pensamientos recurrentes y actos repetitivos, lo cual es motivado por un fondo de
ansiedad. Al parecer tienen una respuesta farmacológica buena con antidepresivos del
tipo de la cloripramina.
BASES GENÉTICAS DE LOS TRASTORNOS POR ANSIEDAD
En 1980, Crowe informó que la incidencia de neurosis de ansiedad en los familiares de
pacientes afectados por esta entidad era del 18%, pero ya se sabía que los familiares de
un paciente afectado por la ansiedad tenían 15% de posibilidades de padecer alguna de.
las formas clínicas de ansiedad antes descritas. Estos hallazgos podrían significar que los
síntomas se dan por factores ambientales; sin embargo, existe una serie de métodos para
aclarar esta situación. Uno de ellos es el estudio en gemelos. Si la alteración tiene un
apoyo genético. uno espera encontrar en ellos más concordancia que en la población en
general y que esta entidad predomine en los gemelos monocigotos más que en los
dicigotos. Esto fue lo que Siater y Shields encontraron en uno de los primeros estudios en
ese sentido. Torgersen estudió 32 parejas de gemelos monocigotos y 53 de dicigotos, y
encontró que el trastorno era cinco veces más frecuente en los primeros que en los
segundos.
NEUROBIOQUÍMICA DE LA ANSIEDAD
El principal sistema de neurotransmisión que se ha involucrarlo en las hipótesis
neurobioquimicas de la ansiedad es la norepinefrina la cual relaciona a su vez el “locus
coeruleus” (LC) con su aumento de actividad. Esta estructura contiene 50% de las
neuronas norepinefrínicas del cerebro, y manda fibras a una gran cantidad de áreas
cerebrales, como la corteza cerebral, el hipocampo. la amígdala, el septum y el
hipotálamo. Cuando se estimula esta región en primates, se observa una serie de reaccio-
nes similares a las de la ansiedad en los humanos. Cuando se hace una remoción
quirúrgica de esta zona, el animal aparece indiferente a una serie de reacciones que
antes Ie producían ansiedad. Existe una serie de drogas que reducen la frecuencia de
disparo del LC, y el recambio de la norepinefrina (clonidina, morfina, diacepam y
propanedioles), todas ellas con propiedades ansiolíticas. Por ejemplo, la clonidina reduce
las manifestaciones clínicas del síndrome de supresión a opioides, condición clínica que
ha sido comparada con un estado extremo de ansiedad. Por otro lado las drogas que
aumentan la frecuencia de disparo de las neuronas del LC. como la yohimbina y la
piperoxana, provocan reacciones de ansiedad farmacológica importantes. Cuando se
evalúa el recambio de la norepinefrina mediante la medición de sus catabolitos
periféricos, se observa que, tenemos por ejemplo, el 3-metoxi-4-hidroxi-feniletilenglicol
(MHPG) que está elevado tanto en plasma como en orina en pacientes con ansiedad, con
una buena correlación entre los niveles de ansiedad evaluados por la escala de Hamilton
10

82. para ansiedad y los niveles de MHPG. También se ha observado que los niveles (le
monoamino-oxidasas están elevados en los pacientes con ansiedad y que cuando estos
se someten a biorretroalimentación se presenta una baja importante en los niveles de
estas enzimas.
Existe una serie de pruebas de estimulación que generan estados de ansiedad en
personas susceptibles o que ya presentan el cuadro clínico (véase tabla 1) De estas
pruebas la que ha sido reproducida en forma más consistente es la infusión de lactato en
los pacientes con ataques de angustia.
La infusión con lactato de sodio provoca ataques de ansiedad en pacientes con ataques
de angustia (panic atacks). Se había observado que este tipo de pacientes tenían una
baja tolerancia al ejercicio y a menudo experimentaban ansiedad, después del mismo
(como se sabe uno de los productos de la actividad muscular es la generación de ácido
láctico). Con esta observación Pitts y McClure practicaron la administración de lactato de
sodio y desde entonces se ha reportado que de 70 a 80% de los pacientes que son
sometidos a tal procedimiento presentan ataques de ansiedad, mientras que en el caso
de los controles esto sucede entre 0 y 20%. Se han estudiado los mecanismos que
producen esto y, al parecer la norepinefrina y el LC representan un papel importante Se
ha sugerido que el lactato se convierte en bicarbonato el cual cruza la barrera
hematoencefálica como CO2 y de esta forma aumenta la frecuencia de des-carga del LC,
lo cual provoca el estado de ansiedad. Se han observado resultados similares cuando se
administra yohimbina, isoproterenol, epinefrina y con la inhalación de dióxido de carbono.
Los síntomas físicos de ansiedad se han reproducido en forma espontánea en sujetos
voluntarios que reciben infusiones de bicarbonato. Existen evidencias de que la infusión
con lactato es un marcador de estado, ya que la respuesta disminuye cuando los sujetos
responden adecuadamente al tratamiento.
Otro mecanismo que se ha involucrado en la infusión de lactato, es el hecho de que esta
sustancia reduce los niveles de calcio plasmático ionizable, lo cual trae corno
consecuencia un aumento de la irritabilidad neuromuscular. Cuando se administra la
infusión de lactato con calcio, la severidad de los ataques de ansiedad así inducidos es
menor. Sin embargo, el agente quelante EDTA. que baja hasta la tetanización los niveles
de calcio, por si mismo no produce estados de ataque de ansiedad. La administración de
D-lactato que es metabólicamente inerte, pero que reduce los niveles de calcio en forma
importante, tampoco es suficiente para la generación de los estados antes mencionados.
PROLAPSO DE LA VÁLVULA MITRAL
La asociación entre ataques de ansiedad, agorafobia y prolapso de la válvula mitral (PVM)
ha llevado a especular sobre algunas claves importantes a nivel biológico entre ambas
entidades.
DaCosta fue el primero que describió la interrelación de estos dos fenómenos en 1871,
cuando describió una entidad caracterizada por ataques de dolor en el pecho,
palpitaciones cefalea, vértigo, todo ello acompañado por fatiga física, y un murmullo
sistólico en el foco mitral. Pariser y cols., describieron en 1972 una serie de casos con
PVM y ataques de ansiedad, y desde entonces se han sistematizado los estudios en
cuanto a la detección de esta entidad y se ha calculado una incidencia de 39 a 50%. El
PVM en la población general va de un 6 a un 21%. Sin embargo, es menor el caso
opuesto, es decir, en pacientes con PVM que presenten ataques de ansiedad, aun si se
11

83. incluyen algunas otras cardiopatías. Lo anterior lleva a pensar que en los pacientes con
ataques de ansiedad, que además presenten PVM. este hecho exacerba su
sintomatología, sin que necesariamente sea causal. En general no existe un
comportamiento diferente entre pacientes con ataques de ansiedad con o sin PVM, es
decir ambos grupos responden igual a la infusión de lactato de sodio, y presentan igual
respuesta clínico cuando se tratan con imipramina aun cuando no desaparecen las
evidencias de gabinete para el PVM. Un aspecto interesante de la asociación de estas
dos entidades es que existe la posibilidad de que ambas entidades puedan ser parte de
un síndrome que implique una disfunción autónoma primaria. Se ha observado que
algunos pacientes con PVM presentan niveles elevados de excreción de catecolamínas.
Otro neurotransmisor que ha sido involucrado en la neuroquímica de la ansiedad es la
serotonina también en este caso encontramos que donde mayor concentración existe es
en el nivel de las neuronas del LC o del rafé pontíno.
Teoría CABA – Benzodiacepinas
A lo largo de la historia de la humanidad se ha utilizado una gran cantidad de sustancias
para el manejo de la ansiedad: alcohol, tisanas de rauwolfia, bromuros, barbitúricos
propanodioles y benzodiazepinas. Estas últimas, relativamente recientes, han demostrado
ser de gran eficacia clínica. Presentan las siguientes características: ansiolisis, an-
ticonvulsivas, sedantes y relajantes musculares con una baja capacidad adictiva.
Poco después de su descubrimiento se observó que existía una relación importante entre
los mecanismos de acción de las benzodiacepinas (BZD) y el GABA. En un principio se
propusieron cuatro mecanismos para explicar el sinergismo de BZD con GABA: a) una
activación directa del receptor a GABA; b) una inhibición de los mecanismos de remoción
del GABA de sus Sitios de acción; e) un aumento de la liberación presináptica del GABA,
y d) una alteración en la respuesta postsináptica al GABA, Mediante técnicas de
radioligandos en las cuales se marcó el díacepam o el flunitraeepam, se encontraron
Sitios de unión a las BZD con características farmacológicas, es decir saturables, con
unión reversible y con efecto fisiológico detectable. El hecho de que el GABA tuviera una
mayor afinidad por sus receptores en presencia de BZD fue interpretado como que ambos
compuestos tienen sitios de unión cercanos, de tipo alostéricos, que se modifican con un
tipo de cooperación positiva uno frente al otro, y que están localizados en la membrana
celular como un complejo macromolecular (véase las figuras 51 y 52). Como se puede
observar existen por lo menos tres sitios de unión. El primero es el receptor a GABA
propiamente dicho, el sanguíneo, el receptor a BZD o a su molécula endógena el cual
como ya ha sido mencionado modifica al primero, y finalmente tenemos un sitio de unión
en la vecindad del ionóforo a cloro que es un sitio que reconoce a los barbitúricos y a la
picrotoxina.
12

84. El hecho de que existen receptores a BZD a nivel cerebral ha llevado a especular que
pudiera estar sucediendo una situación parecida a la de los opioides endógenos, por lo
que se han buscado el o los ligandos endógenos a este receptor. Las pruebas sobre la
evidencia de estas sustancias son débiles. Se ha propuesto as hipoxantinas, la ionosina,
la nicotinamida, y las tromboxanas así como las beta-carbolinas. DaCosta ha propuesto.
además, un péptido que denominó GABA-modulina, que al parecer es una proteína
básica de peso molecular 16 000. Algunos de los posibles ligandos aislados de la orina
humana por Brastrup y cols., fueron las beta-carbolinas, compuestos que se forman por
ciclización del L-triptófano. Posteriormente se observó que estos compuestos se
formaban durante el proceso de extracción en la orina y que no eran endógenos; sin em-
bargo, fueron las primeras sustancias que presentaron un efecto opuesto a las BZD, por
lo cual se consideraron antagonistas a estas sustancias cuando se sintetizaron
compuestos análogos, se comprobó que existía un antagonismo conductual y
electrofisiológjco sobre las BZI). Otro compuesto que tiene un antagonismo selectivo,
basado en su capacidad para inhibir la unión de las BZD, es la llamada imidazodiacepina
Ro 15-1788. Es decir estos compuestos son capaces de inducir ansiedad en el hombre y
en los animales de experimentación. La relación entre el sitio de unión de las BZD con
sus ligandos ha dado lugar a varias posibilidades desde el punto de vista farmacológico:
agonistas benzodiacepinas como el diacepam agonistas inversos como las beta-
carbolinas, y antagonistas como las imidazodiacepinas. Es posible que la ansiedad o
algunas de sus manifestaciones, esté mediada por alteraciones a este nivel ya sea de
predominio de algunos de los ligandos endógenos del tipo de las beta-carbolinas o porque
algunos de los peptidos propuestos como moduladores de este sitio estén modificados en
sus procesos de síntesis o secreción. Antes de poder sacar conclusiones válidas, se
requiere más investigación en este sentido.
13

85. Lecturas recomendadas
• Canetti, A., J.R. de la Fuente, R. Gutiérrez y R.J Salin- Pascual: “Características
del sueño en pacientes con crisis de angustia” Acta Psiquiatrita y Psicologíca de América
Latina, 33:21-26, 1987.
• Charney, D.S., Heninger y A. Borcier. “Noradrenergic function in panic anxiety”.
Arch. Gen Psyquiatry, 41: 751-763, 1984.
• Insel, T.R., P.T. Nena, J. Aloi y otros “A benzodiazepíne receptor-mediated
model of ansiety” Arch Gen. Psichiatry, 41: 741-750, 1984.
• Lader, M. y S. Gershon: The role of neurotransmitters in anxiety modulation”
Psychopathology, 17., Suplemento 3, 1984.
14

86. NEUROQUÍMICA DE LA ESQUIZOFRENIA
Hoy en día la esquizofrenia sigue siendo uno de los grandes problemas de la psiquiatría.
A pesar de los múltiples esfuerzos por aclarar sus orígenes, establecer un sustrato
biológico y definir con más claridad su psicopatología, aún no sabemos con precisión qué
ocurre en el cerebro de estos enfermos que según la OMS prevalecen en la población
general en una tasa aproximada de u no por ciento.
Como ha sucedido con otras enfermedades mentales, las líneas de investigación acerca
de la neuroquímica de la esquizofrenia son múltiples. Entre éstas destacan, por un lado,
la cuantificación de neurotransmisores y de sus metabolitos tanto en los fluidos biológicos
del enfermo (sangre, orina, líquido cefalorraquídeos) como en los cerebros (estudios post
mortem) y. por otro, los estudios farmacológicos acerca del mecanismo de acción de las
drogas con un efecto terapéutico de las respuestas biológicas de los pacientes a la
administración de fármacos cuyos efectos neuroquímicos están más o menos aclarados.
Sin embargo también se han utilizado también otros métodos como el neuroendocrino los
recientes estudios con tomografía por emisión de positrones, que han aportado datos no
menos importantes.
La cantidad de información que se ha generado en este terreno es impresionante y,
podría decirse que existe una hipótesis neuroquímica de la esquizofrenia casi para cada
uno de los neurotransmisores conocidos por tanto. solo se revisaran algunas,
especialmente aquellas que tienen más solidez.
Entre las primeras hipótesis neuroquímicas de la esquizofrenia se encuentran las tóxicas,
es decir, aquellas que postulan que la enfermedad pudiera obedecer a la presencia de
una o varias sustancias tóxicas en el enfermo; esta “toxina” podría generarse
endógenamente o bien ser de procedencia externa. Una de las más conocidas es la
taraxeína, purificada por el grupo de Heath a partir de suero de pacientes esquizofrénicos
sin embargo, ningún otro grupo de investigadores logró reproducir estos hallazgos.
La hipótesis de la transmetilación aberrante es también representante de esta corriente.
La primera versión, postulada por Osmond, Smythies, HarleyMason y Redmil! en 1952,
surgió a partir de la observación de que la molécula de mescalina, un potente alucinógeno
capaz de producir un estado que se asemeja a la “esquizofrenia aguda’, guarda un
estrecho parecido con la molécula de adrenalina difiriendo únicamente por la presencia de
grupos metilo adicionales. Además, se demostró teóricamente que este tipo de
transformaciones podrían tener lugar en el organismo humano mediante un proceso de
metilacion anormal de la adrenalina. Aunque algunos investigadores lograron detectar la
presencia de algunos compuestos semejantes a la mescalina (como la dimetiltriptamina y
a O-metilbufotenina) en el líquido cefalorraquídeo (LCR) de pacientes esquizofrénicos.
La segunda versión de la hipótesis, que según Smythies podría llamarse la “hipótesis del
ciclo de un carbono”. propone que la falla bioquímica, en al menos un subgrupo de
pacientes esquizofrénicos, resida en los mecanismos mismos de transmetilación (esto es
en los ciclos de un carbono) en los que están involucrados la metionina, la S
adenosilmetionina y el ácido fólico. A favor de esta hipótesis, se ha encontrado que la
administración de metionina a pacientes esquizofrénicos produce una exacerbación de la
sintomatología psicótica en cerca del 40% de ellos, y que la actividad de las enzimas
15

87. metionin-adenosin transferaza y serina hidroximeltransferaza en las células sanguíneas
de estos pacientes. Aunque no se ha aclarado como estas alteraciones producen los
síntomas psicóticos, dado que la carboximetilación de proteínas en las neuronas en un
proceso fundamental en la activación de receptores y en la liberación de
neurotransmisores (NT) pudiera eventualmente despejarse de la incógnita.
Tabla 1
Potencia antagonista relativa de neurolépticos en receptores cerebrales humanos.
D2 M H1 1 2
clorpromazina ++ +++ +++ ++++ +++
Tioridazina ++ ++++ +++ +++ +++
Trifluoperazina +++ + ++ + +
Clozapina + ++++ ++++ ++ ++++
Promazina + +++ ++++ ++++ ++
Haloperidol +++ -- + +++ +
Perfenazina +++ -- + ++ ++
Flufenazina ++++ ++ +++ ++ ++
Calculada apartir de E. Richelson, J. Clin. Psychiat. 45:331, 1984
M: receptores muscarínicos.
H: receptores de histamína.
La segunda versión de la hipótesis, que según Smythies podría llamarse la “hipótesis del
ciclo de un carbono”. propone que la falla bioquímica, en al menos un subgrupo de
pacientes esquizofrénicos, resida en los mecanismos mismos de transmetilación (esto es
en los ciclos de un carbono) en los que están involucrados la metionina, la S
adenosilmetionina y el ácido fólico. A favor de esta hipótesis, se ha encontrado que la
administración de metionina a pacientes esquizofrénicos produce una exacerbación de la
sintomatología psicótica en cerca del 40% de ellos, y que la actividad de las enzimas
metionin-adenosin transferaza y serina hidroximeltransferaza en las células sanguíneas
de estos pacientes. Aunque no se ha aclarado como estas alteraciones producen los
síntomas psicóticos, dado que la carboximetilación de proteínas en las neuronas en un
proceso fundamental en la activación de receptores y en la liberación de
neurotransmisores (NT) pudiera eventualmente despejarse de la incógnita.
La hipótesis serotoninergica de alguna manera está ligada con la anterior, ya que se
desprende fundamental mente del que la dietilamida del ácido lisérgico (LSD), potente
alucinógeno, interacciona selectivamente con los receptores para serotonina. Puesto que
el síndrome alucinatorio y conductual producto de la intoxicación con esta droga es
revertido por los antipsicóticos tanto en el humano como en animales de ex-
perimentación, se ha llegado a postular que en la esquizofrenia existe un trastorno
primario de los sistemas de neurotransmisión serotoninérgica. La hipótesis ha sido difícil
de comprobar ya que, si bien es indiscutible que el LSD produce un cuadro alucinatorio,
16

88. no queda claro el mecanismo de acción de este fármaco. Inicialmente se pensó que el
LSD era un agonista de la 5-HT y posteriormente que lo era de los receptores 5-HT-2.
Esto contrasta con los efectos neuroquímicos de los antipsicóticos ya que por un lado
este tipo de drogas tienen un efecto antagonista, también de los receptores para 5-HT. y
por el otro, la potencia de los antipsicóticos para efectuar esta acción no se correlaciona a
la potencia clínica de los mismos en el manejo de la sintomatología psicótica (véanse las
tablas 1 y 2). La cuantificación de niveles de 5-HT, 5-HIAA, y de otros metabolitos de la
vía alterna de la kinurenina, tanto en los líquidos biológicos como en los cerebros de
nacientes con esquizofrenia ha ido contradictoria: algunos grupos afirman que son
elevados: otros que están disminuidos y la mayor parte que no sufren alteraciones. Algo
similar ha sucedido con la cuantificación de receptores para 5-HT en los cerebros Bennett
y cols., los encuentran disminuidos en la corteza frontal pero el grupo de TV. Crow y cols.,
los reportaron elevados. Sin embargo, la hipótesis no ha sido descartada del todo ya que,
en algunos modelos animales experimentales, la manipulación de los sistemas
serotoninérgicos remeda el efecto conductual de los antipsicóticos.
La hipótesis noradrenérgica de la esquizofrenia fue postulada por vez primera por Weis y
Stein, en 1973, a partir de sus hallazgos previos acerca de la relevancia de las vías
noradrenérgicas en la activación de los llamados “centros del placer”. Según estos
autores, dado que uno de los síntomas cardinales de la esquizofrenia es la anhedonia
(incapacidad para experimentar placer), era probable que en estos pacientes existiera un
déficit noradrenérgico.
De acuerdo con su hipótesis, encontramos que la actividad de la enzima dopamino-beta-
hidroxilasa (DBH), que transforma la dopamina en norepinefrina, estaba dismínuida en los
cerebros de pacientes con esta enfermedad. Sin embargo, los estudios más recientes no
han logrado reproducir este hallazgo por el contrario, se han observado concentraciones
elevadas de NE en regiones tales como el núcleo accumbens, en el septum el núcleo del
lecho de la estría marginal especialmente en cerebros de pacientes que padecieron
esquizofrenia de tipo paranoide. Las concentraciopes de NE en LCR de sujetos vivos con
este padecimiento, son congruentes con los datos de los estudios post mortem ya que se
encuentran elevadas También se ha referido que algunos esquizofrénicos presentan un
incremento en el número de receptores 2, una actividad baja de la monoamino-oxidasa
en plaquetas o ambas, aunque este último dato ha sido frecuentemente cuestionado
recientemente ha quedado más o menos claro que esta disminución se relaciona mejor
con las características de extroversión (búsqueda de estímulos externos) de los sujetos
que con la enfermedad propiamente dicha.
Otros datos que apoyan la hipótesis son las alteraciones en la regulación de los procesos
de atención y de las funciones autónomas que presentan los pacientes esquizofrénicos
puesto que se ha demostrado que ambos involucran a la neurotransmisión
noradrenérgica. Así mismo, se sabe que los antipsicóticos poseen actividad
antinoradrenérgica intrínseca y que de manera importante aceleran el recambio de NE a
nivel central, De hecho, la administración de antipsicóticos a pacientes esquizofrénicos
mejora significativamente el procesamiento de la información y los mecanismos de la
atención.
En contra de la hipótesis se encuentra el hecho de que la potencia antinoradrenérgica de
los antipsicóticos no se correlaciona con su potencia clínica y que las alteraciones
mencionadas alteraciones no son totalmente consistentes.
17

