Las causas del alzhéimer no han sido completamente descubiertas. Existen tres hipótesis principales: déficit de acetilcolina, acumulación de amiloide o tau, y trastornos metabólicos. La edad avanzada, mutaciones genéticas y factores de riesgo como diabetes y enfermedades cardiovasculares aumentan la probabilidad de desarrollar alzhéimer. Los síntomas están causados por la acumulación anormal de las proteínas beta amiloide y tau en el cerebro.

1. Las causas del alzhéimer no han sido descubiertas completamente. Existen tres principales
hipótesis para explicar el fenómeno: el déficit de la acetilcolina, la acumulación de amiloide
o tau y los trastornos metabólicos.
Alzheimer y alteraciones geneticas
el acumulo anómalo de la proteína beta-amiloide (también llamada amiloide Aβ) y tau en
el cerebro de los pacientes con alzhéimer. En una minoría de pacientes, la enfermedad se
produce por la aparición de mutaciones en los genes PSEN1, PSEN2 y en el gen de la APP,
localizado en el cromosoma 21. En este último caso la enfermedad aparece clásicamente
en personas con el síndrome de Down, casi universalmente en los 40 años de vida y se
transmite de padres a hijos (por lo que existen, habitualmente, antecedentes familiares de
alzhéimer en los pacientes que desarrollan laenfermedad en edades precoces). Esarelación
en el cromosoma 21, y la tan elevada frecuencia de aparición de la enfermedad en las
trisomías de ese cromosoma, hacen que la teoría sea muy evidente.
las presenilinas, debemos recordar que el alzhéimer está caracterizado por depósitos
amiloideos en el cerebro, Su componente principal es el péptido beta-amiloide de 42
aminoácidos (βA42), en cuyo proceso de producción es fundamental la participación de la
γ-secretasa, la cual depende a su vez de las presenilinas (PSEN), Hay dos tipos, PSEN 1 y
PSEN 2, con una estructura similar. La función principal que desempeñan ambas PSEN
consiste en el procesamiento proteolítico de numerosas proteínas de membrana de tipo 1,
entre ellas la APP, formando parte de la γ-secretasa; de ahí la importancia de las PSEN en la
enfermedad de Alzheimer, ya que a través de la regulación de la γ secretasa determinan la
forma de Aβ que se genera y por tanto su acumulación en el tejido cerebral.El alzhéimer de
inicio temprano seha relacionado con mutaciones en elcromosoma 21, que contiene el gen
de la PPA, y los cromosomas 14 y 1, que codifican para PSEN1 y PSEN2, respectivamente.
Estas mutaciones tienen como resultado, entre otros efectos, el aumento de la
concentración de βA,mientras que el alzhéimer de inicio tardío serelacionacon mutaciones
en el gen de la apolipoproteina E.
alzheimer y su relación con factores hereditarios
Otro gran factor de riesgo genético es la presencia del gen de la APOE4 (apolipoproteína
relacionada con la hiperlipoproteinemia y la hipercolesterolemia familiar), el cual tiende a
producir una acumulación amiloide en el cerebro antes de que aparezcan los primeros
síntomas del alzhéimer. Por ende, la deposición del amiloide Aβ tiende a preceder la clínica
del alzhéimer.

2. Alzheimer y su relación con proteína tau y amielode
se considera que los síntomas del Alzheimer están causados por la acumulación en el
cerebro de dos proteínas anómalas: la proteína beta amiloide y la proteína tau. Se cree que
la beta amiloide se produce primero, fomentando la aparición y la diseminación de tau, y
que es esta última destruye las células nerviosas, disminuyendo la memoria y las funciones
cognitivas.
La forma en que tau se presenta en todo el cerebro ha sido tema de especulación entre los
científicos y se han propuesto tres hipótesis:
 Una hipótesis es que la tau anómala comienza en un punto y desde ahí se propaga
a otras regiones, desencadenando una reacción en cadena. Esta idea es conocida
como la "propagación transneuronal".
 La hipótesis de la "vulnerabilidad metabólica", que considera que la proteína tau se
produce localmente en las células nerviosas, pero que algunas regiones presentan
mayores demandas metabólicas y, por lo tanto, son más vulnerables a la proteína.
En estos casos, tau es un marcador de sufrimiento en las células.
 Hipótesis del "soporte trófico", también plantea que algunas regiones cerebrales
son más vulnerables que otras, pero que esto tiene menos que ver con la demanda
metabólica y más con la falta de nutrición en la región o con los patrones de
expresión génica.
Alzheimer y su relación con enfermedades metabólicas
el alzhéimer puede ser considerado como una forma de diabetes de cerebro que tiene
elementos tanto de resistenciaala insulinacomo de deficienciade insulina.Para consolidar
este concepto, se ha propuesto que el alzhéimer sea conocido como "diabetes tipo 3". El
alzhéimer está asociado con una progresiva resistencia a la insulina cerebral en ausencia de
DM2, de resistencia a la insulina periférica o de obesidad.
Estudios post mortem demostraron que tanto molecular como bioquímicamente, asícomo
la transducción de señales anormales en el alzhéimer eran virtualmente idénticas a lo que
ocurría en la diabetes mellitus tipo I y II. Al administrar localmente drogas prodiabéticas,
como la estreptozotocina, estas generan daño cognitivo, con deficiencia espacial y de
memoria, así como neurodegeneración típica de alzhéimer, pero no generan diabetes
mellitus.
Factores de riesgo
Han emergido nuevos factores de riesgo en los últimos años (aunque no necesariamente
nuevas enfermedades), que se han relacionado con el riesgo de padecer demencia, por
ejemplo, el síndrome de apnea obstructiva del sueño (SAOS), insuficiencia renal crónica
(IRC), insuficiencia cardiaca congestiva y fibrilación auricular, entre otras.