89. Sin lugar a dudas, la hipótesis más aceptada, aunque no por esto ha dejado de
cuestionarse, es la dopaminérgica. Los hechos en que se sustenta son
predominantemente farmacológicos. Uno de ellos se refiere a la psicosis paranoide que
se produce como consecuencia de la ingestión crónica de anfetaminas. Clínicamente esta
psicosis es indistinguible de la esquizofrenia paranoide el diagnóstico diferencial sólo es
posible cuando se cuenta con el antecedente de la exposición al farmaco. Ya que la
anfetamina posee un efecto agonista indirecto de la dopamina se ha supuesto que el
incremento de los sistemas de neurotransmisión dopaminérgicos es el sustrato
bioquímico de la sin tomatologia. Esta evidencia, sin embargo, podría apoyar también la
hipótesis noradrenérgica puesto que la anfetamina ejerce un efecto similar sobre este
neurotransmisor.
El dato más relevante a favor de esta hipótesis se relaciona con el efecto neuroquímico
común a todos los antipsicóticos. Es incuestionable que el descubrimiento de la
clorpromazina marco una nueva era en el manejo de los pacientes esquizofrénicos. En
este momento nadie puede dudar que los llamados antipsicóticos tienen un efecto
terapéutico sobre los síntomas de la esquizofrenia. Los antipsicóticos son drogas que
pertenecen a grupos químicos distintos pero que comparten varios efectos: el más
importante, obviamente es que mejoran los síntomas sicóticos. Todos, elevan los niveles
sanguíneos de prolactina, aumentan el recambio de dopamina, inhiben la emesis y
producen, en mayor o menor grado, síntomas extrapiramidales. Múltiples grupos de
investigadores en todo el mundo han encontrado evidencias de que los efectos comunes
de los antipsicóticos obedecen al bloqueo de los receptores dopaminérgicos de tipo D2.
Se sabe, por ejemplo, que el factor hipotalámico inhibidor de la prolactina es la dopamina;
esto explica la elevación en la liberación de esta hormona con la ingestión de
antipsicóticos. La administración de agonistas dopaminérgicos directos, como la
apomorfina, tanto a animales de laboratorio como ha seres humanos, produce tmesis que
es suprimida por los antipsicóticos. Los niveles de ácido homovanílico en el LCR. del
cerebro y la orina de sujetos (animales de laboratorio o humanos) se incrementan durante
la exposición aguda (horas o días) a antipsicóticos. Lo mismo sucede cuando se lesionan
los núcleos que reciben eferencias dopaminérgicas, refleja un déficit en la recepción de
los mensajes transmitidos con dopamina.
La disminución en el funcionamiento de las fibras dopaminérgicas nigroestriadas produce
síntomas extrapiramidales, como en la enfermedad de Parkinson. La exposición a los
antipsicóticos también (véase el capítulo sobre movimientos anormales para una
explicación del porqué de las diferencias en la potencia para producir estos síntomas
entre los antipsicóticos).
Además. experimentos in vitro han permitido demostrar de manera contundente que la
potencia que tienen los diferentes antlpsicóticos para bloquear los receptores D2 se
correlaciona, de manera casi perfecta, a la potencia clínica de las drogas. Es decir,
aquellos antipsicóticos que ejercen su efecto terapéutico en dosis relativamente bajas,
como el haroperidol o la flufenacina, poseen una alta afinidad por el receptor D2. Por el
contrario, aquellos que deben ser administrados en dosis altas, como la clorpromazina o
la tioridazina, tienen una afinidad pobre por el mismo receptor. Esto da base a pensar que
el efecto antipsicótíco está relacionado con la capacidad de estas drogas para boquear
estos receptores.
Así la hipótesis dopaminérgica propone que la esquizofrenia existe un incremento en el
funcionamiento de los sistemas de neurotransmisión que utilizan a este mensajero. Este
18

90. hiperfuncionamiento podría obedecer ya sea a un exceso en la síntesis y liberación del
neurotransmisor o a una mayor sensibilidad de los receptores postsinápticos. Las
evidencias apuntan a favor de una segunda. La cuantificación de dopamina y sus
metabolitos en el LCR, la sangre, la orina y los cerebros de pacientes esquizofrénicos no
han arrojado datos consistentes. Algunos investigadores informan a que son elevadas: sin
embargo otros las han encontrado normales o bajas. Aunque recientemente se cuenta
con algunos datos que podrían explicar la falta de consistencia de estos resultados, no se
ha acumulado la cantidad de información suficiente para apoyar esta versión de la
hipótesis. Particularmente interesante a este respecto ha sido el hallazgo de que el
aumento en la concentración de dopamina en el cerebro de los pacientes esquizofrénicos
es asimétrica: solamente se encuentra elevada en la amígdala izquierda. Entre otras
cosas, el interés radica en que las líneas de investigación neurofisiológica y
neuropsicológica han proporcionado evidencias de una disfunción del lóbulo temporal
izquierdo en este tipo de pacientes.
La cuantificación del número de receptores D2 en los cerebros de pacientes
esquizofrénicos indicó que, al menos un subgrupo de éstos, presentan un aumento en el
nivel del núcleo accumbens. En un estudio internacional muy amplio, con alrededor de 80
cerebros, se encontró una distribución bimodal de la densidad de receptores D2; un grupo
de esquizofrénicos tenía un número de receptores D2 discretamente superior al que
tenían los cerebros de control sin enfermedad mental sin embargo, otro grupo mostró un
incremento superior a 100%. Con frecuencia se arguye que esta elevación en la densidad
de receptores D2 obedece al efecto de los antipsicóticos y que, por tanto, no tiene
relación con la enfermedad. Este argumento se fundamenta en que se ha observado que
la administración crónica de antipsicóticos; a animales de experimentación da lugar a un
aumento en la densidad de receptores. Sin embargo, este incremento desaparece entre
dos semanas y tres meses después de suspender la droga. Los estudios post mortem
incluyen enfermos que tenían más de un año de no recibir tratamiento farmacológico y
algunos que nunca habían estado expuestos a este tipo de drogas. Por otro lado, la
tomografía por emisión de positrones ha permitido cuantificar este parámetro la densidad
de receptores D2 en esquizofrénicos que nunca habían recibido tratamiento al menos en
dos estudios se han encontrado también el incremento esperado.
Ya la observación clínica había sugerido que podrían existir dos subgrupos amplios de
esquizofrénicos. TJ. Crow, en 1980, planteó la existencia de dos tipos de esquizofrenia.
La tipo 1 que se caracteriza por síntomas productivos (alucinaciones, ideas delirantes),
una buena respuesta a los antipsicóticos y un pronóstico relativamente bueno y la tipo II
en la que predominan los síntomas negativos (aplanamiento afectivo, aislamiento social,
anhedonia y abulia), una mala respuesta a los antipsicóticos y un deterioro progresivo.
Según este autor, la primera tiene como sustrato un aumento en la densidad de
receptores 1)2 en tanto que la segunda obedece a cambios estructurales, principalmente
gliosis. Hasta ahora no ha sido posible demostrar o descartar contundentemente este
planteamiento, pero predominan los datos a favor.
Las hipótesis más recientes involucran a los neuropéptidos, y entre ellos destacan las
endorfinas, la colecistoquinina y la neurotensina.
Con relación a las endorfinas existen dos posturas, una que arguye que existe un exceso
de este tipo de neurotransmisores en la esquizofrenia y la otra que aboga exactamente
por lo contrario. Ambas se originaron en interpretaciones disímbolas del mismo fenómeno:
la inmovilidad prolongada de la rata después de la inyección intraventricular de
19

91. endorfinas. Para un grupo de investigadores esto representa un modelo animal de
esquizofrenia catatónica, y de ahí propusieron que en la esquizofrenia podría existir un
exceso de estos compuestos. Para otro grupo este efecto remedaba el de los
antipsicóticos, por tanto en la esquizofrenia debería existir un déficit en la concentración
de estas sustancias. Los resudados de la cuantificación de las niveles de endorfinas los
líquidos biológicos de los esquizofrénicos son también contradictorios. Por ejemplo, se ha
observado que de la sangre de estos pacientes se puede aislar un compuesto que
además de producir un estado de hiperactividad en animales de experimentación inhibe la
unión de la naloxona a los receptores opioides. Con base en datos como éstos se intentó
explicar el supuesto efecto terapéutico de la hemodiálisis en esta condición (estudios
recientes, bien controlados no han corroborado dicho efecto terapéutico). En contraste la
cuantificación de los niveles plasmáticos de -endorfinas indica que éstos no difieren
entre los esquizofrénicos y los pacientes con otras enfermedades mentales. Algo parecido
sucede con la concentración de estas sustancias en el LCR. algunos autores dicen que
son elevadas en tanto que otros las encuentran normales. En el terreno de los estudios
post mortern el hallazgo más importante es una disminución en el número de receptores
para naloxona en el núcleo caudado Este dato, obviamente puede interpretarse a favor de
cualquiera de las dos modalidades de la hipótesis endorlinérgica.
Existen, sin embargo, dos hechos más o menos consistente: por un lado, la mejoría
incuestionable de los síntomas alucinatorios con la adminstración de naloxona; por el
otro, el efecto terapéutico de la des tirosina-8-endorfina aunque debe recordarse que este
último péptido carece de actividad opioide. Resulta de sumo interés el hallazgo reciente
de que aquellos pacientes que responden a la des-tirosinas endorfina aunque debe
recordarse que éste último péptido carece a los antipsicóticos ya que se sabe que estas
drogas afectan de manera importante los sistemas de transmisión endorfinérgica. Esto
sugiere como resultado lógico, que en la esquizofrenia podría estar afectando varios
sistemas de neurotransmisión.
En el mismo sentido apuntan los datos relacionados con la colecistonina y la
neurotensina. Ambos péptidos coexisten con la dopamina en las terminales axónicas,
pueden coliberarse con ella y los dos modulan el funcionamiento, de las sinapsis
dopaminérgicas El primero está disminuido en algunas áreas cerebrales de pacientes que
padecieron un cuadro de esquizofrenia tipo II. Los receptores cerebrales para el segundo
están elevados, lo que pudiera reflejar una disminución en la concentración del péptido
(up-regulation), Los dos péptidos se han utilizado con resultados alentadores, como
tratamientos experimentales de la esquizofrenia.
En resumen, las evidencias más consistentes sugieren que en la esquizofrenia están
alterados los sistemas dopamiflérgicos y peptidérgicos y. en un grupo selecto de
pacientes paranoides los sistemas noradrenérgicos En este momento ya casi nadie
piensa que el sustrato neuroquímico de ésta o de cualquier otra enfermedad mental está
limitado a un solo sistema de neurotransmisión y prevalece la idea de que se trata de
alteraciones en circuitos complejos en los que está involucrado un gran número de
neurotransmisores.
Es evidente que además de conocer el sustrato neuroquímico de la enfermedad es
indispensable conocer el origen de estas alteraciones En este sentido también se ha
propuesto un gran número de hipótesis la genética, la infecciosa, la autoinmune y las
psicológicas Estas últimas han sido abandonadas casi por completo.
20

92. La genética, aunque controvertida se mantiene vigente. Se sustenta en el hecho de que ni
la enfermedad “es más frecuente en los familiares de primer grado de pacientes
identificados que en la población general.
Por ejemplo, entre gemelos monocigotos la concordancia fluctúa entre 50 y 80%; en
gemelos dicigotos y hermanos ésta oscila entre 10 y 20% y en padres e hijos es de
aproximadamente de 8%. Dado que estas cifras son muy similares, cuando se estudia a
los familiares biológicos que sabemos han vivido en medios distintos (estudios de
adopción) es muy poco probable que los resultados estén influidos por factores
socioculturales o de crianza. Estos datos, sin embargo, no han sido suficientes para
establecer con certeza el patrón de herencia.
También se ha investigado si la enfermedad se asocia con algún haplotipo definido del
sistema mayor de histocompatibilidad (HLA), con miras a allanar el camino para conocer
cómo se heredo el padecimiento, pero los resultados han sido contradictorios. Tampoco
los métodos más modernos y sofisticados como los de enlace génico y la segregación
han permitido identificar los mecanismos genéticos de transmisión.
Si bien es cierto que los datos sobre cómo concuerda la enfermedad de los pacientes de
primer grado en los pacientes identificados sugieren un mecanismo hereditario, también
apoyan, hasta cierto punto, la hipótesis infecciosa. Se ha observado que la concordancia
es mayor en gemelos dicigotos y hermanos del mismo sexo que si son de sexo contrario.
La hipótesis genética no puede explicar el hallazgo pues no es una característica ligada al
sexo; la hipótesis infecciosa lo explica de una manera sencilla, la concordancia es más
alta porque los hermanos del mismo sexo conviven mus íntimamente y por mayor tiempo
une los de sexo opuesto.
Este mismo patrón de concordancia también lo presentan otras enfermedades de
etiología infecciosa muy bien determinada, como la tuberculosis. El candidato más viable
para ser el agente infeccioso es un virus lento o retrovirus. El primero es un tipo de virus
cuyas manifestaciones citopáticas tienen una latencia extremadamente larga después del
periodo de infección celular. A favor de esta hipótesis están los datos de cambios del tipo
de la gliosis en el nivel del tallo en algunos cerebros de pacientes esquizofrénicos,
cambios muy parecidos a los de la encefalitis herpética. El segundo agente es una
partícula de ácido ribunucléico que crea en la célula infectada el DNA correspondiente,
que, a su vez, se integra en el genoma de las células. El hecho de que la concordancia
siga siendo alta aun cuando los hermanos o los gemelos sean separados desde el
nacimiento ha llevado a proponer que la infección debe tener lugar in útero o en los
primeros días de vida extrauterina.
La hipótesis autoinmune es más débil pero cuenta con datos a su favor; por ejemplo, los
investigadores rusos han identificado anticuerpos anticerebro en el suero de pacientes
esquizofrénicos. El hallazgo no ha podido ser reproducido por Otros grupos de
investigadores por lo que debe ser tomado con mucha reserva.
21

93. Lecturas recomendadas
• Crow T J.: Molecular pathology of schizophrenia: more than one disease process.
Brit Med J 66-68, enero de 1980.
• Díaz J.L.: “Biología de la esquizofrenia: estado actual y perspectivas del
conocimiento”. Rev. Invest. Clin. (Méx), 38:98-lid. 1986.
• Ortega Soto HA,: “Estudios post mortem en pacientes esquizofrénicos”. Salud
Mental, 8:31-41, 1985.
• Ortega Soto, HA.: ‘Neurolépticos”. Revista Psiquiatría, 2: 150-160 1986.
• Salin-Pascual. R.J: Esquizofrenia: hipótesis e investigaciones recientes. Naturaleza
1, 15:105, 108 1984.
22

94. NEUROBIOQUÍMICA DE LA AGRESIVIDAD
W.B. Cannon (1929), demostró los cambios corporales que presentaba un animal ante
emociones como el temor, el hambre, el dolor o la rabia, siendo las estructuras del
sistema limbito y del diencéfalo, áreas cruciales para estos cambios. La existencia de
mecanismos fisiológicos en la agresión, está fuera de la duda. La auto conservación
exige que el animal lleve dentro de sí, el potencial para la acción agresiva, puesto que la
naturaleza es un lugar en el hay que lidiar con las amenazas hostiles.
El estudio de este tema abarca un campo interdisciplinario sobre todo en el caso del ser
humano, en donde los factores sociales, económicos y políticos matizan este tipo de
fenómenos.
Konrad Lorenz (1953) en su libro Sobre la agresión (el pretendido mal) hace un análisis
desde el punto de vista del etólogo y siguiendo una línea estrictamente evolucionista
(darwiniana) la pone como un instinto al servicio de la evolución: “Pero ante todo lo más
probable es que esta nefasta dosis de agresividad que llevamos en los huesos como una
herencia mal sana, se debe a un proceso de selección intraespecífica que operó en
nuestros antepasados durante decenas de miles de años...”
Se ha discutido mucho si la agresividad es una actividad que tiene que ser manifestada o
que puede suprimirse del todo sin que esto afecte al animal. J.P. Scott piensa que no es
necesario que la conducta agresiva llegue a manifestarse; mientras que Lorenz,
Heiligenberg y otros, en estudios cuidadosos han demostrado que la agresión se
acumula, al parecer, de la misma manera que se supone se acumula la tensión sexual :
“traduciéndolo al lenguaje de la fisiología, puede decirse que en estas observaciones se
advierte como un comportamiento instintivo no ejecutado durante mucho tiempo – en este
caso la danza amorosa - "hace bajar el valor liminal de los estímulos que lo
desencadenan”.
En la actualidad existen varias áreas de estudio, que desde el grupo de la biología, se dan
al fenómeno de la agresividad se expondrán algunos de ellos en este capítulo, haciendo
hincapié, que en el ser humano el enfoque debe ser interdisciplinario y no reduccionista.
CONDUCTA AGRESIVA EN LOS ANIMALES.
El factor esencial que se debe tener en cuenta en la agresión, es que se trata de una
mezcla de formas de conducta muy diversas, útiles para funciones muy diversas, útiles
para funciones muy distintas , entre las que se encuentran:
1. Agresión territorial: el defensor del territorio utiliza un comportamiento señalizador que
23

95. sirve incluso para alejar a depredadores. Se emplea la lucha escalonada como un
mecanismo último de marcaje territorial.
2. Agresión de dominación: los machos dominantes utilizan ostentaciones agresivas y
ataques contra compañeros del mismo grupo, lo cual tiene por finalidad retirar a los
subordinados de acciones sobre las que el macho dominante tiene prioridad.
3. Agresión sexual: los machos pueden amenazar o atacar a las hembras con el único
propósito de aparearse con ellas, o para forzarlas a una alianza más prolongada.
4. Agresión de depredadores: existen dudas sobre si es apropiado clasificar la
depredación como una forma de agresión.
5. Agresión antidepredadora: una maniobra permanente defensiva puede escalonarse en
un ataque total sobre el depredador.
La mayor parte de la agresión entre miembros de la misma especie puede considerarse
como un conjunto de comportamientos que funcionan de manera competitiva. El término
competición a nivel etológico significa la demanda activa que dos o más individuos de la
misma especie o miembros de dos o más especies al mismo nivel trófico, hacen de un
recurso común o de una necesidad, que son real o potencialmente limitadas. La biología
de población nos hace pensar que los fenómenos competitivos están significativamente
divididos en dos grandes grupos: competición sexual y por los recursos. Estas formas de
conducta animal Sólo se estudian en el medio ambiente del animal, siendo muy difícil
poder hacer manipulaciones a estos sistemas; por lo que es útil, para el estudio de
aspectos psicofarmacológicos y neurobioquímicos, utilizar modelos animales de
agresión, en el laboratorio. Esta agresión podríamos considerarla inducida y existen
diferentes procedimientos de investigación para efectuar esta manipulación:
a) Agresión inducida por drogas. Entre las drogas que son utilizadas se encuentran: las
anfetaminas, la apomorfina, los derivados de la Cannabis, los combinados con privación
de alimentos o privación de SMOR: la L-dopa. combinada un inhibidor de la
descarboxilasa y otras drogas que administradas a ratas o ratones, causen posturas de
lucha bizarras.
b) Agresión inducida por choque eléctrico: al administrar una descarga eléctrica en las
patas de un par de roedores se observa que se atacan mutuamente.
c) Agresión inducida por aislamiento Consiste en aislar al animal por largo tiempo (de seis
a ocho semanas). Cuando se le pone a interactuar con otros animales se presentan
formas de agresión que recuerdan mucho las que se presentan en el medio social
habitual.
d) Conducta muricida. Es un proceso estereotipado en el cual un tipo de ratas mata a los
ratones en pocos minutos, cuando estos se aproximan. Se ha estudiado en detalle la
secuencia de lo que sucede: 1) persecución del ratón; 2) captura; 3) mordedura en la
espalda y el cuello, y 4) sección medular y muerte.
e) Conducta agresiva en las hembras en contra de hembras lactantes.
Estos modelos animales, han sido de gran utilidad para delinear los sistemas de
24

96. neurotransmisores que se relacionan con estas conductas.
CONDUCTA AGRESIVA Y SEROTONINA
En la serie de experimentos que se han hecho en las condiciones controladas de
laboratorio, se ha visto que existen evidencias de participación de la 5-HT (serotonina) en
las conductas agresivas inducidas en ratas y ratones, aunque no se ha podido demostrar
una participación directa.
Giacalone y cols. (1958) efectuaron un experimento de laboratorio, en el cual se
mantuvieron aislados ratones por 1. 5, lO, 20 o 28 días, se midió la agresión por la
frecuencia de ataques y mordidas. Después de 28 días de aislamiento, los niveles de
serotonina y catecolaminas. estaban en límites normales; sin embargo, los niveles de 5-
HJAA (ácido 5-hidroxi-indol-acético) habían disminuido, lo cual sugiere que el recambio
de 5-HT había disminuido como resultado del aislamiento. Es importante hacer notar, que
el aislamiento induce agresión solamente en un grupo de ratones, y que estos animales
fueron los que mostraron baja en los niveles de 5-HIAA. La agresión inducida por
aislamiento puede ser disminuida por la administración de PCPA (cloro-fenil-p-alanina), o
por lesiones del rafé y en ambos casos se reduce la serotonina. Así, parece que mientras
una disminución en el recambio de serotonina aumenta la conducta agresiva el bloqueo
de la síntesis de serotonina por PCPA o la reducción de los niveles de serotonina por
lesiones del rafé bloquean la agresividad inducida por aislamiento.
Utilizando el paradigma experimental (le las ratas muricidas, se ha visto que la PCPA,
produce un aumento de la frecuencia de la conducta niuricida. Las ratas que presentan
una lesión del septum que causa una pequeña disminución en la serotonina cerebral,
también muestran una conducta muricida que puede ser bloqueada por la administración
de PCPA, más aún, la conducta muricida se incrementa con la administración de 5,6-DHT
(5,6-dihidroxi-tripta-mina) ya sea en la región del rafé o intracisternalmente; ambos
procedimientos causan una reducción de la serotonina cerebral. Mientras que por un lado,
se ha observado que hay un aumento de la agresión inducida por choque eléctrico en las
lesiones electrolíticas del rafé, por otro, la PCPA no tiene efectos sobre este paradigma
Con todos estos datos, y otros que no se presentan por las limitaciones de espacio. es
difícil hacer una realización más consistente acerca del papel que representa la
serotonina en la agresión.
CONDUCTA AGRESIVA Y DOPAMINA (DA)
Algunos investigadores han observado un aumento en la lucha espontánea en ratas y
ratones, posterior a la administración de L –dopa, ya sea o en combinación con IMAO o
inhibidores de la DBH (dopamina-beta-hidroxilasa). Basados en estas y otras
experiencias, parecería que la estimulación del receptor DA, en el cerebro se relaciona
con la lucha espontánea. Cuando se suministra 6-HDA (6-hidroxi-dopamina) a ratas
aisladas en grupos de ocho animales y luego se administra L-dopa con un inhibidor de la
descarboxilasa periférica y observa nuevamente un aumento significativo de las luchas
espontáneas. Por la tanto, los sistemas NE ( norepinefrícos) parecen no ser importantes
en la expresión de la lucha espontánea en ratas y ratones posterior a la administración de
L-dopa, los sistemas DA están directamente involucrados. En el sistema de inducción de
25

97. la agresividad mediante choques eléctricos, se observa que el número de agresiones
aumenta linealmente con la administración de 6-HDA. En general se ha sugerido que las
catecolaminas están relacionadas con la conducta agresiva, inhibiéndola. Si esto es
cierto, un aumento en la conducta agresiva debe ser acompañada de una disminución del
contenido de catecolaminas.
CONDUCTA AGRESIVA Y TESTOSTERONA
Existe gran número de evidencias de que las hormonas representan un papel muy
importante en la motivación y el control de la conducta agresiva. Los andrógenos han sido
objeto de intenso estudio en el campo de a agresión.
Cuando se efectúa la aeración en el periodo neonatal generalmente se observa una
disminución en la conducta agresiva en muchos animales respecto de sus controles
apropiados no castrados.
En los ratones esta conducta agresiva se observa exactamente al inicio de la conducta
sexual; si se efectúa la castración en la etapa puberal, la conducta agresiva declina en
forma significativa pero si se da un andrógeno sintético parental, particularmente
testosterona(50 a 100 ug / k /día) vuelve a recobrarse la mencionada conducta. Sin
embargo todas las formas de conducta agresiva se efectúan de manera similar. La
conducta de lucha espontánea puede persistir por largo tiempo a pesar de que los niveles
de testosterona estén marcadamente reducidos y no es únicamente el efecto de los
andrógenos de producción suprarrenal porque la conducta se sigue presentando aun
cuando hay extirpación de estas estructuras. La castración no altera la conducta muricida:
también se observa que aun después del aislamiento y de ser tratadas con testosterona,
las ratas hembras no aumentan su conducta agresiva. Esto se ha explicado porque el
cerebro esta expuesto a andrógenos en diferentes etapas desarrollo y marca formas de
conducta que se modifican poco en etapas posteriores. Así los andrógenos poseen la
función de a) determinar el desarrollo de una sensibilidad neural a estas sustancias y b)
proporcionar la estimulación de los sustratos neurales que se sensibilizan en etapas
tempranas. Si a las hembras de roedores se les dan andrógenos de etapas tempranas,
claves y luego estos mismos andrógenos son administrados en etapas postpuberales se
desarrollará una conducta agresiva del tipo de la del macho.
Los efectos de los estrógenos y la testosterona, así como las hormonas gonadotróficas
pituitarias (LH - FSH) fueron investigadas en la conducta de ataque inducida por
estimulación eléctrica del cerebro en gatos machos y hembras. La LH inhibe en forma
significativa los ataques en las hembras, pero los propicia en los machos. En cambio, la
FSH presenta el efecto opuesto. Los estrógenos inhiben los ataques en las hembras y
facilitan los ataques en los machos.
En estudios interespecíficos se observa que las variaciones hormonales determinan
menos modalidades de conducta agresiva. Sin embargo, existen algunos estudios en
donde se ha visto una correlación interesante entre los niveles de, testosterona
plasmática y la dominancia intragrupal, aunque algunos sujetos periféricos al grupo
muestran también niveles altos de testosterona y esto ha sido relacionado con las
conductas de sumisión. La conclusión que puede ser inferida es que la testosterona no
determina el rango social ni la agresividad en los primates.
26

98. ESTUDIOS BIOLÓGICOS DE AGRESIÓN EN HUMANOS
Varias áreas de investigación apoyan la hipótesis que implica factores genéticos y
biológicos en la agresión humana: estudios de familias y de gemelos muestran un
incremento en la criminalidad en sujetos adoptados, con padres biológicos criminales;
estudios de niños hiperactivos, estudios de búsqueda de cariotipo XYY. etc., sugieren un
componente genético en las alteraciones de la conducta agresiva en los humanos.
Por otra parte, la respuesta farmacológica ofrece una evidencia indirecta de que existe la
posibilidad que los neurotransmisores centrales estén relacionados con las alteraciones
conductuales de la agresividad. En los animales, como ya se vio, se ha encontrado una
fuerte correlación entre conducta agresiva y sistema aminérgico, que tiene una fuerte
determinación genética. Algunos psicofármacos como los anticonvulsivos, los
estimulantes, los neurolépticos tricíclicos y el litio, se han utilizado con éxito en el
tratamiento de algunas formas de alteraciones de conducta agresiva. La mayoría de los
estudios biológicos en esta área se han efectuado en cárceles o en hospitales de máxima
seguridad. En esta área se han efectuado separaciones de diferentes grupos de
alteraciones de la conducta agresiva: recidivante, agresor público. agresor doméstico,
agresor físico y asesino: cada grupo con características diagnosticas objetivas bien
definidas.
A nivel neurológico, se ha observado que un número importante de áreas del sistema
límbico han sido relacionadas con episodios de agresión; la estimulación o la ablación de
estas áreas confirman su papel en este tipo de conducta.
Tres estructuras son de particular interés: la amígdala, el hipocampo y el hipotálamo.
Gray (1971) sugiere una posible relación entre lo que llama el sistema amigdalino de la
lucha-huida ‘y las descargas agresivas en algunas formas de epilepsia del lóbulo
temporal; propone además, que esta actividad se correlaciona con la masculinidad. La
ablación de la amígdala modifica sustancialmente estas formas de conducta: reduce el
temor, la agresividad, cambia los patrones de ingesta de agua y alimentos, etc. El
complejo nuclear amigdalino en el hombre está formado por 23 subnúcleos conectados
entre si y con el tálamo, el hipotálamo, el sistema olfatorio y la corteza cerebral.
Funcionalmente se le ha encontrado un papel regulador de las hormonas sexuales, las
somatotrofinas y otras sustancias que probablemente funjan como moduladores de
algunas hormonas esteroides. La estimulación o ablación del complejo amigdalario en los
animales produce cambios en diferentes funciones tales como el despertar, el sueño, la
huida, la defensa, las actividades sexuales y en las conductas de tipo premio-castigo.
Edward Hitchcock (1979) efectuó un seguimiento de sujetos, que por diferentes causas
habían tenido una extirpación bilateral de los complejos amigdalinos pero que
presentaban una común conducta agresiva y observó que se beneficiaron más aquellos
sujetos que fueron correctamente diagnosticados y que, además, recibieron apoyo
psiquiátrico en el periodo posquirúrgico. En su estudio se incluyeron 58 pacientes tratados
con amigdalectomia estereotáxica, entre 1963 y 1973. En 40 de los 58 pacientes, las
alteraciones de la conducta agresiva fueron el dato clínico más importante Se observó
que 33% de los pacientes con alteraciones de conducta incontrolables” y 50% de los
pacientes convulsivas y alteraciones de conducta simultánea mejoraron después de la
cirugía. Otros sitios del sistema nervioso central se han tratado quirúrgicamente para el
control de las alteraciones conductuales de la agresividad, como el cíngulo
(circunvolución calloso-marginal) el hipotálamo y el tálamo; pero de todas. estas
estructuras, la cirugía de la amígdala es la que proporciona mejores resultados.
27

99. A nivel neurobioquímico se han efectuado varias investigaciones. El grupo del National
Institute of Mental Health (Brown y cols. 1979), ofrece un trabajo en el cual se estudiaron
algunos metabolitos de serotina y catecolaminas, en el LCR. Se estudiaron 26 sujetos
hospitalizados, todos masculinos. El criterio que siguieron para escogerlos fue, que los
pacientes sufrieran trastornos de la personalidad del DSM-III, pero se excluyó, a sujetos
con alteraciones orgánicas, esquizofrenia y uso crónico de drogas. Estos pacientes
estaban recluidos en un hospital de máxima seguridad militar, por diferentes delitos, y
fueron comparados con otro grupo de militares sin problemas aparentes de disciplina.
Al comparar las variables de escala de agresión, MHPG en LCR, 5-HIAA en LCR y HVA,
sólo la primera variable tuvo un valor mayor en los transgresores, en comparación con los
grupos control, pero las variables químicas no presentaron diferencias estadísticas entre
ambos grupos. Sin embargo, cuando se correlacionó la calificación de agresión con el 5-
H1AA, se observó que a mayor calificación, menor era el nivel de 5-HIAA (r =O.78; N=24;
p <0.01); en el caso del MHPG y la calificación de agresión. se observó una correlación
inversa, a mayor calificación más elevados de MHPG en LCR. (r =0.64; N12; p <0.O25);
finalmente no se encontraron correlaciones significativas entre calificación de las escalas
de agresión y HVA. (r = 00.08;N=24)
Como se ve son muy difíciles los estudios neurobioquímicos en esta área; sin embargo,
las correlaciones encontradas entre 5HIAA y MHPG en LCR y las calificaciones de
agresividad (que eran un sumario de episodios agresivos en la vida de los sujetos
estudiados), concuerdan con los datos que sobre conducta agresiva y neurotransmisores
se han encontrado en animales, en donde se involucra y la serotonina y las
catecolaminas.
Los estudios en humanos sobre la influencia de los factores hormonales, androgenos en
la agresión han tenido muchas dificultades. La información disponible en esta área ,
tomada de sujetos recluidos en instituciones, penales, es medianamente consistente,
resultando claro que la testosterona ejerce influencia sobre la conducta agresiva , aunque
la correlación es más sólida en el caso de los primates no humanos, que el aso del
hombre. No se ha encontrado una clara relación entre la testosterona y los niveles de
conducta agresiva. Así la testosterona, parece tener un papel permisivo en cuanto que
hay cierta facilidad para la presentación de la conducta agresiva, pero no es
determinante. También son importantes otros factores miembros del grupo social, son y
parece que determinan la expresión final de cualquier conducta sexual agresiva .
Lecturas recomendadas
• Lorenz , K.: Sobre la agresión: el pretendido mal. Siglo XXI Editores. México.
Séptima edición, 1978.
• Montagne, A.: The nature of human aggression. The Penguim press Ltd. 1962.
• Snadler, M. (eds.) Psychofarmacology of aggression. Raven Press. Nueva Cork,
1979.
• Storr, A.: Human aggresion . The penguin Press Ltd, 1962.
• Wilson, E.: Sociobiology, The new synthesis. The Belknap Press of Harvard
University Press of Cambrigge, Massachusetts, 1980.
28

100. ACETILCOLINA
Esta sustancia fue uno de los primeros neurotransmisores considerados como tal; a pesar
de que su historia en la química es más antigua. Fue sintetizada por primera vez en 1867,
sin embargo, se le relacionó con eventos biológicos hasta 1914. Cuando Dale observó
que la aplicación de acetilcolina (ACh) mimetizaba la estimulación de un nervio periférico
en cuanto a sus efectos. En los experimentos de Otto Loewi, con la preparación de dos
corazones separados por una membrana semipermeable, un corazón tan sólo se
encontraba inervado; cuando se estimulaba éste el otro corazón que se encontraba en la
otra porción del recipiente, separado por la membrana, también modificaba su frecuencia
de contracción. Loewi encontró que lo mismo sucedía cuando sin estimular agregaba
ÁCh. Dale y cols.. identificaron químicamente a la ACh como el neurotransmisor de la
placa terminal. A pesar de que da la impresión de que se conoce mucho sobre ACh, por
su antigüedad hay aún muchas dudas que no han podido ser resueltas, ya que se
presentan dificultades metodológicas.
Los métodos biológicos (bioensayos) utilizados más frecuentemente son: el recto
abdominal de la rana, el ilio de conejillo de indias, la presión arterial de rata y el corazón
de venus mercenaria. Los métodos fisicoquímicos más utilizados en la actualidad son:
fluorometría, cromatografía de gases, técnicas de radioinmunoanálisis, para CAT, todas
las cuales son más específicas y sensibles que los bioensayos.
NEUROQUÍMICA DELA ACETILCOLINA
Mucho tiempo se especulo acerca de que se conocía mucho de esta sustancia, siendo
que lo único que se sabía era su fórmula química.
29

101. Colina
Proviene de la dieta, de la síntesis que ocurre a nivel hepático y de mecanismos de
recaptura que se dan en la presinapsis, una vez que la acetilcolina (ACh) ha sido
hidrolizada.
Los alimentos que contienen mayor cantidad de colina son: huevos (yema). riñón. hígado,
semillas y legumbres. Otra parte proviene de la hidrolisis de fosfolípidos como la
fosfatidilcolina (Lecitina). La mayor cantidad de colina de que dispone una terminal
sináptica, proviene de la recaptura (35-50%). La recaptura de colina se hace por un
proceso de alta afinidad, que es dependiente de sodio. Existe otro sistema de baja
afinidad que funciona cuando las concentraciones extracelulares de colina son elevadas.
El primer sistema parece relacionarse con la síntesis de fosfolípidos.
El transporte de alta afinidad tiene un km para colina de l-5 ,M. y es saturable;
dependiente de transportadores de Na+ y ATP, además está relacionado con las
variaciones de la excitabilidad de la membrana, así que si ocurre una despolarización, por
ejemplo por añadir K+ la célula despolarizada, inhibe su proceso de alta afinidad. El
transporte de baja afinidad tiene un km de 40- . y parece operar mediante
mecanismos de difusión lineales dependiente de las concentraciones de colina y
30

102. virtualmente no saturables. El hemicolinium-3 es una sustancia que inhibe el sistema de
transporte de alta afinidad (km 0.05- ), pero es el s~siema de baja atinidaO.
Es posible suponer la existencia de tres mecanismos que regulan los niveles de ACh: 1.
Inhibición de la síntesis por retroalimentación. 2. Acción de masas. 3. La disponibilidad de
los sustratos; colina y acetil CoA. De los tres, la afinidad del transporte de colina parece el
mas importante.
COLIN ACETIL TRANSFERASA
Esta es la enzima de síntesis de ÁCh.. Se encuentra gran actividad enzimátíca en los
núcleos interpeduncuIares en el núcleo caudado, retina, epitelio corneal y raíces ventrales
de la médula espinal. La enzima se ha identificado en varias preparaciones de placenta
humana, en el pez torpedo califórnica y en la drosophila megalogaster. En la rata, el peso
molecular de la enzima es de 66000 daltons con una constante de Michaelis 7.5 x l0-4 M
y para acetil CoA 1.0 x l0-5 M. La enzima es activada por cloruros y es inhibida por
agentes sulfidrilos. Uno de los problemas metodológicos que hay con la enzima es el de
que no existen agentes inhibidores específicos; el hemicolinium parece ejercer efectos a
este nivel, aunque en realidad inhibe la incorporación del precursor, colina a la
presinapsis. CAT es sintetizada en el pericarion y transportada por flujo axoplásmico a las
terminales axónicas.
Como se mencionó arriba, hay evidencias que hacen suponer una inhibición de la síntesis
de ACh por medio de modificaciones en la actividad de CAT. Lo anterior ocurre mediante
31

103. el mecanismo de inhibición del producto finaI. La enzima CAT tiene sitios para unirse a su
sustrato y el producto final, cuando éste se encuentra en gran concentración se une a la
enzima y la inactiva.
Birk y Macintosh, perfundieron el Ganglio cervical superior de gato con colina, después
estimularon la estructura con 20 pulsos por segundo, sin que existieran cambios en la
liberación de ACh. El mismo experimento se llevó a cabo con fisostigmina sin
estimulación eléctrica los niveles de ACh se duplicaron en una hora; la estimulación
eléctrica del ganglio y la presencia de eserina hicieron que los niveles se mantuvieran
estables dos veces mayores a los basales.
Transporte activo de colina a partir de la circulación.
2. Niveles de colina en limitantes en la síntesis.
3. Colina acetiltransferencia citoplasmica.
4.Colina acetiltransferencia membranal.
5.acetilcolina recien sintetizada.
6. Acetilcolina almacenada en vesícula.
7.Acetilcolina liberada.
8. Receptores de Acetilcolina.
9. Acetilcolinesterasa membranal asociada al receptor
10.Fracción de colina eliminada.
11. Fracción de colina “recaptada” por captura y transporte activo.
12. Fracción de colina “recaptada” por difusión.
LIBERACIÓN
Se sugirió (Fatt y Katz, 1952) que las terminaciones axónicas liberan ACh en as uniones
neuromusculares aun en ausencia de los impulsos neurales. Esto fue postulado en virtud
de la observación de que se lograban registrar pequeños potenciales de 0.5 y 1.0 mV,
que se denominaron potenciales miniatura o potenciales en placa miniatura, para
distinguirlos de los potenciales de placa terminal, los cuales presentan una mayor
amplitud.
Los potenciales miniatura de la placa terminal se supone representan la liberación
constante de ACh, en forma de paquetes o cuantos.
Al mismo tiempo, gracias a la ayuda del microscopio electrónico se pudieron identificar ias
vesículas presinápticas y se supuso que un cuanto de ACh era una cantidad constante y
que equivalía al número de moléculas de ACh almacenadas en su interior; la estimación
de estas moléculas oscila entre 10 000 y 40 000, cálculo al cual se llegó después de
experimentos con aplicación iontoforética de la ACh..
Katz e Miledi (1970). demostraron que los potenciales miniatura son dependientes de
Ca++, el cual ellos pudieron controlar. Además con la administración de bungarotoxina
encontraron primero una elevación y después una caída de estos potenciales. Es
probable que el Ca++ aumente la capacidad contráctil de las vesículas interaccionando
con las proteínas contráctiles y/o calmodulina. Recientemente se ha puesto en duda la
teoría cuántica, para la liberación de acetilcolina. esto con base en que ha sido posible la
detección de potenciales subminiatura que ya no son explicables por la liberación de
moléculas de ACh.
32