3. Hoy en día se pueden dividir los factores de riesgo de padecer enfermedad de alzheimer,
en modificables y no modificables. Estos últimos comprenden básicamente la edad y los
factores genéticos (genotipo APOε4, como el más importante en EA esporádica y
mutaciones del gen de la proteína precursora amiloidea [APP], así como también de la
presenilina 1 y 2, para las formas familiares).
Es posible que a través de los factores de riesgo cardiovasculares (modificables), se active
la vía amiloidogénica o que éstos aceleren la progresión de los procesos de la enfermedad
de alzheimer. Como se ha comentado con anterioridad, las hipótesis fisiopatológica de la
Enfermedad de Alheimer, incorpora estos elementos de riesgo de padecer esta
enfermedad.
Edad
El riesgo mayor de desarrollar la enfermedad de Alzheimer es la edad. Alrededor del de
edades comprendidas entre los 65 y 74, y casi la mitad de aquellos de 85 años y más, se
estima que tienen la enfermedad de Alzheimer, aunque en pocas y muy raras ocasiones se
presenta en adultos comprendiendo la edad de 30-40 años.
Genética
La mayoría de los casos de la enfermedad de Alzheimer son de aparición tardía,
generalmente se desarrolla después de los 65 años. El Alzheimer de aparición tardía no
tiene causa conocida y no muestra patrón de herencia evidente. Sin embargo, en algunas
familias, grupos de casos son vistos. Un gen denominado apolipoproteína E (ApoE), parece
ser un factor de riesgopara laenfermedad de Alzheimer de aparición tardía. Hay tres formas
de este gene: ApoE2, ApoE3 y ApoE4
Determinantes. Se trata de mutaciones de ciertos genes, cuya presencia determina
inexorablemente la aparición de la EA.
Se transmiten de manera autonómica dominante, con una alta incidencia y son
responsables de laenfermedad hereditaria, de inicio precoz (entre 35 y 55 años),que afecta
a algunas familias. Son muy infrecuentes y responsables de pocos casos.
Las más frecuentes son las que afectan al gen que codifica la presenilina 1 (PS-1), ubicado
en el cromosoma 14, que pueden ser responsables de hasta el 70% de las formas familiares
de inicio precoz
Otras mutaciones afectan al gen del cromosoma 21 que codifica la proteína precursora del
amiloide (PPA), y al gen que codifica la presenilina 2, ubicado en el cromosoma 1.
Predisponentes. Su presencia aumenta el riesgo de padecer la EA. Destaca el alelo ε4 del
gen que codifica la apolipoproteína E (gen APOE), ubicado en el cromosoma 19.