104. Se ha propuesto que de los compartimientos vesiculares, pericarion y del citoplasma
terminal, este último es el que aporta mayor cantidad de ACh, en cuanto llega el estímulo
despolarizante. Al parecer hay entrada de Ca++ a la terminal que abre poros en la
membrana por donde sale el NT: sólo al final, cuando se ha terminado laACh
citoplasmática sale el NT vesicular. Así existe un recambio entre los compartimientos
vesiculares y citopiasmáticos.
CATABOLISMO
Es probable que los principales mecanismos mediante los cuales termina la acción (le
acetilcolina sean la difusión y la degradación. La acetilcolinestarasa (AChE) degrada a la
AÇh, obteniéndose Ac. acético y colina. El proceso se lleva a cabo en dos pasos: la
molécula enzimá.rica posee una región cargada negativa
1 Transporta activo de colina de la circulación.
2 La colina puede ser utilizada para formar acetilcolina (ACh) o fosfolípidos.
3 Colin acetiltransferasa (CAT) citoplasmática.
4 CAT membranal que interviene en el transporte ativo.
5 ACh recién sintetizada liberada sin almacenar.
6 ACh almacenada en vesículas sinápticas.
7 ACh liberada.
8 Receptores postsinápticos a acetilcolina.
9 Acetilcolisterinsa (AChE) acopidas al receptor.
10 Colina de recaptura (50%) activa
11 Colina capturada por transporte pasivo.
Figura 13.- Eventos neuroquímicos en la sinopsis colinérgica.
mente, que se une al nitrógeno de la molécula, que está.- cargada en forma positiva.
AChE también posee un sitio esteárico con carga positiva en donde se tija el acetato, de
esta manera hay una división de la molécula de ACh.
acetilcolinesterasa
aceticolina-----------------------Ac acético + colina
La colina es incorporada nuevamente a la terminal presináptica para su reutilización.
33

105. Existen otras esterasas que también degradan, aunque no tan eficientemente a la ACh;
así tenemos a la butirilcolinesterasa que se localiza también en la que y que puede
destruir a la ACh que, difunde a los lados de la glía. AChE se localiza adyacente a los
receptores colinérgicos, en ocasiones se presenta un sistema de retroalimentación
positiva, en la que altas concentraciones de ACh disminuyen la velocidad de ruptura de la
molécula de ACh.
RECEPTORES
Existen dos tipos de respuestas a ACh, que se explican por la existencia de dos tipos de
receptores: nicotínicos y muscarínicos. El primero, es activado por la nicotina y bloqueado
por el curare. El otro tipo es activado por la muscarina, un alcaloide de hongo
Amaniamuscania. Las diferencias en cuanto a los efectos que la ACh, ejerce sobre ambas
se deben más bien a los cambios a nivel de los efectores del receptor (GMPc AMPc,
recambio del fosfatidin etc.). Así, a nivel de la placa neuromuscular encontramos
receptores nicotínicos con mecanismo de acción acoplada a un ionósforo de Na+, de tal
forma que las respuestas a ACh son rápidas y de tipo excitatorio.
Por otra parte. los receptores muscarínicos excitatorios responden a la aplicación
iontoforética de ACh mostrando una respuesta de tipo lenta, con una despolanzación
prolongada, Este efecto se debe a una reducción de la conducta, al potasio, en donde la
salida de este catión se hace en forma lenta. En el caso de los receptores muscarínicos
que actúan en forma inhibitoria se ha propuesto también un mecanismo dependiente de
las modificaciones de K+, en donde éste sale e hiperpolariza la membrana, como se ha
mencionado previamente, estas diferencias de acción inclusive con un solo ión son
atribuibles a los efectores que “disparan” los receptores ante su interacción con los
ligandos.
La distribución de los dos tipos de receptores varía en el SNC: la corteza cerebelar y el
tálamo presentan un alto porcentaje de receptores nicotínicos, mientras que es
predominan, en el resto del encéfalo, el número de receptores muscarínicos en una
proporción de 100 a 1 con los nicotínicos
Cuando se incuban rebanadas de tejido cerebral, músculo cardiaco o intestinos y se
agrega 1.0 M de ACh. se obtiene un incremento de GMPc 2 a 3 veces por arriba de sus
niveles basales; un hecho en común de estos tejidos, es que t000s ellos tienen receptores
muscarínicos. Este efecto no se observó con los agorlistas nicotÍnicos, así parece ser que
la acción de los receptores muscarínicos es más bien de tipo metabólica sobre GMPc,
mientras que la acción de los receptores nicotínicos está asociada con la despolarización
de la membrana por efectos a nivel de ionósforo.
Se ha propuesto que los receptores muscarínicos asociados a efectos excita-torios son
lentos en el inicio y en la curación de sus efectos; por ejemplo, ACh es liberada en las
terminales del sistema reticular activador ascendente (SRAA) que provienen de la parte
media del tallo; al parecer, las funciones de este sistema tienen que ver con el despertar y
la atención.
34

106. VÍAS COLINÉRGICAS EN EL SNC
A nivel de la formación reticular surgen tres tractos importantes. Uno procede dorsalmente
para inervar el colículo inferior y los cuerpos geniculados adyacentes.
El segundo tracto es el tegmental dorsal que va hacia los núcleos intralaminares
inespecíficos del tálamo. El tegmento ventral inerva las áreas basales del globo pálido.
Dos vías rostrales se originan de la porción lateral del área preóptica y se dirigen hacia al
bulbo olfatorio y corteza, estas vías ascendentes apoyan las evidencias de que las es
timulaciones de la formación reticular llevan a un aumento de liberación de ACh cortical.
Del núcleo septal se desprenden fibras colinérgicas que se proyectan al hipocampo; la
estimulación de la región septal resulta en la liberación de ÁCh de! hipocampo dorsal, lo
mismo sucede cuando se aplica iontoforéticamente ACh al septum y se observa un
aumento de la respuesta en hipotálamo.
Dentro del estriado existen numerosas neuronas colinérgicas (Caudado-putamen); estas
neuronas forman parte del sistema intrinseco del estriado, las cuales son inhibidas por
dopamina que se origina en la sustancia negra. Las proyecciones colinérgicas al cerebelo
se originan de la formación reticular pontina. Es notorio que las áreas del SNC que se
relacionan con funciones motoras, tal como la función reticular, e! cerebelo, el estriado,
los nucleos intralaminares y los núcleos craneales y espinales sean colinérgicos (tabla 1).
Los efectos y la localización de las neuronas acetilcolinérgicas y sus receptores han dado
como resultado que se presenten algunas funciones integradas a las estructuras
colinérgicas, éstas son:
1 Cambios electroencefalográficos y crísjs convulsivas como resultado de agonistas
Colinérgicos.
2. Cambios en el sueño con antagonistas de ÁCh: ya que al parecer ésta activa el inicio
del SMOR.
3. Agonistas de ACh, mejoran la memoria y el aprendizaje; mejorando la adquisición de
experiencias en animales.
4. ACh está involucrado en funciones motoras y en sus patologías; enfermedad de
Parkinson y posiblemente la de Huntington.
5. Morfina y adicción al alcohol se dice que son acompañados de cambios en la síntesis,
liberación y utilización de ACh. a) Hay evidencias de que la demencia senil en el
Alzhaimer se relaciona con una deficiencia de la colin acetiltransferasa, la cual a su vez
se relaciona con el grado de degeneración de las fibras dentro del SNC. En otras muchas
funciones se ha involucrado a la ACh. pero éstas están menos estudiadas: agresión,
efectos sensoriales, biorritmos, conducta de ingesta, control de temperatura, nocicepcion
y conducta sexual.
Es muy probable que el papel de ACh sea dual, por una parte como NT y por otra como
neuromodulador.
35

107. TABLA 1
Vías acetilcolinérgicas.
-Células de las astas anteriores de médula espinal relacionadas con inervación a
músculos voluntarios.
-Células de las astas laterales que van a ganglios autónomos.
-Núcleos de pares craneales III, IV, V, VI, VII, IX, X, XI,XII.
-Fibras postganglionares .
-Tracto septum –hipocampo
-Tracto interpéndunculo-habenular.
-Interneuronas estriales.
-Neuronas corticales.
Canal iónico
36

108. FIGURA 14.- Modelo tridimensional del receptor a acetilcolina del pez torpedo califórnica.
FARMACOLOGIA DEL SISTEMA COLINÉRGICO (tabla 2)
Drogas que bloquean la síntesis de ACh
Hemicolinium (HC-3). Bloquean los sistemas de alta y baja afinidad para colina; la
trimetilcolina probablemente ejerza su acción de la misma manera.
SUSTANCIAS QUE AFECTAN LA LIBERACIÓN DE ACh.
En este rubro tenernos a la toxina botulínica, la cual es capturada en forma selectiva por
las terminales colinérgicas, bloqueando la liberación de ACh, probablemente por una
interferencia a nivel de la vesícula sináptica.
Droga Mecanismos de acción
D—tutocurarifla Bloqueador neuromuscular
Gallamina Bloqueador neuromuscular
Decamethonium Despolizante neuromuscular.
Succinilcolina Despolizante neuromuscular.
Tetraetilamonium(TEA) Bloqueador ganglionar
Hexametonio Despolarizante ganglionar
Nicotina Agonista ganglionar y neuromuscular.
Atropina Antagonista muscarínico
Escopolamina Antagonista muscarínico
Muscarina Agonista muscarinico
Metacolina Agonista colinérgco
Arecolina Agonista colinérgico
Carbacol Agonista colinérgico
Oxotremoiina Agonista colinérgico
a-bungarotoxina Agente nicotínico de unión*
Quinuclidilbenzilato Agente muscarinico de unión *
Fisostigmina Inhibidor de la acetilcolinesterasa
37

109. Neostigmina Inhibidor de la acetilcolinesterasa.
isopropil fosfofluridato (DFP). inhibidor irreversible de la acetilcolinestcrasa.
Toxina botulínica Inhibidor de la liberación de la Ach.
Veneno de la araña“viuda negra”. Aumenta la liberación deACh.
*Ligados específicos más utilizados para ensayos de unión.
Drogas que mimetizan la acción de la acetilcolina
NICOTINA
Es un alcaloide de la planta del tabaco, aislado en 1828. Es muy tóxico. al grado que 60
mg pueden ser mortales para un adulto. Las dosis pequeñas iniciales producen una
excitación por agonísmo en la postsinapsis, al incrementar la dosis hay un estado de
inhibición por ocupación del receptor.
MUSCARÍNICOS
Existen varias drogas que estimulan a este tipo de receptores: metacolina, car-bacol,
muscarina y pilocarpinas. Las dos primeras son derivados sintéticos de la colina y no
pasan la barrera hematoencefálica. La muscarina es un alcaloide tóxico que se extrajo por
primera vez del hongo Amanita muscarina en l869; otros hongos como los del género
psilocibe e inocibe tienen una mayor concentración de muscarina, ésta no tiene un efecto
terapéutico, pero se utiliza como herramienta de estudio de los receptores colinérgicos. La
pilocarpina es un alcaloide obtenido de la planta Pilocarpus jaborandi. La policarpina es
una sustancia que estimula la sudoración. La arecolina también es un alcaloide que se
obtiene de las nueces y junto con la oxotremorina cruzan la barrera hematoencefálica.
ANTICOLINESTERÁSICOS
Estos agentes aumentan la disponibilidad de la ACh al inhibir su destrucción, al parecer
esto se debe a una competencia con el receptor a ACh en la enzima. La neostigmina es
un agente que pertenece a este grupo, fue sintetizado en 1923 y se le ha empleado en el
tratamiento de la miastenia gravis: no cruza la barrera hematoencefálica por lo que no
presenta problemas conductuales.
Otra sustancia, la flsostigmina (eserina) se obtiene de Physostigma venenosum, se
identificó en 1864. y se le utilizó para el tratamiento del glaucoma. También es útil para el
manejo de la Miastenia gravis. Otro grupo de fármacos que pertenece a los bloqueadores
anticolinesterásicos son los compuestos organofosforados, el más común de los mismos
es el Paration y el di-isopropil fluorofosfato (DFP), los cuales son usados como
insecticidas.
A GENTES BLOQUEADORES DEL RECEPTOR NICOTÍNICO.
A este grupo pertenecen dos sustancias, el curare y su alcaloide purificado la d-
tubocararina. Se ha desarrollado otro grupo de drogas sintéticas que tiene un efecto
similar a las anteriores y que parecen actuar básicamente a nivel de placa neuromuscular
: succinilcolina, decametonium, etc.
38

110. AGENTES BLOQUEADORES MUSCARÍNICOS.
Su utilidad se conoce desde hace cientos de años para el manejo de funciones del
sistema parasimpático-liticos. El más conocido de todos es la atropina, la cual se obtiene
de la Atropa belladona. La escolamina y la metilescopolamina son igualmente dos
agentes antimuscarínicos.
Lecturas recomendadas
• Cooper, J. R. y R. H. Roth: “Bases hioquí tnicor de la neurofarmacoiíjgfa” Manual
Moderro. México, 1984.
• Cheney, D.L. y E. Costa “Bioquimical Pharmacology of choliriergic neurons”, en:
MA Lipton, A DiMas cio y KF. Killam (eds.), Psycho pharmacoz A generation of
Progess Raven Press, Nueva York, 1978.
• Davis, KL y P.A. Berger, “Pharmacolo gical investigations of the cholinergjc
imbalance hypotheses of movement d~sojdcrs and psychosis”, Biol Psychiat,
23:23-49, 1978.
• Haubrjch D.R. y Ti. Chippendale, “Regulation of acety1choijn~ synthesjs in
nervous tissue”. Life Sciences, 2O~1465,. 1478, 1977.
• Karezmar, A. y NJ. Dun, “Cholinergic synapses: Physiologjcal pharmacolo gical
and behavior consideratjon” en:M.A Lipton, A DiMascio y KE Kiilam (eds.):
Psychopha,.,naco~0~, A gen eration of progress. Rayen Press, Nueva York, 1978.
• McCarthy, M. P., J. P. Earriest E. E Young, S. Choe, y R. M. Stround:
• “The molecular neurobio!ogy of the acetylcholjne receptor”. Ann Rey Neurosci,
9:61-85. 1986
• Sitararn, N. y C. Gillin, “Development and use of pharmacological probes of the
CNSII man”. Biological Psychiaty.
39

111. Catecolaminas
Al grupo de catecolaminas (CAs), pertenecen la dopamina (DA), la norepinefrina (NE) y la
epinefrina (EPI). Estas sustancias, sobre todo las dos primeras, han sido involucradas en
numerosas alteraciones neuropsiquiátricas en donde destacan: la esquizofrenia, las
alteraciones afectivas, la enfermedad de Parkinson y la alteración por déficit de la
atención en los niños entre otras. También son numerosas las funciones normales en las
que se les ha implicado: el sueño, el control de la actividad motora, la agresividad,
círculos de hambre y saciedad, etc. Una de las explicaciones posibles de que las CAs se
encuentren en gran cantidad de funciones normales y de enfermedades
neuropsiquiátricas puede radicar en que fueron de los neurotransmisores en los que
primero se lleva ron a cabo los métodos de análisis y purificación.
Las CAs son monoaminas éstas son compuestos que poseen un grupo amino (NH2).
Cada compuesto contiene además de grupo catecol una etilamina o uno de sus derivados
(fig. 15).
SINTESIS
Al menos seis enzimas y numerosos cofactores participan en la síntesis de las CAs (figs.
15 y 16). El aminoácido que constituye el precursor inmediato es la tirosina la cual es un
aminoácido esencial que cruza la barrera hematoencefáilca y es capturado por un
mecanismo activo por las neuronas y terminales catecolaminérgicas. La tirosina puede
ser derivada de la fenilalanina, por medio de la enzima fenilalanina hidrofilaza, la cual
40

112. utiliza al cofactor tetrahidro biopteridina; este proceso requiere de oxígeno molecular y se
encuentra localizado en el hígado. La deficiencia de esta enzima da como consecuencia
la oligofrenia fenilpirúvica, que es una enfermedad por depósito de sustrato, la
fenilalanina. Esta última se acumula en diferentes tejidos aun en el cerebral y es posible
que ahí compita con la tirosina hidroxilasa, la primera enzima de la síntesis de CAs,
interfiriendo en la síntesis de éstas. Debido a los niveles elevados de la fenitalanina, ésta
se excreta en forma abundante por la orina, de tal forma que se presenta la fenilcetonuria,
de donde recibe su nombre.
Las alteraciones clínicas más frecuentemente observadas son: microcefalia, retardo en el
desarrollo psicomotriz y en los procesos de mielinización, y cambios diversos en el
parénquima cerebral que llevan a ataques epilépticos, episodios psicóticos,
hipertonicidad, hiperactividad, automutilación, etcétera.
El primer evento, a nivel cerebral, es la conversión de la tirosina a 3,4-dihidroxifenilalanina
(DOPA). Este paso es mediado por la enzima tiroxina hidroxilasa y requiere de la adición
de un segundo grupo hidroxilo al anillo benzénico del catecol. La tirosina hidroxilasa (TH)
tiene como cofactores a la tetrahidrobiopteridina, oxígeno molecular y Fe++. La TH existe
en dos formas: oxidada (TH) y reducida (TH-H7). Esta enzima es sólo activa en su forma
reducida. y durante el paso de tirosina a DOPA. se oxida. La tetrahidropteridina (pteridina-
H4), contribuye al proceso de reducción de la TH con 2 átomos de hidrógeno. Un aspecto
muy importante de este primer evento es que sirve de limitante de todo el proceso de
síntesis de las CAs. Una de las formas corno al parecer se regula la TH es por inhibición
por producto final, la otra es mediante la disponibilidad de sustrato.
41

113. La enzima TH al parecer funciona a un nivel casi máximo. Por lo anterior es difícil
manipular al sistema con cargas sustrato ya que TH está casi saturado.
El siguiente evento es la conversión de DOPA a dopamina (3.4-dihidroxifenil-etilamina)
(DA). Aquí se requiere de la actividad de la enzima DOPA descarboxilasa y del cofactor
fosfato de piridoxal (Vit. B6). La descarboxilación ocurre sobre el grupo COOH de la
cadena lateral. En la actualidad se sabe que DOPA descarboxilasa no es una enzima
específica y que es probable que descarboxile a otros aminoácidos aromáticos por lo cual
se le denomina también: descarboxilasa de los aminoácidos aromáticos. En caso de que
la neurona sea dopaminérgica hasta aquí terminará la síntesis de esta CA la dopamina
(DA). Esta última posee esa doble característica por una parte, es un neurotransmisores
en si y por la otra es el precursor de la NE y EPI. En caso de que se trate de una neurona
norepinefrínica el siguiente paso una hidroxilación de la DA. por medio de la dopamina-
beta-hidroxilasa la cual utiliza como cofactores a la vitamina C y al oxígeno. En este paso
carbón beta es hidraxilado. Ésta enzima esta contenida en las vesículas y es una
proteína que contiene Cu++. Así los agentes que antes se pueden unir a esta enzima e
inhibe la síntesis de NE (fig 17.)
42

114. FIGURA 17.- Sinapsis noradrenérgica.
1. Transporte activo de tirosina a partir de la circulación.
2. Reacción limitante de la síntesis por inhibición del producto.
3. L-dopa y dopamina son intermediarios inestables.
4. Síntesis de norepinefrina.
5. Norepinefrina (NE) liberada con múltiples destinos.
6. Receptores alfa-1.
7. Receptores Beta-1.
8. Receptores Beta-2.
9. Receptores presinapticos o autorreceptores Alfa – 2 controlando la síntesis.
10. Idem Alfa-2 controlado la recaptación de NE.
11. Catecolo- O- metil transferasa extracelular que produce nometanina (NM).
12. Producto principal de la oxidación: Ac. vanilmandelico (VMA).
En el caso de la síntesis de EPI se requiere de otro paso, el cual es mediado por la
enzima feniletanolamina-N-metiltransferasa (PNMT) este proceso no se da a nivel del
SNC, pero si al de la médula de las glándulas suprarrenales y al nivel del SN periférico. El
donador del grupo metilo es la S-adenosilmetionina SAM
CATABOLISMO DE LAS CATECOLAMINAS
Las CAs terminan su acción mediante dos procesos: destrucción en la hendidura
sináptica mediante la catecol-ometiltransferasa (COMT) y mediante el proceso de
recaptura, para que así intervengan las monoaminooxidasas (MAO) (fig. 16). La COMT
fue descubierta por Axeirod en 1957 (Premio Nobel), requiere la presencia de un ion
divalente, que pueden ser Mg++, Zn++, Fe++ o Ni++.
La enzima requiere de un donador de metilos que nuevamente es la sadenosilmetionina
(SAM), ya que la acción básica es la de metilar al NT y de esta forma inactivarlo, para que
sea o excretado o recapturado. En el caso de la recaptura, la enzima MAO sigue el
43

115. proceso de catabolismo. Las MAO son enzimas mitocondriales que tienen como función
desaminar los NT. Estas enzimas se encuentran en las membranas externas de las
mitocondrias. Cualquiera que sea el proceso de catabolismo la NE. da origen a dos
catabolitos el ácido vanililmandélico (VMA) y el 3-metoxi 4-hi droxifeniletilenglicol (MHPG).
El primero con una mayor producción a nivel periférico y el segundo con mayor excreción
a nivel cerebral. En el caso de la DA, el principal producto de excreción es el ácido
homovanílico (HVA). Estos últimos aspectos son importantes, ya que la cuantificación de
estos catabolitos nos dan un índice de actividad o de recambio de las CAs.
RECEPTORES CATECOLAMINÉRGICOS
Aunque se conoce poco en relación con la estructura molecular de estos receptores, se
conoce mucho acerca de su funcionamiento. Alquist, con base en trabajos con terminales
periféricas categorizó dos tipos de receptores noradrenérgicos: receptores alfa
adrenérgicos y beta-adrenérgicos. A su vez ambos se dividen en dos subtipos con base
en su afinidad a diversos fármacos (tabla 1). Así, por ejemplo, los receptores alfa son
estimulados por EPI, luego por NE y en menor grado por el isoproterenol (NE-EPI-ISOPR)
Mientras que los receptores beta son afectados de manera inversa (ISOPO-EPI-NE). EL
bloqueador de los receptores alfa es la fentolamina, mientras que el de los beta es el
propranolol
Se han identificado autorreceptores del tipo alfa, en las membranas presinapticas de
algunas sinapsis noradrenérgicas. Estos receptores presinápticos son conocidos como
autorreceptores, los cuales presentan una afinidad menor por su NT que los receptores
postsinápticos. A los receptores alfa postsinápticos se les denomina alfa 1, mientras que a
los presinápticos se les denomina alfa-2.
FIGURA 18 — Sinapsisdopaninégica
44

116. 1. Transporte activo de tirosina a partir de la circulación.
2. Reacción limitante de la síntesis por inhibición por producto.
3. Dopamina recién sintetizada
4. DA almacenada
5. DA liberada con multipios dost~oa
6. Receptores D o Postsinápticos.
7. Receptores D presináptico o autorreceptores (D) controlando la síntesis.
8. Idem D2 controlando la racaptación de DA.
9. Catecol-O-metil transferasa extracelular.
10. Producto intermedio de oxidación AC dihidroxifenilacético (DOPAC)
11. Eliminación del AC homovanílico (HVA) principal catabolito.
También los receptores beta adrenérgicos se han dividido en beta-l y beta-2. Esto último
con base en la afinidad de diferentes agonistas y antagonistas (tabla 1).
45

117. TABLA 1
Características de los receptores de NE y DA.
Receptores beta-adrenérgicos
Receptores beta 1
Están unidos a adelniciclasa
NE y EPI son equivalentes como agonistas
El practolol es un agonista específico
Hay una variación regional importante
No hay ligandos selectivos
Receptores beta-2
Ligandos a adenilciclasa
EPI es más potente que NE
Terbutalina y sulbutamol son agonistas potentes
Distribución amplia en el cerebro
No existe ligando selectivo
Receptores alfa 1
Prazosin indoramin y fantolamina son antagonistas selectivos
Se encuentran ampliamente distribuidos en el cerebro
Su estimulación da un efecto simpático mimético
Receptores alfa 2
Piperoxan y yohimbina son antagonistas selectivos
estimulación disminuye la disponibilidad de NE en la hendidura
Sináptica.
Receptores dopaminérgicos
Receptor DA-1:
Unido a adenilciclasa
Los alcaloides del ergot (bromocriptina) son antagonistas
Flupetixol, DA y apomorfina son ligandos (agonistas)
neurolépticos como las butirofenonas son antagonistas débiles
No se localizan en pituitaria
án presentes en el cuerpo estriado de las neuronas intrínsecas
Receptor DA-2
No están unidos a adenilciclasa
Los alcaloides del ergot no son agonistas
Las butirofenonas son potentes agonistas
Están presentes en la pituitaria
stán presentes en el cuerpo estriado y en la vía estriato nigral
Los receptores dopaminérgicos al parecer tienen algunas características de los
noradrenérgicos, ya que por ejemplo son bloqueados por la fentolamina. Los receptores a
46

118. DA, se dividen en DA-l y DA-2. Los primeros están unidos a un mecanismo de
adenilciclasa, un antagonista potente de este receptor es la bromocriptina, mientras que la
apomorfina es un agonista más o menos específico. El receptor DA-2 por otra parte no
está unido al sistema de adenilciclasa, la bromocriptina es su agonista, a la misma
concentración que es antagonista para los receptores DA-l. Las butirofenonas son
antagonistas potentes de estos receptores, estos están presentes en la pituitaria, en el
sistema tuberoinfundibular (véase más adelante), de esta última manera intervienen en
los mecanismos de regulación de prolactina, ejerciendo una influencia inhibitoria sobre
esta neurosecreción,
MECANISMOS DE REGULACIÓN DE LAS CATECOLAMINAS
La regulación de CAs, involucra mecanismos presinápticos y mecanismos postsinápticos.
A nivel de los primeros, destaca la influencia de las MAO. En el cerebro humano y en el
de rata existen por lo menos dos tipos de MAO: tipo Ay B, basándose en la especificidad
por sus 3ustratos y por las sustancias que las inhiben (inhibidores MAO-IMAO). La
clorgilina es un inhibidor específico de la MAO, mientras que el deprenil es un inhibidor
selectivo de la enzima tipo B
Así es posible que por lo menos en la síntesis de DA, la modificación de NE por la MAO
tenga un papel de regulación por disponibilidad de sustrato. Mediante este mecanismo los
MAO aumentan los niveles de DA. También se ha mencionado que al igual que en el caso
de la acetilcolina, la inhibición por producto final desempeña un papel importante en el
control de la síntesis de CAs. A nivel de las suprarrenales ACTH (adreno
corticocotrophin–homone), tiene un papel de promoción sobre la enzima de síntesis de
EPI la PNMT. Este control de la síntesis de EPI por ACTH es probablemente útil y se
relaciona con los mecanismos de estrés.
La estimulación repetida de las terminaciones catecolaminérgicas también tiene un
aumento en la síntesis de CAs, esto parece estar mediado por un aumento en la actividad
de III. Mecanismos parecidos a los descritos previamente para la NE se han descrito
también para la DA. Faltaría decir que Axelrod postuló que era posible que la
disponibilidad de tirosina a nivel de las terminales sinápticas, fuera un factor importante en
la regulación de las CAs. Finalmente hay que mencionar que a nivel de los mecanismos
presinápticos estarían los autorreceptores, que como se ha descrito previamente tienen
funciones de muestreo de la hendidura sináptica y mediante este mecanismo regulan la
síntesis de las CAs probablemente a nivel de la TH.
A nivel postsináptico, están los sistemas de regulación que ya han sido descritos para los
receptores en general. No se conoce en detalle cómo se regula la COMT, pero pueden
existir relaciones con la disponibilidad del sustrato en la hendidura sináptica. Además
existe la regulación transináptica. Se sabe, por ejemplo, que cuando uno bloquea las
neuronas dopaminérgicas con un neuroléptico, se produce un aumento del disparo de las
neuronas presinápticas con aumento de recambio de DA, esto se interpreta como un
mecanismo de regulación transináptica.
47

119. DISTRIBUCIÓN DE LAS VÍAS CATECOLAMINÉRGICAS
La distribución de las vías NE ha sido posible gracias a las técnicas de
histoinmunofluorescencia, que permiten identificar los elementos neuronales según sus
características de neurotransmisión. Los anticuerpos se producen contra alguna de las
enzimas (proteínas) que intervienen en la síntesis de los NT. La mayoría de los mapas
histológicos que se han elaborado con esta técnica pro-vienen de estudios en animales.
La. nomenclatura que se utiliza para los diferentes sistemas se elaboró de acuerdo con
los criterios de Dahlstrom y Füxe. Esta nomenclatura va de Al-A9 y los cuerpos
neuronales están principalmente distribuidos en puente y médula oblongada (fig. 16).
Representación esquemática de la distribución de neuronas DA:
La nomeclatura corresponde a Dahistrom y Füxe.
(Fuente H.M. Van Praag Psychotropics drugs, Brunner/Mazel Inc, 1978)
FIGURA 19.- Sistemas neurales dopaminergicos.
48

120. TABLA 2. Drogas que afectan la transmisión de catecolaminas.
a-metil- Inhibe la hidroxilasa y la síntesis ↓ ↓ ↓ ↓
paratirosina
Reserpina Bloquea la incorporación a vesículas ↓ ↓ ↑ ↓↓
Anfetamina Aumenta la liberación, bloquea recaptación ↓ ↓ ↑↑
cocaína Aumenta la liberación, bloque la recaptación
Solamente de NE
Antidepresivos Bloquea la recaptación de NE ↑ ↓ ↑↑
triciclicos
Pirogalol Inhibe la COMT ↓ ↑↑
IMAO (pargilina, Inhibe la MAO ↑↑ ↓ ↑↑
iproniazida, etc.)
Apomorfina Agonista DA-1> DA-2 ↓ ↑↑
Bromocriptina Agonista DA-2 antagonista DA-1
Butirofenonas y Antagonistas DA-2>DA-1 ↑↑ ↓↓
feno
tiazinas.
Sulbutamol Agonista NE beta 2
Propanol Agonista NE beta 2
Fentolamina Agonista NE beta 1 y2
Clonidina Agonista NE alfa 2 ↓ ↓ ↓
Yohimbina Agonista NE alfa 2 ↑ ↑ ↑
En el caso de las vías doparninérgicas, por lo menos se han descrito cuatro sistemas
dentro del SNC (figs. 16y 17) En primer lugar, tenernos la vía nigroestriada, que
desempeña un papel importante en la inhibición de los sistemas colinérgicos a nivel del
estriado. Esta vía se altera en la enfermedad de Parkinson. dando como resultado
temblor, espasticidad y pobreza de movimientos. En segundo lugar, tenemos vías
dopaminérgicas a nivel mesocortical y mesolímbico, éstas han sido implicadas en algunos
cuadros psicotícos como en la esquizofrenia, en donde se hipotetiza que exista una
hipersensiblidad del sistema, también se le denomina sistema mesolimbocortical.
El tercer sistema es el tuberojnfundibular del hipotálamo, que como se mencionó
previamente, se relaciona con mecanismos de control neuroendócrino, en especial con la
inhibición de la secreción de prolactina (se ha propuesto como el factor inhibidor PIF,
(prolactin inhibitor factor). Finalmente, se han descrito vías dopaminérgicas en la retina.
Una forma de integrar el conocimiento de éstas en la práctica diaria del psiquiátrica se
relaciona con la utilización de los neurolépticos, como veremos más adelante, éstas son
drogas que bloquean los receptores dopaminérgicos, y de esta manera parece que son
útiles en el manejo de las psicosis. El efecto se busca a nivel del sistema muesolímbico.
pero otros sistemas dopaminergicos son involucrados, por ejemplo, se presenta
hiperprolactinemja como resultado de la desinhibicjón del sistema tuberoinfuridibular, y los
datos extrapiramidales que presentan los enfermos durante el uso de los neurolépticos
(NLP). son ocasionados por desinhibición del sístema nigroestriado.
49

121. FARMACOLOGÍA DE LAS CATECOLAMINAS
Este sistema ha tenido un amplio desarrollo en cuanto a fármacos que los modifican
Podemos ir rastreando todo el sistema a lo largo de los eventos sinápticos. Existen
drogas que inhiben a la TH, que como se recordará es la enzíma limitante, mediante esto
se afecta muy seriamente la síntesis total de CAs. Un ejemplo de drogas que afectan este
mecanismo es la alfa-metil-paratirosina (AMPT). Esta sustancia se utiliza para reducir la
síntesis de CAs, en enfermedades donde ésta es abundante, como el feocromocitoma. La
siguiente enzima, la descarboxilasa de los aminoácidos aromáticos o la
dopadescarboxilasa, se inhibe por sustancias y como la carbidopa (alfa-metil-dopa
drazina). Esta sustancja no cruza la barrera hematoencefálica, por lo que se le utiliza para
bloquear a nivel periférica; a la enzima mencionada. Se le utiliza en forma terapéutica,
para aumentar los niveles de L-DOPA, a nivel encefálico, ya que se bloquea su
destrucción. La siguiente enzima es la dopamino-beta-hidroxilasa, que es una enzima que
trabaja con Cu++, por lo que agentes quelantes la inactivan, uno de estos agentes es el
disulfiram, hay que recordar que no es este el mecanismo por el que se administra esta
droga a los alcohólicos, sino por un bloqueo a nivel del metabolismo de los aldehídos.
A nivel de los mecanismos de almacenamiento tenemos a la reserpina y a la
tetrabenazina, las cuales bloquean la recaptura y el almacenamiento de NT en las
vesículas.
Las drogas que estimulan la liberación de CAs son consideradas simpaticomiméticos. Las
anfetaminas son un ejemplo de estas sustancias. Estas actúan por tres mecanismos que
aumentan la liberación de CAs, por otra parte bloquean la recaptura de las mismas y
finalmente interfieren con las MAO, desplazando a las CAs como sustratos, ya que ellas
son catabolizadas también por estas enzimas. El resultado final es un aumento neto de
las cantidades de CAs en la hendidura sináptica. La N-meilanfetamina y la tiramina son
dos ejemplos de drogas, que aumentan también la liberación de CAs.
1. VIA NIGROESTRIADA
2. VIA MESOLÍMBICA
3. VIA MESOCORTICAL
4. VIA TUBEROINFUNDILAR
5. 5VIA EN RETINA
50

122. FIGURA 21. Vías dopaminérgicas.
Los antidepresivos heterocíclicos y la cocaína son dos drogas que aumentan la
disponibilidad de las CAs en la hendidura sináptica. mediante el bloqueo de los
mecanismos de recaptura de estos neurotransmisores. A nivel de los receptores. como ya
se ha mencionado, existen diferentes sustancias, cada una de las cuales actúa con mayor
o menor especificidad sobre los receptores alfa (subtipo 1 y 2) o sobre los receptores beta
(subtipo 1 y 2) (tabla 1).
Las enzimas MAO pueden ser manipuladas por diferentes fármacos lo cual da corno
resultado una inhibición del catabolismo de las CAs y un aumento de la disponibilidad de
estas sustancias a nivel de la hendidura sináptica. Existen inhibidores MAO inespecíficos
como la isocarboxazida, la nialamida y la fenalzina, y otras específicas a los subtipos de
MAO (A o B). La clorgilina es específico de la MAO A, mientras que el deprenil lo es de la
MAO B. Finalmente, la COMT es inhibida por dos sustancias la tropolona y el pirogalol,
aunque no se emplean de manera terapéutica. En el caso del sistema dopaminérgico, la
síntesis puede ser manipulable por las mismas drogas que la NE. Lo mismo para efectos
de drogas que modifican su almacenamiento en las vesículas sinápticas y la liberación a
nivel de los receptores doparninérgicos, los NLP, que son los antagonistas prototipos, los
agonistas por otro lado son la apomorfina, la bromocriptina y las anfetaminas.
51

123. La 6-hidroxidopamina es un ejemplo de toxina que en forma selectiva destruye las
neuronas catecolaminérgicas, por lo que se le utiliza como herramienta en la
investigación.
Lecturas recomendadas
• Axeirod, J.: “Noradrenaline: Fate and control of its biosynthesis”. Science, 173:598-
606, 1971.
• Costa, E. y M. Sandler: “Monoamine oxidase”. New Vistas, Nueva Yor Rayen,
1972.
• Forray, C.: Antidepresivos. Revista Psiquiátrica, 2:161-177, 1986.
• Langer, SZ.: “Presynaptic regulation of cathecholamine releaso”. Biochem,
Pharmacol, 23-1793-1800, 1974.
52

124. SEROTONINA
Dos grupos, Rapport y cols. y Ersparner y Boretti, aislaron la serotonina del coágulo
sanguíneo y de la mucosa intestinal, respectivamente. Esta sustancia se encuentra
ampliamente distribuida en los reinos animal y vegetal.
En los seres humanos se considera que la serotonina (5-HT) está distribuida de la
siguiente manera: 50% en las mucosas del tracto digestivo; de 8 a 10% en plaquetas
sanguíneas, y de 1 a 2% en el SNC. En el cerebro la estructura con mayor concentración
de 5-HT es la glándula pineal.
La 5-HT toma parte en varias funciones dentro del SNC; sueño, agresión, conducta
sexual, dolor y síntesis de la melatonina. También se ha postulado que tiene un papel
importante en la fisiopatología de algunas enfermedades mentales, como la depresión y la
esquizofrenia.
SÍNTESIS
El precursor de la 5-HT es el triptófano, aminoácido esencial, que no es de los más
abundantes en la dieta, por lo que se puede manipular en las fuentes de ingesta para
modificar los niveles de 5-HT; sin embargo, sólo 1% del triptófano ingerido se destina a la
síntesis de este neurotransmisor. Existen variaciones en los niveles plasmáticos del
triptófano a lo largo de las 24 horas, lo cual se traduce en las fluctuaciones circadianas de
la 5-HT en el SNC. Se ha reportado que existe un sistema de alta afinidad para la captura
del precusor triptófano en las sinapsis serotonérgicas, aunque también se ha descrito un
sistema de baja afinidad en la glía y en preparaciones de sinaptosomas.
Una vez que el triptófano entra a la célula, éste es hidroxilado por la triptófano hidroxilasa,
que además es la enzima que limita la síntesis de la 5-HT Esta enzima requiere como
factores a la tetrahidrobiopterina y al oxígeno molecular. Cuando hay buena disponibilidad
de los cofactores, la km de la triptófano hidroxilasa es de 5 x 10-5 M. Existen evidencias
de que la enzima no se satura en vivo; así las cargas de precursor triptófano llevan a un
aumento de los niveles de 5-HT; la privación del triptófano en la dieta o la administración
de fenilalanina producen efectos opuestos. No se ha demostrado claramente el papel
regulador de la 5-HT sobre su enzima de síntesis o del catabolito, ácido 5-hidroxindol-
acético (5-HIAA.)
La p-clorfenilalanina (PCPA) tiene una afinidad alta a irreversible por la triptófano
hidroxilasa con la cual bloquea la síntesis de la 5-HT y de (5-hidroxitriptófano 5-HT). Una
sola administración de PCPA en la rata baja su 5-HT cerebral a menos de 20% durante
tres días y la enzima tarda en recuperar sus niveles de actividad arriba de dos semanas.
Estos datos sugieren que la enzima, triptófano hidroxilasa es el proceso limitante de la
síntesis de la 5-HT, aunque es probable que ésta no se regule por inhibición de producto
final, sino más bien por la disponibilidad de sustrato, triptófano plasmático, ya que existe
mayor cantidad de enzima que de sustrato.
El siguiente proceso es una descarboxilación; el grupo carboxilo del alfa es removido , por
la 5-hidroxitriptófano descarvoxilasa (5-http-D), que tiene como factor de fosfato de
piridoxal (vit. B6). Seha dicutido si la 5-http-D es la misma que la DOPA descarboxilasa,
con base entre otras cosas, en que inmonoógicamente son idénticas; sin embrago, la
53

125. actividad de la descarboxilación difiere con respecto a pH, temperatura y niveles de
sustrato disponible.
RECEPTORES A LA SEROTONINA.
La primera sugerencia de que podría existir más de un tipo receptor a la 5-HT, provino
del laboratorio de Goodwin. Este autor notó que los derivados del ergot, como el LSD y la
dihidroergotamina, son antagonistas potentes de la acción de la 5-HT en el músculo liso
del útero de rata y en la oreja de conejo. Falta fig. 22 de la pag. 56. pero no fueron
antagonistas tan potentes en la preparación de cochinillo de Guinea.
Gaddum y Picarelli, publican una descripción más detallada de esta discrepancia
farmacológica y proponen dividir los receptores a la 5-HT en dos tipos; "M" y "D". El
primero sería un receptor neuronal que estaría localizado ya sea en los ganglios o en las
fibras nerviosas de los nervios parasimpáticos; este receptor es bloqueado por la morfina.
El receptor tipo "D" está colocado en la musculatura Lisa y su efecto es bloqueado por la
dibenzilina. Esta división no se pudo sostener, primero porque la dibenzilina no es un
antagonista selectivo del receptor "D" y segundo, porque la morfina ejerce sus efectos de
blo4ueo inhibiendo la liberación de acetilcolina y no por bloqueo de su receptor. A nivel
periférico se ha adoptado otro criterio en el que los subtipos de receptores se designan S1
y S2; es probable que los receptores vasculares S1 sean equivalentes a los "D" y los S2 a
los "M".
Mediante las técnicas de radioligandos se han podido identificar al menos dos tipos de
receptores a la serotonina en el SNC: el 5-HT, y a 5-HT2. El 5-HT, ha sido marcado con
3H 5-HT, 3H dietilamida del ácido lisérgico 0 3H 3-hidroxi-2-(de-n-propilamina) tetralín
(PAT). Los radioligandos selectivos -para el 5-HTZ serían: 3H spiperone 3H dietilamida
del ácido lisérgico, 3H mianserina y ketanserina. Se ha detectado gran cantidad de estos
receptores principalmente en la corteza frontal.
Existen evidencias de un autorreceptor en las terminates sorotoninérgicas. Cuando se
administra un inhibidor de la monoaminoxidasa, que aumenta la disponibilidad de la S-HT
en la hendidura, disminuye la frecuencia de disparo de las células del rafé, lo mismo
ocurre cuando se administra L-triptófano que estimula la síntesis de la 5-HT y con drogas
que bloquean la recaptura de serotonina es decir, todos disminuyen la frecuencia de
disparos de los núcleos del rafé. También se sabe que este probable autorreceptor es
más sensible al LSD que a la HT para producir una inhibición del disparo de la 5-HT
TERMINACIÓN DE LA ACCIÓN DE LA 5-HT
Los efectos de la 5-HT sobre la membrana postsináptica terminan mediante dos
mecanismos: recaptura y catabolismo. Cuando se administran inyecciones de 5-HT
marcada, ésta aparece en el interior de los cuerpos neuronales. El primer proceso en el
catabolismo de la serotonina ocurre dentro de la terminal serotoninérgica a involucra a las
enzimas MAO (mono amino oxidasas). Esta enzima se encuentra localizada en la caras
externas de las mitocondrias. La MAO tipo A es la isoenzima que deamina la 5-HT; en
este proceso, el carbón terminal pierde el grupo amino para formar un aldehído. El
producto resultante es el ácido 5-hidroxindolacético (5-HIAA), que es el producto de
eliminación. No se pueden hacer equivalencias entre el 5-HIAA urinario y la 5-HT central
ya que existe 5-HIAA, que proviene de la 5-HT de la periferia.
54