4. Diabetes tipo 2:
Hay una creciente evidencia de un vínculo entre la AD y la diabetes tipo 2. En la diabetes
tipo 2 la insulina no funciona eficazmente para convertir la azúcar en la sangre en energía.
Esta ineficiencia se traduce en la producción de mayores niveles de insulina y azúcar en la
sangre que pueden dañar el cerebro y contribuyen a la progresión de la AD.
Enfermedad cardiovascular:
Factores de riesgo asociados a enfermedades cardiacas y accidentes cerebro vasculares,
tales como alta presión arterial y el colesterol alto, también pueden aumentar el riesgo de
desarrollar AD.
Hipertensión arterial:
Daña los vasos sanguíneos en el cerebro, alterando las regiones que son importantes en la
toma de decisiones, la memoria y habilidad verbal. Esto podría contribuir a la progresión de
la enfermedad de alzehimer. El colesterol elevado puede inhibir la capacidad de la sangre
para eliminar las proteínas del cerebro.
La presión arterial sistólica de 134 mmHg y la presión arterial diastólica promedio fue de
71 mmHg. En un estudio demostró que un total de 48% de los participantes presentaba 1 o
más lesiones de infarto cerebral.dio como resultado que el riesgo de lesiones cerebrales
era mayor en personas con una presión arterial sistólica promedio más alta a lo largo de los
años.
Tabaco:
A nivel biológico, el tabaco contribuiría al deterioro de los vasos mediante el aumento de la
homocisteína, una molécula sanguínea relacionada con un aumento del riesgo de sufrir
accidentes cerebrovasculares, deterioro cognitivo y demencia, como el Alzheimer. Además,
el tabaco es capaz de acelerar la arteriosclerosis de los vasos sanguíneos en general,
dejando sin oxígeno y nutrientes a las células de dichos vasos y volviendo rígidas y frágiles
a las arterias, contribuyendo también a la acumulación de las conocidas placas amiloides de
la enfermedad de Alzheimer.
el vínculo fisiopatológico entre la exposición al humo del tabaco por contaminación de
segunda mano y la enfermedad de alzheimer no se entiende bien. En este momento, una
vía causal indirecta es biológicamente plausible, porque exiten relaciones entre la
exposición al humo de segunda mano y un mayor riesgo de enfermedades cardiovasculares
y accidentes cerebrovasculares. Los efectos cardiovasculares del humo de segunda mano
son casi tan grandes como el tabaquismo.
Educación
la educación debe aumentar las reservas cerebrales e incrementar la densidad de sinapsis
neocorticales. A estahipótesis sele une el efecto positivo de la actividadmental prolongada
a lo largo de toda una vida. También se ha considerado la educación como una medida de

5. la inteligencia, la cual estaría relacionada inversamente con el riesgo de padecer
Enfermedad de alzheimer. Sin embargo, esto puede deberse a su sesgo de detección,
puesto que se detectaría más tardíamente en las personas con mayor nivel educativo.
Historia familiar de demencia
Alrededor de un 40% de los sujetos afectados de Enfermedad de Alzheimer presentan una
incidencia familiar de demencia, que alcanza el 50% si los afectados se encuentran en un
rango de edad entre (85-90 años). Se constata un sensible aumento del riesgo de padecer
demencia (entre dos y sieteveces) entre los familiares de los afectados con Enfermedad de
Alzheimer sobre todo, en casos con comienzo antes de los 70 años.
Mecanismos inflamatorios e inmunitarios
Daño oxidativo
Los radicales libres son moléculas inestables que a veces resultan de reacciones químicas
dentro de las células. Estas moléculas buscan la estabilidad atacando a otras moléculas, lo
cual puede dañar células y tejidos y pueden contribuir a dañar las células neuronas del
cerebro causados por AD.
Inflamación
La inflamación es un natural, pero en ocasiones puede ser nociva, es una función de
renovacio y protección delorganismo donde las células inmunitarias seliberan de las células
muertas y otros productos de desecho. Cuando placas de proteína se desarrollan en
enfermedad de alzheimer, resulta en inflamación, pero lo que no se sabe es si este proceso
es perjudicial y causa de AD, o parte de una respuesta inmune para intentar contener la
enfermedad.
Se ha demostrado que el uso de aines provoca cierta actividad antiinflamatoria, los AINE
presentan su capacidad para inhibir la enzima ciclooxigenasa, la cual convierte el ácido
araquidónico en prostaglandinas; además de que determinados AINE (indometacina e
ibuprofeno, entre otros) reducen la producción de amiloide Aβ42 principal causante del
daño cerebral, independientemente de la actividad frente a la ciclooxigenasa
 Puede ser que el uso de AINE ayude a la actuación y prevención de determinados
factores todavía desconocidos frente a la Enfermedad de Alzheimer
 Puede que los AINE sean sólo efectivos para disminuir la producción de placas que
suelen predominar en el transcurso de la enfermedad.
Dieta
Los dos factores dietéticos que afectan a la concentración posterior de homocisteína son el
ácido fólico y la ingesta calórica. Existe una relación inversa entre la concentración de ácido
fólico y la ingesta calórica, y la concentración de homocisteína. un aumento de 5 μmol/L
incrementa el riesgo de padecer EA en un 40%, y esta relación es independiente de otros

6. posibles factores de riesgo, como pudieran ser la edad, el sexo, el genotipo APOE, la
concentración plasmática de vitaminas y otras covariables.
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