126. Existe un grupo de técnicas químicas y biológicas, para la identificación y detección de la
5-HT. Las técnicas químicas incluyen métodos de cromatografía y fluorométricos. Los
bioensayos más comunes son con la contracción del útero de rata, o la contracción del
corazón de venus mercenaria.
En 1966, Hillarp establece las técnicas de fluorescencia que permiten la localización de
fluorescencias serotonérgicas.
La técnica requiere de la interacción de la 5-HT con formaldehído; la fluorescencia time un
pico máximo de emisión de 525 nm y es de color verde.
Otra técnica que permite el estudio de las terminaciones 5-HT se basa la administración
de la neurotoxina 5,6-dihidroxitriptamina (5,6-DHT). Recapturada por la terminal sináptica
y tratada con formaldehído, esta sustancia produce fluorescencia verde. Por otro lado,
cuando la 5,6-DHT se inyecta in vivo produce una disminución de la 5-HT cerebral.
LOCALIZACIÓN DE LAS NEURONAS EN EL SNC
Gran parte de las neuronas 5-HT se localizan en los núcleos del rafé Dehlstrom y Füxe,
mapearon los núcleos serotonérgicos del tallo cerebral de la formación reticulada y los
dividieron en nueve grupos (fig. 23). Los grupos BI, Bs y B3, que corresponden al grupo-
basal, se localizan ventromedialmente a la médula oblongada y puente. Las conexiones
de estos núcleos se establecen con los segmentos cervical y lumbar de la médula espinal.
El resto de los núcleos establecen conexiones con segmentos ascendentes (B4-B9) que
se establecen con estructuras del sistema límbico, con el hipotálamo y con el área
preóptica. También hay células de 5-HT que se conectan con el cerebelo, la
circunvolución del cíngulo y los ganglios basales. La habénula en el epitálamo es otra
estructura en la que abundan las fibras serotonérgicas.
DROGAS SEROTONÉRGICAS
Como ya se ha mencionado, el primer proceso que puede ser manipulado en la síntesis
de la 5-HT es la conversión del triptófano a S-hidroxitriptófano; aquí, la triptófano
hidroxilasa es bloqueada por la p-clorofenilalanina (PCPA) (tabla 1).
55

127. El n-propildopacetamida (H 22/54) bloquea también la hidroxilación del triptófano, al
parecer porque compite, no con el sustrato, como en el caso de la PCPA, sino porque
inhibie el cofactor de pteridina.
La p-cloroanfetamina (PCA) aumenta la liberación de 5-HT a inhibie su recaptura, la
duración prolongada de esta droga se debe a que puede ser recapturada y por
consiguiente puede utilizarse varias veces; también time efectos inhibitorios de la MAO A
tanto in vivo como in vitro. Los efectos antes anotados hacen que esta sustancia aparezca
como un agonista de la 5-HT.
A nivel de la descarboxilasa (5-HTPD) hay controversia en cuanto a si las sustancias que
la bloquean lo hacen también con la DOPA D. Parece ser que sí existen drogas que
bloquean estas sustancias en forma más o menos selectiva. La DOPA D es inhibida de
esta manera por la hidrazina métildopa, mientras que la 5-HTP-D se inhibe por la
alfametildopa (ALDOMET).
La destrucción de la 5-HT puede ser bloqueada por inhibidores de la MAO.
56

128. Cuando esto ocurre tienden a incrementarse los niveles de la S-HT en la hendidura y
parece ser un estímulo que disminuye la frecuencia de disparo de las neuronas del rafé.
La isoenzima MAO A parece ser la más selectiva para la modificación en el recambio de
serotonina.
La dietilamida del ácido lisérgico LSD fue sintetizada en 1938 por Albert Hofmann. En
estudios posteriores se observó que hay un gran parecido entre la 5-HT y una parte de la
molécula del LSD, que posee las indolaminas. En los estudios sobre la unión al receptor,
se ha visto que éste se une a receptores tanto pre como postsinápticos.
La ingestión oral de 100 pg de LSD es generalmente suficiente para causar algún efecto
en el hombre; sin embargo hay concentraciones tan pequeñas como 0.3 pg/kg que son
subjetivamente detectables; curiosamente, al cerebro sólo llega 1% del total del LSD
ingerido. A las tres o cuatro administraciones de LSD no sólo se desarrolla una tolerancia
a este producto; hay además, tolerancia cruzada con otras drogas; como la psilocina y la
mescalina, lo que sugiere que todas estas sustancias tienen un modo de acción similar. El
LSD se degrada rápidamente en el hombre; su vida media es de 175 minutos. Los efectos
fisiológicos del LSD son simpaticomiméticos: taquicardia, hipertensión, dilatación de
pupilas, piloerección, aumento de la temperatura corporal, sudoración y escalofríos,
además de cefalea, náusea y vómito.
EFECTOS BIOQUÍMICOS
La administración sistémica del LSD produce un ligero incremento en la 5-HT, una baja en
el 5-HIAA cerebral y una baja en la síntesis de la 5-HT Estos datos nos hacen suponer
que hay una baja en el recambio de la S-HT provocado por el LSD. También se ha
supuesto que el LSD hace más lenta la actividad de las neuronas 5-HT El registro unitario
de las células del rafé ha demostrado que la dosis de LSD de 10-20 pg/kg producen una
inhibición breve pero total de la 5-HT en los rafés dorsales y mediates, cuando se utiliza
un compuesto análogo 2-bromo-LSD (BCC) que no es psicoactivo la actividad unitaria de
las neuronas ya mencionadas no se modifica. Ésta y otras evidencias sugieren que el
efecto del LSD, en cuanto a cambios fisiológicos y preceptúales, se localiza
principalmente en la inhibición de la 5-HT de las neuronas del rafé. Se requiere mayor
concentración de LSD para inhibir al disparo de las células blanco que están básicamente
en el diencéfalo y en el cerebro medio; las células 5-HT ejercen un efecto inhibidor en la
mayoría de sus células blanco, así que al ser bloqueado este efecto, se incrementa
mucho el efecto de las células blanco. Sin embargo, aún hay muchos puntos oscuros en
los mecanismos de acción del LSD.
57

129. 58

130. ANTAGONISTAS DE SEROTONINA
Existe un grupo de fármacos con características de antagonistas entre los que se cuenta:
la metisergida (butanolamida del ácido lisérgico), la ciproheptadina, la metergolina, la
cinanserina, el metiotepin. El uso de estos fármacos y la diversidad de efectos
farmacológicos que producen ha llevado a suponer que de la misma manera en la corteza
cerebral existen los dos tipos de receptores 5-HTl y 5-HT2 con funciones inhibidoras y
excitadoras. Existen otros fármacos que modifican los niveles de la 5-HT en la hendidura
sináptica; entre ellos tenemos la clorimipramina, la nortriptilina y el fluoxentine, los cuales
son bloqueadores de la recaptura de serotonina y tienen un use terapéutico como
antidepresivo.
Dentro de los agonistas de la 5-HT está la fenfluramida que aumenta la liberación de la 5-
HT y la metiltriptamina que estímula directamente los receptores serotoninérgicos.
LA SEROTONINA Y LA GLÁNDULA PINEAL
La glándula pineal es una estructura diencefálica localizada en el hombre por detrás de
los tubérculos cuadrigéminos. Tiene forma de pera y está unida a la habénula por medio
de un pedúnculo. En los roedores, la G. pineal se divide en un cuerpo pineal profundo y
otro superficial, por debajo de los senos longitudinal y transversal del cráneo.
Esta glándula tiene una inervación simpática, por el nervio conari, que es una terminal
norepinefrinica (NE). Esta estructura posee una alta concentración de 5-HT (50% del total
del encéfalo).
La inervación de la glándula está dada por el nervio conari que es parte del sistema
nervioso simpático y que se origina en el ganglio cervical superior. El neurotransmisor en
esta terminal sináptica es la norepinefrina.
59

131. SÍNTESIS DE MELATONINA
Parece ser que la principal hormona de la glándula pineal es la melatonina (MEL) (fig. 25,
26) que se sintetiza a partir de serotonina; en la glándula, existen los mecanismos
enzimáticos que van a originar serotonina a partir de triptófano, además de otras dos
enzimas que llevan a formar la melatonina. La concentración de serotonina en la pineal
tiene una variación circadiana, pero en promedio es de 0.5 um en el día y cae
dramáticamente en la noche. La 5-HT es convertida a N-acetilserotonina por medio de la
enzima serotonina N-acetiltransferasa (SNAT), la cual transfiere un grupo acetilo, de la
acetil coenzima A al grupo amino de la 5-HT La N-acetilserotonina es subsecuentemente
metilada, por la hidroxi-indole-O-metiltransferasa (HIOMT), utilizándose metilos que Bona
la S-adenosilmetionina (SAM). El compuesto resultante es la 5-metoxi-nacetiltriptamina
(MEL). Esta última se incrementa en forma exagerada en la noche, junto con la actividad
de sus enzimas de síntesis.
La pineal y la melatonina tienen efectos antigonadotróficos en algunas especies y de una
manera más general, parecen intervenir en diversos procesos, en los cuales sincronizan
los eventos medioambientales, con los ritmos endógenos. La pineal forma parte del
sistema cronobiológico en el humano y otras especies de mamíferos. En las aves, se ha
visto que puede tener funciones de marcapaso.
60

132. SEROTONINA Y SUEÑO
Jouvet y cols. (1967), observaron que, al practicar una lesión mediopontina en el tallo
cerebral del gato, se producía una disminución muy notoria del sueño en el animal; el
estudio posterior del tallo cerebral con técnicas de histoinmunofluorescencia demostró
que en esta región del cortex existían gran cantidad de neuronas serotoninérgicas. En los
estudios subsecuentes se manipuló este conocimiento mediante lesiones del rafé pontino,
la administración de PCPA y de otro fármaco como la reserpina.
Jouvet (1974), reportó que la destrucción bilateral de los núcleos del rafé llevaba a una
vigilia más o menos permanente, así como a una caída en la 5-HT cerebral. Si se
administraba 5-HTP en bajas dosis (5 mg/kg), se revierte el efecto, aunque, con dosis
mayores de 5-HTP (30-50 mg/kg) conducen a una resincronización cortical. También se
observó que con reserpina los gatos permanecen insómnes; sin embargo, como esta
droga tiene un efecto generalizado sobre diferentes sistemas monoaminérgicos (NE, DA y
61

133. 5-HT), se empleó PCPA (400 mg/kg). AI inyectar PCPA no se observa ningún fenómeno
las primeras 18-24 hrs., y además la actividad pontogenículo occipital, que se presenta
selectivamente en el SMOR, hace su irrupción en la vigilia provocada. Éste mismo
fenómeno se produce con la destrucción masiva de los núcleos del rafé o con la inyección
masiva de la 5,6-dihidroxitriptamina.
El efecto de la administración de PCPA, puede ser bloqueado por la administración de 5-
HTP, que es el proceso de síntesis subsecuente al bloqueo de la hidroxilación.
OTRAS FUNCIONES
La 5-HT ha sido implicada en otras funciones como la sexual; y en cuanto a la agresividad
a nivel psicopatológico, se han encontrado cambios en sus niveles de depresión y
esquizofrenia. Esto último será tratado con mayor detalle en los capítulos respectivos.
Lecturas recomendadas
• Bennet, J.P y S.H. Snyder: "Serotonin synaptic receptors in the mammalian central
nervous system". Fed Proc, 37:137-138, 1978.
• Dhalstron, A. y K Fitxe: "Evidence for the existence of monoamine-coritaining
neurons in the central nervous system. 1. Demostration of monoamines in the cell
bodies of brain stem neurons".Acta Physiol Scand 62 (Suppl. 232): 1-55, 1964.
• Koslow, S.: "Biosignificance of N and Omethylated indoles to psychiatric
disorders", en E. Usdin, D.A. Hamburg, y J.D. Barchas (eds.): Neuroregulators and
Psychiatric Disorders, Nueva York, Oxford, 1977, pp. 210-219.
• Salín-Pascual, R.J.: "Aspectos neurobiológicos de la glándula pineal". Salud
Mental (México), 7:29-36, 1984.
62

134. AMINOÁCIDOS NEUROTRANSMISORES
INTRODUCCIÓN
Los aminoácidos neurotransmisores (NT) se han separado en dos grupos: excitatorios
tales como los ácidos glutámico, aspártico, cisteico y homoscisteico que despolarizan las
neuronas en el SNC de los mamíferos, a inhibidores tales como el ácido gamma
aminobutírico (GABA), la glicina, la taurina y la beta-alanina, los cuales hiperpolarizan las
neuronas de los mamíferos. Desde un punto de vista cuantitativo, los aminoácidos son
probablemente los neurotransmisores más abundantes en el SNC; sin embargo, se
conoce menos de estos neurotransmisores que de las catecolaminas, la serotonina o la
acetilcolina.
En este capítulo se discutirán las propiedades de neurotransmisión del GA BA, la glicina,
el ácido glutámico, el ácido aspártico, la taurina, la histamina, y el GABA (figura 27).
El GABA, se encuentra ampliamente distribuido en el SN de la mayoría de los vertebrados
y los invertebrados. En los primeros se encuentra confinado casi exclusivamente al SNC,
aunque hay evidencias de GABA en los ganglios simpáticos. La más alta concentración
de GABA se localiza en la sustancia negra, y en el globo pálido, mientras que la
concentración más baja se localiza en la sustancia blanca. Las técnicas de identificación
de este NT, se han enriquecido con la inmunohistoquímica, ya que se utilizan anticuerpos
antiglutamato descarboxilasa (GAD). La presencia de GAD, correlaciona bien con los
niveles de GABA tisular. Esta sustancia se ha relacionado con algunos cuadros clínicos
neuropsiquiátricos como la enfermedad de Parkinson, la de Huntington, epilepsia y
esquizofrenia.
SÍNTESIS Y CATABOLISMO DEL GABA
La síntesis del GABA, está relacionada con los procesos metabólicos de la glucosa y más
específicamente con el ciclo de Krebs.
63

135. El sustrato inmediato es el ácido glutámico, que es un aminoácido no esencial. Este
puede provenir de la glutamina, mediante la enzima glutaminasa o del ciclo de Krebs del
ácido alfa-cetoglutárico, en donde normalmente el complejo enzimático alfa-cetoglutarato
deshidrogenasa convierte este metabolito en ácido succínico (Succinil CÓA). Esto ocurre
debido a un "cortocircuito" en el ciclo de los ácidos tricarboxílicos.
El GABA se forma finalmente por una descarboxilación del ácido glutámico, catalizada por
la L-ácido-glutámicodescarboxilasa (GAD), la cual requiere como cofactor al fosfato de
piridoxal (vit. B6). Esta enzima se encuentra en su forma soluble en la terminal axónica.
El catabolismo del GABA ocurre por una reacción de transaminación en la que interviene
la GABA-transaminasa (GABA T), también conocida como alfa-cetoglutarato
aminotransferasa, la cual también tiene como cofactor la vitamina B6. El producto de esta
reacción es el semialdehído succínico y el amonio que es un producto que se recicla entre
la reacción de síntesis del ácido glutámico y en la destrucción del GABA.
64

136. El semialdehído succínico ingresa nuevamente al ciclo de Krebs por virtud de la
deshidrogenasa semialdehidosuccínica, que origina el ácido succínico. Las enzimas
GABAT y la deshidrogenasa semialdehidosuccínica (SSADH) se encuentran en las
mitocondrias.
El GABA termina su acción dentro de la hendidura sináptica por recaptura. Este proceso
se lleva a cabo, no sólo por las neuronas GABAérgicas, sino también por la glía. En esta
última célula el GABA se puede reincorporar al ciclo de Krebs o formar glutamina a partir
de glutamato, pero en ella no se sintetiza GABA de novo porque estas células carecen de
la GAD.
Es muy probable que la liberación del GABA se haga más por las pozas citoplasmáticas,
que por los depósitos vesiculares, aunque también se requiere de Ca++, para que se lleve
a cabo este proceso. El mecanismo de recaptura es de alta afinidad con un transporte
activo Na+ dependiente y hace que se acumule GABA en las neuronas inhibidoras que lo
utilizan como neurotransmisor.
En estudios en los que se ha aplicado GABA iontoforéticamente se ha visto que éste es
un neurotransmisor que inhibe el disparo neural en prácticamente todas las áreas
estudiadas. Un ejemplo interesante al respecto lo proporcionan las células de Purkinje del
cerebelo, las cuales neuromodulan básicamente por inhibición. El GABA actúa a nivel
neuronal por dos mecanismos de inhibición: la postsináptica (IPost), en la que se produce,
una hiperpolarización mediante un influjo de Cl' o eflujo de K+ y la presináptica (IPre), que
ocurre por un mecanismo de despolarización, que al parecer es mediado por una salida
de Cl-. De esta manera el GABA ejerce sus acciones inhibidoras médiante mecanismos
iónicos comunes, que al parecer tienen que ver con un ionóforo a cloro.
DROGAS QUE BLOQUEAN LA SÍNTESIS DEL GABA
La síntesis del GABA puede interferirse con drogas que modifiquen la enzima de síntesis
GAD. Así, sólo los componentes que modifican al piridoxal, son efectivos en esto. La
tiosemicarbazida (TSC), la isoniazida, la alilglicina, el L-glutamato gamma-hidrazida y el
ácido 3 mercaptopropiónico son ejemplos de compuestos que interfieren en el mecanismo
antes descrito en la síntesis del GABA (tablas 1 y 2).
DROGAS QUE BLOQUEAN LA LIBERACIÓN DEL GABA
65

137. El pentilentetrazol es un compuesto que pertenece a este grupo. En dosis bajas es un
agente convulsivo y estimulante del SNC. Algunos investigadores han mencionado que
además de inhibir la liberación de GABA, puede tener un efecto como antagonista del
receptor GABAérgico. Otro agente que impide la liberación del GABA es la toxina
tetánica, que es además, un inhibidor de la liberación de glicina.
DROGAS QUE MODIFICAN LOS RECEPTORES GABAÉRGICOS
El ácido 3-aminopropano sulfónico tiene tres veces más potencia para estimular los
receptores GABAérgicos en el ganglio simpático de la rata que el propio GABA. El
muscimol, producto de la degradación del ácido iboténico obtenido de la Amanita
muscaria, es un agonista potente del receptor GABAérgico.
Dos sustancias bien conocidas como antagonistas del receptor GABAérgico son la
bicuculina y la picrotoxina; esta última se obtiene de las semillas de Animirta cocculus y
su mecanismo de acción parece estar a nivel de un bloqueo de la IPre. Existen otras
66

138. sustancias que poseen una débil acción antagonista GABA: la D-tubocurarina, la morfina
y la naloxona.
En esta sección hay que mencionar un grupo de fármacos, las benzodiacepinas (BZD),
que parecen modificar la conformación del receptor GABAérgico sin ocuparlo y modificar
su sensibilidad. Parece ser que la propiedad esencial de las BZD es facilitar la transmisión
GABAérgica (figura 30). (Para más detalles, véase el capítulo de Psicofarmacología.)
GLICINA
Este compuesto es el aminoácido más pequeño, por lo que se requirió de gran trabajo
para identificarlo como neurotransmisor; sin embargo, desde 1965 numerosos
laboratorios le han adscrito funciones inhibidoras o excitativas en el SNC, en la médula
espinal y más concretamente en las astas anteriores y posteriores, donde se localiza la
glicina en mayores concentraciones. La síntesis de glicina ocurre a partir de la serina y es
catalizada por la enzima serinahidroximetiltransferasa, la cual utiliza como cofactor el
tetrahidrofolato. A diferencia de los NT precedentes, la glicina sí se incorpora a las
neuronas como tal. La glicina es sintetizada en la mitocondria en conjunción con la
glucólisis y el ciclo de Krebs. A partir del glioxilato, puede haber otra ruta de síntesis para
la glicina utilizando la enzima alfa-cetoglutarato transaminasa. No se conocen procesos
que bloqueen su síntesis. Se supone que su acción termina por un mecanismo de
recaptura de alta afinidad, dependiente del sodio.
La aplicación iontoforética de la glicina ha demostrado su papel como neurotransmisor
inhibidor, esto es, se ha efectuado sobre las motoneuronas de la médula espinal. La
glicina reduce la amplitud de las espigas del potencial de acción y aumenta la
conductancia del CI' en una curva dosis-respuesta.
67

139. Se ha identificado un receptor de la glicina, con una alta afinidad a la estricnina, el
principal antagonista de este NT La distribución de este receptor corresponde a la
distribución de la glicina endógena, es decir a la médula espinal y la médula oblongada.
AMINOÁCIDOS NEUROTRANSMISORES EXCITATORIOS
Existen dos aminoácidos que han sido propuestos como NT excitadores; el ácido
glutámico y el aspártico. Incluso hay dudas de que estas sustancias puedan ser
consideradas como NT, ya que no cumplen con gran parte de las premisas que se han
propuesto para considerarlas así; por ejemplo el no haberse detectado mecanismos de
síntesis específicos en las terminales sinápticas. Sin embargo, en el SN de algunos
crustáceos e insectos el glutamato es el NT excitativo del sistema motor, mientras que la
acetilcolina lo es del sistema sensitivo. Este argumento es válido aun cuando en los
vertebrados se da la situación inversa, es decir, la acetilcolina es el NT de las neuronas
motoras, mientras que el glutamato se ha propuesto como el NT excitativo de las
neuronas sensoriales.
La distribución de glutamato y aspartato son paralelas; si se examinan las neuronas
bipolares de los gánglios sensoriales de la médula espinal y el tallo cerebral, se encuentra
que las terminaciones de dirección central y los cuerpos neuronales tienen estos
aminoácidos en altas concentraciones. También en los núcleos sensoriales de médula
espinal y el tallo cerebral hay concentraciones elevadas de estas sustancias. Hay
evidencias de que el glutamato desempeña un papel importante como NT en el núcleo
cuneatus del tallo cerebral, el cual recibe información táctil y propioceptiva de la médula
espinal. También se ha propuesto que la capa granulosa del cerebelo funciona con
glutamato como NT
El glutamato es un NT ampliamente distribuido en el SNC. La concentración más elevada se localiza
en la corteza cerebral y en el núcleo caudado; también en las fibras musgosas del hipocampo y en la
sustancia gris de médula espinal se detectan concentraciones elevadas. El aspartato también está muy
distribuido en el SNC, pero se observa que la más alta concentración se encuentra en la sustancia gris.
SÍNTESIS Y METABOLISMO DEL GLUTAMATO Y EL ASPARTATO
El ácido glutámico se forma con amoniaco y ácido alfa-cetoglutárico, el cual es un intermediario del
ciclo de Krebs. Esta reacción requiere de la enzima alfa-cetoglutamato transaminasa con la vitamina
B6 como cofactor y de NADPH. El glutamato así formado puede ser capturado por la glía y convertido
en glutamina por la enzima glutamina sintetasa. La síntesis del ácido aspártico y su catabolismo
ocurren por reacciones de transaminación del ácido glutámico y del ácido oxalacético para formar el
ácido alfa-cetoglutárico y el ácido aspártico. Esta reacción se lleva a cabo por la acción de la enzima 2-
oxoglutarato-aminotransferasa (OAT). Como en otros casos de NT el mecanismo de terminación del
efecto postsináptico es por recaptura.
68

140. TAURINA
Éste es uno de los pocos aminoácidos sulfurados que se encuentran en concentraciones
elevadas en el SNC. En él cerebro de rata se encuentra en grandes concentraciones en el
bulbo olfatorio, el cerebelo, la corteza cerebral y el cuerpo estriado. La taurina se sintetiza
a partir del ácido cisteinsulfinico y cuando se cataboliza lo hace hacia ácido isotiónico.
La taurina marcada es liberada en las preparaciones de rebanadas y de sinaptosomas por
concentraciones elevadas de potasio. La liberación depende del Ca++. Se supone que el
receptor de la taurina es similar en algunos aspectos al de la glicina ya que también se
bloquea por estricnina; aunque no pasa nada con el antagonista receptor a GABA, la
bicuculina no modifica la respuesta a taurina. Se ha visto que la taurina bloquea las
convulsiones inducidas químicamente. En la glándula pineal, también se han encontrado
grandes concentraciones de esta sustancia, pero al igual que en el resto del SN no se
conoce con certeza el papel que desempeña.
HISTAMINA
Esta sustancia ha sido ampliamente investigada en el SN, en donde tiene una amplia
distribución. Las enzimas específicas para su síntesis y catabolismo también han sido
detectadas en el cerebro. Existen dos regiones en las cuales se localiza la histamina: en
el SN y en los mastocitos del tejido no neuronal. El precursor inmediato de la histamina es
la histidina, la cual es descarboxilada por la histidinodescarboxilasa, que es una enzima
que requiere de piridoxal; a este nivel la síntesis es bloqueada por la alfa-metilhistidina.
Aún existen muchas lagunas en el conocimiento de esta sustancia y en el papel que
pueda tener como NT.
69

141. Lecturas recomendadas
• Aprison, M.H. y R. Werman: "The distribution of glicina in cat spinal cord and
roots". Life Sci, 4:2075-2083, 1965.
• Costa, E. y A. Guidotti: "Molecular mechanisms in the receptor action of
benzodiacepines". Ann Rev Pharmacol Toxicol. 19:531-545, 1979.
• Hoytable, R. y A. Barbean: Taurine. Nueva York, Raven Press, 1976.
• Johnston, G. A.: "Neuropharmacology of amino and inhibitory transmitters". Ann
Rev Pharmacol, 18:269-290, 1978.
• Kuriyama, K.: "Taurina as a neuromodulator". Federation Proceedings, 39: 2680,
1980.
• Logan, WJ. y S.H. Snyder: "Unique high affinity uptake systems for glycine,
glutamic and aspartic acids in central nervous tissue of the rat". Nature, 234-297,
1971.
• Paul, S., P.J. Marangus y P. Skolnick: "The benzodiacepine GABA-cloride
ionophore receptor complex: Common site of minor tranquilizers action". Biol
Psychiat, 16:213-229, 1981.
• Robert, E., TM. Chase y D.B. Tower (eds): GAGA in Nervous Sistem Function.
Nueva York Raven Press, 1976.
70

142. PÉPTIDOS NO OPIOIDES COMO NEUROTRANSMISORES
En este capítulo se estudiará un grupo de péptidos, que comparten las características de
poseer una probable función como neurotransmisores y como neuromoduladores. Entre
éstos tenemos: la hormona liberadora de la tirotrofina (TRH), la somatostatina (SRIF), la
hormona estimulante de los melanocitos (MSH), la vasopresina, la angiotensina 11, la
sustancia P y la colecistocinina (CCK) (véase la tabla 1). Se puede observar que la
mayoría de estas sustancias tenían asignado un papel hormonal como única función; sin
embargo, el avance tecnológico que resultó del radioinmunoanálisis permitió detectar
cantidades muy pequeñas de diversas sustancias y fue así como se encontraron otras
regiones que contenían estos péptidos. Al mismo tiempo, los esfuerzos para la
identificación y el aislamiento de estas sustancias han sido considerables, baste decir que
el aislamiento de la TRH requirió 20 años y varios cientos de kilogramos de hipotálamos
de bovinos, antes de que se pudiera identificar.
TABLA 1. Neuropéptidos no opioides
Angiotensina II Alfa-MSH
Polipétido Motilín
pancreático Neuropéptido y neurobombesina tensina
Bombesina
Bradicinina Oxitocina
Calcitonina Secretina
Carnosina Proctolina
Colecistocinina Somatostatina
Gastrina Sustancia P
Glucagón TRH
Hormona del crecimiento Vasopresina, Polipéptido vasoactivo
Insulina Intestinal
Beta-lipotropina
LHRH
HORMONA LIBERADORA DE LA TIROTROFINA (TRH)
Esta hormona se encuentra en el hipotálamo y controla la liberación de la hormona
estimulante del tiroides (TSH). La relación entre TRH y TSH es de 1:100 000. A su vez la
TSH regula la liberación de las hormonas tiroideas. En el hipotálamo la concentración
más alta de TRH se encuentra en la eminencia media, estrechamente relacionada con el
sistema portal que lleva la tiroliberina a la hipófisis anterior. El interés por este factor como
posible neurotransmisor se despertó a partir de que se identificó que 80% de la TRH
cerebral estaba fuera del hipotálamo. Se han detéctado grandes concentraciones de TRH
en el tallo cerebral, el diencéfalo posterior, en la corteza posterior, en los pares craneales
III, V y IX yen las astas anteriores de la médula espinal. Esta TRH extrahipotalámica, es
aparentemente sintetizada in situ y no depende de la función hipotalámica.
Inmunohistoquímicamente se ha identificado que el sitio neural de localización de TRH es
la terminación neural (botón terminal), al parecer dentro de vesículas sinápticas y con un
mecanismo mediado por Ca++ para su liberación. La TRH y la sustancia P se asocian
71

143. frecuentemente a las vías descendentes 5-HT Si se administra 5, 7-DHT* que destruye
las terminales 5-HT, se observa también una disminución del TRH y la sustancia P.
Algunos efectos conductuales descritos para la TRH son: potenciación de la acción de
algunos fármacos antidepresivos; antagonismo de la acción sedante del alcohol y los
barbitúricos; cuando se administra en las ratas en forma sistémica, la TRH produce un
aumento de la actividad motora, con temblor, elevación de la cola, olfateo y otras
conductas motoras que recuerdan las que se producen con la administración de
anfetamina, lo cual llevó a suponer un efecto anfetaminérgico de la TRH; sin embargo la
destrucción de las vías catecolaminérgicas con 6-OHDA** no suprime el efecto motor
antes descrito.
En cuanto a los mecanismos de acción, al parecer éstos se dan a nivel de la
despolarización neuronal; por ejemplo, en las motoneuronas espinales de la rana, la TRH
produjo una despolarización de pequeña magnitud que se acompañó de un aumento en la
conductancia membranal y en la excitabilidad. Si se bloquea la transmisión sináptica con
Mg++ o tetrodotoxina, se reduce de 10 a 40%, el efecto del TRH. En otros experimentos
se ha observado que el TRH incrementa la conductancia por Nal. Sin embargo el registro
unitario de la mayoría de las neuronas cerebrales ante la acción del TRH, muestra una
disminución de la frecuencia de descarga, lo cual puede resultar contradictorio comparado
con los datos conductuales; sin embargo hay que tomar en cuenta que la inhibición de un
sistema neuronal puede facilitar la actividad de otro sistema lo que puede explicar la
hiperactividad observada. En otros trabajos, se indica que las células del septum, del 5, 6-
Dihidroxitriptamina 6-Hidroxidopamina.
hipotálamo y de la corteza cerebral no responden en la misma forma que otras
estructuras, y se ha observado que los antagonistas muscarínicos como la atropina
pueden reducir algunas acciones del TRH, como por ejemplo, revertir la sedación
inducida por alcohol y barbitúricos. También se ha reportado que la administración
sistémica de TRH produce un aumento del recambio de DA y NE y que, lo mismo ocurre
en las preparaciones de sinaptosomas. La manifestación de este fenómeno in vivo no
está clara. Se ha postulado un efecto indirecto mediado por GABA, en donde el TRH
suprime el efecto inhibitorio de este neurotransmisor sobre las estructuras con CAs. En
apoyo a lo anterior, algunos agonista GABAérgicos disminuyen el efecto del TRH.
SOMATOSTATINA (SRIF)
Es un péptido que contiene 14 aminoácidos, con un puente disulfuro entre los dos
residuos de cisteína. También se conoce como el factor inhibitorio de la liberación de
somatotropina (SRIF). Además de localizarse en el hipotálamo se encuentra también en
los islotes pancreáticos, en donde inhibe la liberación de insulina y glucagón, y en el
estómago. En el hipotálamo se localiza en mayor concentración en la eminencia media y
en otras regiones, aunque la presencia de variaciones circadianas en el hipotálamo ha
hecho que existan discrepancias al respecto. Extrahipotalámicamente se localiza en la
corteza parietal, en el puente, en la médula oblongada, en la médula espinal y en la
región septal. A nivel neuronal, 70% de SRIF se localiza en las terminates nerviosas. Se
ha trazado una vía que contiene somatostatina, que va del hipotálamo anterior a la región
preóptica; en esta región, se ha demostrado un mecanismo de liberación dependiente del
Ca++, mediante la técnica de rebanadas cerebrales.
72

144. La función más conocida de la somatostatina es inhibir la secreción de GH. Sin embargo
cuando se aplica iontoforéticamente se observa una disminución en la frecuencia de
disparo en la corteza cerebelosa y en el hipotálamo. El SRIF modifica el recambio de
acetilcolina y de las catecolaminas. Conductualmente se ha reportado que el SRIF
sinergiza el efecto sedante de barbitúricos y alcohol al mismo tiempo que produce
hipotermia en el ratón; sin embargo, estos estudios de administración sistémica de
somatostatina deben interpretarse cuidadosamente ya que hasta la fecha no se conoce si
cruza la barrera hematoencefálica. Cuando se administra el SRIF por vía intraventricular
se observa el desarrollo de crisis convulsivas, algunas del tipo del "gran mal". También se
han puesto de manifiesto efectos como aumento de apetito, reducción del sueño de
ondas lentas y prácticamente eliminación del SMOR. En general las acciones de esta
sustancia se explican por la interacción que produce con otros sistemas de
neurotransmisión, por lo que se ha propuesto que desempeña un papel como
neuromodulador (véase el capítulo Sinapsis I).
HORMONA ESTIMULANTE DE LOS MELANOCITOS (MSH)
El papel funcional que se había asignado a esta sustancia radicaba en un cambio en la
coloración de la piel de los animales de sangre fría; sin embargo, con base en los efectos
conductuales que se han observado con su administración y en que algunos procesos
fisiológicos modifican la secreción de MSH, se ha considerado que esta sustancia
desempeña un papel de tipo neurotransmisor. Existen dos formas primarias de MSH; alfa
y beta, cada una de las cuales posee un precursor independiente. La alfaMSH tiene una
secuencia de aminoácidos del 1 al 13, idéntica a la ACTH, mientras que la beta-MSH
probablemente se origina de la beta-lipotrofina.
La MSH se localiza en forma preferencial en la pituitaria y su liberación es regulada por
Ca++. Existen numerosos factores que modifican la liberación de la MSH: estímulos
luminosos, estimulación vaginal, estrés, succión, y la deshidratación; la alfa-MSH está
presente en otras localizaciones extrahipotalámicas que incluyen el tálamo, el tallo
cerebral y las cortezas cerebral y cerebelosa. En cuanto a la beta-MSH, ésta se estudiará
en la sección de péptidos opioides. El efecto más pronunciado de la alfaMSH a nivel
cerebral consiste en una modificación de los potenciales evocados somatosensoriales, así
como en cambios en el EEG. Los efectos conductuales de la alfa-MSH están muy
relacionados con los efectos que se han estudiado para la ACTH, por ejemplo un retardo
en la extinción de la conducta de evitación. Si una rata aprende a evitar una descarga
eléctrica subiendo por una cuerda, tan pronto la descarga desaparece, el animal va
extinguiendo esa conducta de evitación, la ACTH y la alfaMSH retardan ese proceso. El
sitio de acción propuesto de este tipo de conductas es el sistema límbico.
VASOPRESINA
Esta hormona contiene nueve aminoácidos, se forma en los cuerpos neuronales de los
núcleos supraóptico y paraventricular y posteriormente es transportada como
neurosecreción a la neurohipófisis. La principal acción fisiológica de esta proteína
consiste en aumentar la reabsorción de agua en el tubo contorneado distal, mientras que
en dosis suprafisiológicas aumenta el tono arterial y la presión sanguínea. La secreción
de la vasopresina (también llamada hormona antidiurética ADH) es estimulada por la
deshidratación, por las cargas de solutos que eleven la osmolaridad plasmática y de
forma general por cualquier estímulo que lleve hacia la conservación del agua corporal.
73

145. Cuando se suprime su funcionamiento, por ejemplo con alcohol etílico, se observan
grandes volúmenes de orina.
Los axones que transportan la vasopresina, emiten al mismo tiempo colaterales
recurrentes a los núcleos de síntesis, que posiblemente sirven de señales de
autorregulación de tipo inhibidor, también la aplicación iontoforética inhibe las neuronas
supraópticas. Sin embargo, existe una cepa de ratas que aunque no poseen vasopresina,
Branleboro, sí presentan una inhibición recurrente, por lo cual se ha pensado que en esta
especie el NT inhibidor pudiera ser el GABA
A nivel conductual se tienen efectos importantes en cuanto a la memoria de
consolidación. Análogos de la vasopresina inyectados intracerebralmente producen una
prolongación del tiempo de extinción para las conductas de evitación activas o pasivas.
En otro trabajo, la administración intraventricular de un anticuerpo anti-arginina-8-
vasopresina, previene la acción de la hormona y de esta forma se reduce drásticamente
la memoria y el aprendizaje de la evitación pasiva. También se han realizado estudios en
humanos en los cuales la administración de 10 a 80 unidades por v.o., produjeron una
clara mejoría en pacientes que sufrían de amnesia postraumática.
ANGIOTENSINA II
Esta proteína es un octapéptido, que se ha asociado con respuestas vasopresoras y con
una conducta dipsogénica. En la sangre se sintetiza a partir de la angiotensina. En
diversas regiones cerebrales se han localizado tanto la forma I como la II, y es muy
probable que a este nivel se efectúe la síntesis de ambas sustancias. La administración
intraventricular de esta sustancia en la rata, produce una respuesta dipsogénica, aun en
animales privados de alimento, en los cuales se presentan dos opciones: agua con
quinina (sumamente amarga) y comida. En estos animales, tan pronto termina la infusión
de angiotensina II, cesa la conducta dipsogénica. Existen diversos efectos sobre los
sistemas de neurotransmisión de esta sustancia. Su efecto presor se ejerce a nivel central
y se sabe que se libera vasopresina. Como mecanismos de acción se han propuesto un
receptor postsináptico y modificaciones de la conductancia al Na+.
SUSTANCIA P
La sustancia P (SP), es un undecapéptido. Se observó que al aplicarla i.v., a ratas
producía hipotensión, a inducía contracciones en el músculo liso del intestino. Las
técnicas de RIA, han hecho posible el estudio de su distribución en el SNC. En este caso
se localiza en la sustancia negra (es el sitio de mayor concentración), el hipotálamo, la
amígdala, el núcleo intersticial de la estría terminal, la habénula, el núcleo
interpeduncular, la sustancia gris periacueductal, el rafé y otras regiones de la médula
oblongada y espinal. La SP se encuentra en las terminales nerviosas donde se asocia a la
fosfatidilserina que es un fosfolípido de membrana, razón por la cual se piensa que la SP
está vesiculada.
Existen una gran cantidad de evidencias experimentales que apoyan la idea de que la SP
pueda ser un NT de los sistemas sensoriales. El 20% de los cuerpos neutronales de las
astas dorsales y del núcleo sensitivo del frigémino contienen SP; la concentración de SP
es un 50% mayor en las astas dorsales que en las ventrales; la sustancia gelatinosa
posee gran cantidad de SP En la médula espina1 la SP se concentra en las láminas I y II
de Rexed. La sección de las fibras aferentes dorsales virtualmente causa una deplesión
74

146. de la SP a este nivel. Todavía hoy en día no se ha determinado la vía le síntesis y de
degradación de la SP criterio para considerar una susancia como neurotransmisor, es
que se libera al medio cuando se efectúa la estimulación eléctrica; en el caso de la SP
esta se libera, y si el medio en el que esto ocurre es bajo en Ca++ o rico en Mg++ l
proceso se retarda.
A nivel de los efectos fisiológicos, SP excita las fibras nerviosas, incluso en condiciones
de bajo Ca++ o alto Mg++, n cuyo caso se entorpece la liberación e otros NT, por lo cual,
el efecto parece ser postsináptico. Uno de los mecanismos que ha sido asociado con la
SP es la neuromodulación del dolor. Esto se relaciona, entre otras cosas, por la
localización anatómica preferente en las raíces dorsales de la médula espinal, pero por
otra parte existe una asociación estrecha entre las fibras de 5-HT y la SP. En el caso de
las primeras, se sabe que existe una relación directa; los niveles elevados de 5-HT se
correlacionan bien con la analgesia, mientras que los niveles bajos de 5-HT coexisten con
una baja en el umbral al dolor. La SP parece encontrarse en igual relación. Por lo anterior,
se ha postulado que la SP puede estar transmitiendo información nociceptivao. Existe otro
75

147. punto a favor de esta relación que consiste en la coexistencia de opioides endógenos, del
tipo de las encefalinas en los mismos sitios en que se localiza a la SP Se ha postulado
que estos opioides pueden desempeñar un papel inhibidor sobre las sinapsis de SP.
COLECISTOCININA (CCK)
Otro péptido que tiene funciones de neurotransmisión es el derivado de la CCK intestinal.
Esta última, como se sabe, se produce en las paredes intestinales y provoca la
contracción vesicular después de las comidas. Una forma estructural de esta molécula
está formada por 33 a.a., la cual puede ser un precursor de las formas CCK-8 y CCK-4,
que a su vez se han implicado en funciones de neurotransmisión. La colecistocinina se ha
localizado en diferentes áreas cerebrales, en las que destaca el hipotálamo, el
hipocampo, la amígdala y la corteza cerebral. Entre otras funciones, se le ha atribuido la
de la saciedad. En borregos privados de comida, la administración de CCK-8, produjo
saciedad; lo mismo se observó en ratas con el mismo procedimiento y a las que se les
administró CCK-8 intraperitoneal. Al parecer este efecto esta mediado por mecanismos
periféricos aún no muy claros, ya que la vagotonía en la rata impide que se observe el
efecto de saciedad inducido por el CCK-8, además de que este y el CCK-33 no cruza la
barerra hematoencefálica.
76

148. 77

149. Lecturas recomendadas
• Bloom, E F.: "Neuropeptides". Scientific American, 245: 148-168, 1981.
• Greene, L.A y E.M. Shooter: "The nerve growth factor: biochemistry, synthesis and
mechanism of action". Ann Rev Neurosci, 3:353-402, 1980.
• Iversen, L.L.: "Nonopioid neuropeptides in mammalian CNS". Ann Rev Pharmacol
Toxicol, 23:1-27, 1983.
78

150. PÉPTIDOS OPIOIDES
Los opioides forman parte de un grupo de drogas llamadas narcóticos. Su principal efecto
es la analgesia; sin embargo, causan además euforia y sensación de bienestar, lo cual
lleva a fenómenos como la tolerancia y la adicción y por consecuencia al síndrome de
supresión. Además, es frecuente que los usuarios de este tipo de drogas presenten
sobredosis, la cual es una de las causas más frecuentes de muerte. Como familia
farmacológica tiene una larga tradición, que se remonta a Hipócrates, quien utilizó
infusiones de la "adormidera" de donde se obtiene el opio, para sedar y hacer dormir a
sus pacientes. Serturner, en 1803, aisló el ingrediente activo de opio, que él llamó morfina
en honor del dios griego Morfeo; ésta resultó más potente y más adictiva que el opio y
que otros de los alcaloides de la planta Papaver somniferum. Los componentes del opio
son: morfina (10%); codeína (0.5%); tebaína (0.30); papaverina (1%); narcotina (6%), y
narceína (0.6%). De todos estos sólo la morfina y la codeína tienen un use médico en la
actualidad. Además de los efectos descritos, los opioides actúan sobre el tracto
gastrointestinal produciendo una disminución de la motilidad gástrica así como
disminución de la motilidad intestinal, lo cual lleva a la constipación; a nivel pupilar se
presenta miosis.
Existen además moléculas endógenas con características muy similares a las de los
opioides exógenos. Éstas fueron descubiertas en 1975 y desde entonces a la fecha se
han descubierto alrededor de 15 de estos péptidos endógenos. Todos estos péptidos
pertenecen a una de las tres familias de precursores de donde derivan: 1.
79

151. proopiomelancortina (POMC), que es el precursor común de las beta endorfinas, el ACTH
y el péptido que contiene la MSH; 2. la preoencefalina A, que es el precursor común de la
metil y la leu-encefalina y otros péptidos que contienen encefalinas (péptidos E y F), y 3.
la proencefalina B (prodinorfina), que es precursor de la leu-encefalina y de otros péptidos
como la dinorfina, la neodinorfina y la leu-morfina, mediante enzimas proteolíticas, en un
proceso aún no entendido del todo.
En cuanto a los receptores para los opioides, éstos fueron descritos la primera vez por
Snyder y cols. y fue la razón por la que diferentes grupos de investigadores, como
Hughes y Kosterlitz, iniciaran la búsqueda del opioide endógeno. En la actualidad hay
evidencias de múltiples receptores a los opioides. Falta tabla de 80.
Martin y cols., han postulado la siguiente clasificación de los receptores: receptor mu, que
es el de unión a la morfina, el receptor de unión a la ketaciclazocina (kappa) y el receptor
a la N-allilnormetazocina (delta). Estas características se han hecho con el animal íntegro
y con ensayos conductuales; en preparaciones periféricas como la vas deferens se
observa un mayor número de receptores que se denominan con letras del alfabeto griego:
mu, kappa, épsilon y delta (véase la tabla I).
SISTEMA DE PROOPIOMELANOCORTINA (POMC).
La fuente primaria de POMC es la glándula hipófisis, con una mayor distribución en el
lóbulo anterior que en el posterior. En este péptido fue en donde Hughes (1975) aisló las
encefalinas, que son pentapéptidos. Las dos primeras que se aislaron fueron la
metencefalina y la leu-encefalina, las cuales difieren estructuralmente por dos
80

152. aminoácidos terminales que son los que le dan su denominación inicial. Estos dos
pentapéptidos tienen las propiedades farmacológicas de los opioides; es decir, reducen la
analgesia; inhiben la contracción inducida eléctricamente en el íleo de cobayo,
disminuyen la frecuencia de descarga de varias áreas neurales y producen dependencia
física. Una vez identificada la secuencia de aminoácidos de la metencefalina se encontró
que la beta-lipotrofina, un péptido de 91 a.a. que se encontró en la hipófisis, contenía esta
encefalina en su interior. La betalipotrofina que fue descubierta en 1975 por Ly, tiene
también propiedades opioides además de que aumenta la movilización de los lípidos.
También se encuentra formando parte de la POMC la alfa-endorfina que está en al
cadena peptídica de los a.a. del 61 al 76 de la tin y cols., han postulado la siguiente
clasificación de los receptores: receptor mu, que es el de unión a la morfina, el receptor
de unión a la ketaciclazocina (kappa) y el receptor a la N-allinormetazocina (delta). Estas
características se han hecho con el animal íntegro y con ensayos conductuales; en
preparaciones periféricas como la vas deferens se observa un mayor número de
receptores que se denominan con letras del alfabeto griego: mu, kappa, épsilon y delta
(véase la tabla I).
SISTEMA DE PROOPIOMELANOCORTINA (POMC).
La fuente primaria de POMC es la glándula hipófisis, con una mayor distribución en el
lóbulo anterior que en el posterior. En este péptido fue en donde Hughes (1975) aisló las
encefalinas, que son pentapéptidos. Las dos primeras
que se aislaron fueron la metencefalina y la leu-encefalina, las cuales difieren
estructuralmente por dos aminoácidos terminales que son los que le dan su denominación
inicial. Estos dos pentapéptidos tienen las propiedades farmacológicas de los opioides; es
decir, reducen la analgesia; Inhiben la contracción inducida eléctricamente en el íleo de
cobayo, disminuyen la frecuencia de descarga de varias áreas neurales y producen
dependencia física. Una vez identificada la secuencia de aminoácidos de la metencefalina
se encontró que la beta-lipotrofina, un péptido de 91 a.a. que se encontró en la hipófisis,
contenía esta encefalina en su interior. La betalipotrofina que fue descubierta en 1975 por
Ly, tiene también propiedades opioides además de que aumenta la movilización de los
lípidos. También se encuentra formando parte de la POMC la alfa-endorfina que está en
al cadena peptídica de los a.a. del 61 al 76 de la
beta-lipotrofina, y la beta-endorfina que está en la secuencia de 61 a 91 a.a., así como la
gamma-endorfina que se localiza en el fragmento 61-77. La ACTH (hormona adreno-
cortico-trófica) y la beta-MSH (hormona estimulante de los melanocitos) forman parte del
sistema POMC (figura 34). El hecho de que la hipofisectomía no modificara los niveles de
metencefalina hizo pensar en la posibilidad de diferentes precursores.
EL SISTEMA DE LAS PROENCEFALINAS
La estructura de la proencefalina A sugiere que por lo menos hay cuatro copias para la
metencefalina y una copia en cada molécula de beta4ipotrofina de leu-encefalina.
También se han descrito dos encefalinas más grandes denominadas heptapéptido y
octapéptido. Las mismas moléculas de péptidos extendidos y encefalinas se encuentran
en la proencefalina A humana. Existen otros péptidos que se derivan de la porción medial
del precursor; uno de ellos es el péptido F (que contiene amidorfina en sus primeros 26
a.a.) que presenta dos metencefalinas en sus carbonos terminales. También se aisló el
péptido E cuyo extremo de 8 a.a. se ha denominado metorfamida o adrenorfina. En el
81

153. cerdo se ha observado que los procesos de síntesis y almacenamiento en el cerebro y en
las glándulas suprarrenales son diferentes; esto se debe a que en esta última estructura
se encuentran moléculas grandes de péptidos opioides mientras que en el cerebro, y
concretamente en la neurohipófisis, sólo se observan encefalinas en forma libre (núcleo
supraóptico y neurohipófisis). Esto indica un procesamiento casi completo de las
proencefalinas del sistema A en las vías hipotálamo-neurohipófisis.
Un problema importante a resolver es determinar por qué si la proencefalina A presenta
una sola copia de leu-encefalina, y por lo menos tres copias de metencefalina, la relación
de estas dos encefalinas en algunas áreas del cerebro es 1:1. A este respecto existe la
posibilidad de que en algunas regiones, como en la sustancia negra, la leu-encefalina
provenga del sistema de la proencefalina (prodinorfina), o aun de los dos sistemas.
Como se ha observado en los estudios de unión, tanto la leu-encefalina como la
metencefalina poseen una selectividad elevada para los receptores delta. El octapéptido y
el hectapéptido tienen afinidades similares tanto por los receptores mu, como por los
delta. Los péptidos del dominio E son agonistas potentes de los receptores mu, kappa y
épsilon, mientras que los péptidos del dominio F tienen alta selectividad por el receptor
épsilon:
EL SISTEMA DE LA PRO-ENCEFALINA B O PRODINORFINA
Esta molécula contiene tres secuencias de leu-encefalina, cada una de ellas ianqueada
por un par de aminoácidos (a.a.) básicos; el clivage (punto de corte) está dado por la
presencia de estos compuestos, aunque no es el único proceso por medio del cual se da
el corte de las diferentes sustancias que componen estos sistemas. La principal señal de
separación es la lis-arginina, sin embargo encontramos que algunos péptidos más
grandes como la alfa-neodinorfina (decapéptido), no codifican para esta señal. Otros
péptidos de este sistema son; la beta-neodinorfina, la dinorfina A, la leumorfina, la beta-
neoendorfina y alfaneoendorfina. Este grupo de péptidos es más abundante en el lóbulo
posterior de la hipófisis de la rata y se localiza en las regiones vasopresinérgicas que se
originan en el núcleo magnocelular del hipotálamo. La leu-encefalina es un producto del
procesamiento de la proencefalina en el lóbulo posterior de la hipófisis y que además
responde a los cambios osmóticos al igual que la vasopresina; se sabe que su acción
puede terminar por una N-acetilación, ya que la N-acetilleu-encefalina no tiene efectos
opioides.
La distribución de este sistema en el cerebro humano es la siguiente: la dinorfina A se
encuentra en la neurohipófisis, mientras que un fragmento de los a.a. del 1-8 se
encuentra ampliamente distribuido en el cerebro. Asimismo, hay diferencias importantes
entre la alfa-neoendorfina y la beta-endorfina, siendo la primera más abundante que la
segunda.
Con excepción de la leu-encefalina todos los opioides derivados de la proencefalina B
presentan la misma selectividad por los receptores kappa; además, en contraste con los
productos del sistema POMC, la beta-endorfina y la rnayoría de las proencefalinas del
sistema B, tienen propiedades analgésicas muy débiles; sin embargo es probable que
estén mediando la nocicepción a nivel de la médula espinal. De todos los compuestos que
genera la proencefalina B, la dinorfina A es el más potente y selectivo.
82

154. EFECTOS CONDUCTUALES DE LOS PÉPTIDOS OPIOIDES
EFECTOS ANALGÉSICOS
Utilizando diversos paradigmas experimentales, una serie de investigadores han
encontrado que la administración intracerebral de encefalinas y beta-endorfinas, a nivel
de la sustancia gris periacueductal, producen analgesia en forma importante. Cuando se
fragmenta la beta-endorfina con tripsina, se destruye la mayoría de la potencia analgésica
de la sustancia, lo cual indica que para lograr un efecto analgésico completo es necesaria
la integridad de la molécula. La estimulación de las regiones periventriculares en
humanos que padecen de dolor intratable produce mejoría, al mismo tiempo que se
detectan niveles elevados de encefalinas en el LCR. Si se compara el efecto analgésico
de algunos opioides endógenos con la morfina, se tiene, por ejemplo, que la beta-
endorfina es de dos a tres veces más potente que la morfina, mientras que las encefalinas
sólo son 0.2 veces más potentes.
CAMÓIOS ELECTROFISIOLÓGICOS
Estas modificaciones son muy parecidas a las que se observan cuando se aplica morfina.
Al utilizar las técnicas de registro unitario se observó que en las células neurales del
intestino, las encefalinas inducen una hiperpolarización que es bloqueada por naloxona. A
nivel de la médula espinal, los receptores a los opioides se han registrado en la sustancia
gelatinosa, la cual es un área en donde las fibras termoalgésicas hacen relevo antes de it
a niveles neurales supeoores. La estimulación eléctrica de esta región produce liberación
de encefalinas, lo cual apoya la hipótesis de que las encefalinas actúan como
neurotransmisores que pueden ser liberados mediante la estimulación eléctrica de un
grupo de neuronas. También se ha demostrado que existe liberación de las beta-
endorfinas en rebanadas de cerebro cuando se induce la despolarización mediada por
potasio y esta liberación es dependiente del contenido de calcio en el medio ambiente, lo
cual refuerza la idea de que estas sustancias pueden ser neurotransmisores.
EFECTOS CONDUCTUALES
Se ha reportado que la administración intracraneal de opioides endógenos produce
pérdida del reflejo de enderezamiento, sedación profunda y rigidez muscular profunda,
similar a la observada en los estados catatónicos. Estas manifestaciones son
antagonizadas por la administración de naloxona. Otra área conductual de investigación
es la que se refiere a la conducta de alimentación. La privación de alimento en la rata da
como resultado una analgesia que se puede evaluar por diversos métodos (tail-flick test).
Este efecto se revierte con naloxona. Cuando se administra directamente la beta-
endorfina al centro de la saciedad (hipotálamo ventromedial), las ratas saciadas tratadas
de esa manera comienzan a comer; este modelo no se da si se destruye
electrolíticamente al núcleo.
INVESTIGACIÓN CLÍNICA Y OPIOIDES ENDÓGENOS
Este tipo de sustancias participan en muchas funciones: actividad motora, epilepsia,
conducta sexual, hibernación, aprendizaje y memoria, alimentación, respuesta a estrés y
pádecimientos psiquiátricos. La metodología utilizada en la clínica comprende:
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155. 1. Medición de endorfinas en el líquido cefalorraquídeo y plasma ,mediante el empleo de
radiorreceptores que determinan los niveles de actividad opio idee funcional y el
radioinmunoensayo que determina individualmente los niveles de inmunorreactividad de
los péptidos opioides.
2. Administración de antagonistas (naloxona o naltrexona).
3. Administración de agonistas (opioides endógenos).
RESPUESTA AL ESTRÉS
Entre los diferentes sistemas que se han involucrado en la respuesta al estrés,
encontramos al de los opioides endógenos de las tres familias mencionadas previamente.
En el sistema nervioso autónomo y en las glándulas suprarrenales hay gran cantidad de
estas sustancias. En los diferentes modelos de estrés entre los animales se ha observado
un aumento de estas sustancias, principalmente en el mesencéfalo y en el sistema
límbico. Otros investigadores han encontrado que el ejercicio físico extenuante también
incrementa considerablemente los niveles de endorfinas.
ESQUIZOFRENIA
Los resultados en esta área de investigación son contradictorios aún y no es posible sacar
conclusiones al respecto. Los procedimientos de búsqueda de opioides endógenos nos
informan que existen niveles elevados comparados con sujetos normales, o semejantes a
los sujetos normales. En otro estudio se encontró que había niveles bajos er1
comparación con sujetos sanos.
La administración de beta-endorfina en estudios abiertos ha dado como resultado la
disminución de sintomatología psicótica, pero cuando se hacen estudios doble ciego, los
resultados van en otro sentido. Por otra parte se informa que, cuando se administra el
derivado sintético de la metencefalina PK 33-824, se produce un efecto antipsicótico; sin
embargo los estudios han sido abiertos y no se han reproducido. En cuanto a los
procedimientos de administración de naloxona, se ha observado que ésta produce efectos
antipsicóticos sólo cuando se administra en dosis elevadas; aunque el efecto en sí es
pequeño estadísticamente hablando es significativo. La administración de las des-tirosina
gamma endorfina ocasiona cierto efecto antipsicótico, pero dicho efecto no se observa en
todos los pacientes esquizofrénicos. Asimismo, las respuestas son muy variadas; desde
un efecto de remisión casi total hasta un efecto intermedio.
TRASTORNOS AFECTIVOS
El razonamiento que se siguió en esta línea fue que si los opioides eran sustancias
euforizantes, entonces era posible que los pacientes deprimidos tuvieran un tono
deficiente en este sistema, mientras que enfermos con manía podrían tener exactamente
el cuadro inverso. Esta hipótesis se evaluó mediante la medición de las endorfinas en el
LCR y el plasma de los pacientes con alteraciones afectivas. Lo que ha sido observado es
que en los pacientes bipolares hay un aumento de la actividad opioide en comparación
con los sujetos normales. Los valores más altos se encontraron en la fase maniaca
comparándose con la fase depresiva; sin embargo, este hallazgo no se ha podido
reproducir. Por otro lado Kraepelin recomendaba el tratamiento con "curas de opio" en
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156. casos de depresión. Esto mismo se ha hecho con la beta-endorfina con buenos
resultados y, en algunos casos, se han presentado cambios de manía en enfermos con
hipomanía. Sin embargo lo caro de las endorfinas hace este procedimiento muy difícil de
utilizarse ampliamente en la clínica. Tanto el análogo de metencefalina, PK 33-824 como
la buprenorfina han dado buenos resultados en pacientes deprimidos. También en este
sentido se ha mencionado que la terapia electroconvulsiva, puede estar ejerciendo su
efecto benéfico, a través de un mecanismo mediado por el sistema de opioides
endógenos.
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157. Algunos estudios más recientes en esta área han demostrado que, en general, no hay
una alteración importante del sistema opioide en los cambios afectivos; sin embargo, en
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158. ensayos de radiorreceptores sí se ha encontrado un aumento de la unión a los opioides
en pacientes deprimidos con ansiedad como un dato importante de la sintomatología. En
los mismos estudios, los voluntarios sanos tuvieron niveles elevados de unión a los
opioides, cuando calificaban elevados para ansiedad, en las escalas clínicas. Es preciso
desarrollar más investigación en esta área, pero parece ser que los opioides endógenos
han ido perdiendo popularidad en los últimos años. Todo esto trae como consecuencia
que se sigan llevando a cabo investigaciones más sólidas y se vayan decantando los
resultados de las investigaciones pasadas, en las que se otorgaba gran popularidad a
estas proteínas, hasta encontrar su verdadero valor. Algunas otras áreas que se han
involucrado en el estudio de opioides son el efecto placebo, el deporte, la actividad sexual
y algunos estados místicos, en el que supuestamente estas sustancias se encuentran
aumentadas.
Lecturas recomendadas
• Bloom, F.E.: "Neuropeptides". Scientific American, 245:148-168, 1981.
• Hokfelt, T et al.: "The distribution on enkephalin immunoreactive cell bodies in the
rat central nervous system". Neurosci. Lett, 5:25-31, 1977.
• Hughes, J. et al.: "Identification of two related pentapeptides from the brain with
potent opiate agonist activity". Nature, 258:577-579, 1975.
• Lara Muñoz, C. y R.J. Salin-Pascual: Endorfinas y psiquiatría. Revista Psiquiatría,
1:36-40, 1985.
• Peter, C.B. y S.H. Snyder: "Opiate receptor: Demostration in nervous tissue".
Science, 179:1011-1014, 1973.
• Simon, E.J. y J.M. Hiller: "The opiate receptor". Ann Rev Pharmacol Toxicol,
18:371-394, 1978.
• Usdin, E., V1! E. Bunney y N.S. Kline: Endorphins in mental health research.
Oxford University Press. Nueva York, 1979.
87

159. BIBLIOGRAFIA
Rafael J. Salin- Pascual (1989) Manual de Psicoquímica. Bases Neuroquimicas de la
Psiquiatria y la Psicología. Ed. Cedis. Págs.:155-173 / 105-109 / 35-86
Manual de Neurofisiología. Pág: 1-5 /329-337
Fisiología Medica. Pág: 197-212.
Fisiología Medica. Pág: 213-222.
Psicología Médica Pág: 11-24.
Bioquímica de Harper. Pág: 967-972.
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