El documento describe la investigación genética de la enfermedad de Alzheimer. Se han identificado tres genes que causan alrededor del 50% de los casos familiares: la presenilina 1, la presenilina 2 y el gen APP. El gen APOE se ha relacionado con un mayor riesgo de desarrollar la forma más común de Alzheimer a una edad tardía. Aunque se han hecho avances, aún se desconocen muchos de los factores genéticos implicados, especialmente en las formas más comunes de la enfermedad.

1. O7-06-2007
GENÉTICA Y ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
Autor: Jordi Clarimont
En Magazín Alzheimer se ha tocado en varias oportunidades el tema de
la heredabilidad de la EA; sin embargo, recaemos en el tema debido al
creciente número de consultas que en las unidades de diagnóstico se
reciben sobre el tema y a la fabulosa del Dr. Jordi Clarimon quien nos
ha permitido publicar un artículo muy ilustrativo sobre el tema.
El artículo, fundamento de su ponencia en el XI Curso Nacional de
Enfermedad de Alzheimer "Nuevos Paradigmas" (2006), se ofrecerá en dos
partes en boletines consecutivos. Describe los factores genéticos
conocidos en la EA, sus implicaciones en la comprensión de la
patología desde el punto de vista molecular, los problemas para su
abordaje genético, y cuál es el futuro previsible en la investigación
genética de esta enfermedad. El texto original ha sido modificado
omitiendo aspectos muy especializados y detallados de la bioquímica y
la genética.
Genética y enfermedad de Alzheimer: pasado, presente y futuro (I
Parte)
Los dos factores de riesgo más importantes en la enfermedad de
Alzheimer (EA) son el envejecimiento y la existencia de historia
familiar de la enfermedad1. En aproximadamente el 1% de los pacientes,
la EA se transmite de padres a hijos de una forma autosómica
dominante, es decir, el 50% la hereda de uno de sus padres. Además, en
estos casos los síntomas aparecen a edades más tempranas que en el
resto de los pacientes (antes de los 65 años)2.
Aunque poco frecuentes, los estudios de estas familias han sido de
gran utilidad para establecer las bases genéticas de esta demencia y
han contribuido al descubrimiento de tres genes implicados en
aproximadamente el 50% de los casos familiares de EA: estos son la
Presenilina 1(PSEN1), la Presenilina 2 (PSEN2) y el gen que codifica
la proteína precursora del péptido b-amiloide (APP). Aún así, poco se
conoce de los factores genéticos implicados en el 50% restante de
estos casos familiares.
Respecto a las formas más comunes de EA, que se caracterizan por tener
una edad de inicio tardío (después de los 65 años), tan solo se conoce
un gen (APOE) que explique, de forma sistemática, parte de la
variabilidad genética de la enfermedad. Aunque en los últimos 5-10
años no ha habido avances significativos en el conocimiento de los
factores genéticos implicados en la EA, es de esperar que las
novedosas tecnologías de genotipación, el mejor conocimiento de
nuestro genoma, y el mejor entendimiento de la fisiopatología de la
EA, favorezca substancialmente la investigación de las causas
genéticas en el Alzheimer.
APP: mutaciones y fisiología
La carrera para descifrar las causas genéticas de la EA empezó en
1987, cuando se publicó el primer ligamiento genético en el brazo
largo del cromosoma 213. El término ligamiento se usa cuando un
fragmento concreto del genoma es compartido más frecuentemente entre
los individuos afectos de lo que se esperaría por azar.

2. Por consiguiente, ese resultado indicaba que en una región concreta
del cromosoma 21 tenía que existir algún gen que explicara una
proporción de las formas familiares de la EA. A la vez que se
describía este ligamiento se localizó, en la misma zona cromosómica,
el gen que codifica la proteína mayoritaria de las placas seniles
presentes en los cerebros de los enfermos, llamado APP4.
Pero no fue hasta 1991 cuando se hallaron en este gen las primeras
mutaciones directamente relacionadas con la aparición de la EA en
algunas familias5. Hasta la fecha se han descrito unas veinte
mutaciones distintas en APP, las cuales se han encontrado en familias
repartidas por todo el mundo y se estima que representan el 5% de los
casos familiares con segregación autosómica dominante de la
enfermedad.
Es importante remarcar que estas mutaciones no se encuentran
repartidas por todo el gen; es decir, en vez de estar distribuidas al
azar, se encuentran ubicadas en regiones precisas de APP. Esto se debe
a que estas regiones son críticas para el procesamiento fisiológico de
la proteína precursora del amiloide y, por consiguiente, mutaciones
dentro de estos dominios afectarán significativamente el metabolismo
normal de APP.
A modo de resumen, el metabolismo de la proteína se basa en el
procesamiento proteolítico que padece APP y que tiene lugar mediante
la acción de distintas proteasas, llamadas a-secretasa, b-secretasa y
g-secretasa. APP es una glicoproteína formada por unos 770 aminoácidos
y que atraviesa la membrana celular una sola vez.
Es importante remarcar la recientemente descrita duplicación de un
segmento cromosómico que contiene el gen APP6. Esta alteración
genética se encontró en cinco familias con formas autosómicas
dominantes de EA con inicio a los 52 años de media. Las duplicaciones
diferían en tamaño cuando se comparaban las diferentes familias, pero
siempre contenían este gen, lo cual hace pensar que la copia extra de
APP es la causante de la enfermedad.
Debido a que en el estudio se analizaron 65 familias distintas,
ninguna de ellas con mutaciones puntuales en APP, PSEN1 o PSEN2, los
datos apuntan a que las alteraciones en la dosis génica de APP podrían
ser causa de aproximadamente el 8% de los casos familiares tempranos
de la EA sin mutaciones puntuales en ninguno de los genes conocidos.
Presenilinas y gama secretasa
Habiéndose demostrado que las mutaciones en APP eran la causa de una
proporción reducida de los casos con EA autosómico dominante, cabía
esperar que uno o más genes podrían contribuir al resto de los casos.
Así pues, utilizando estrategias de ligamiento genético en distintas
familias, Schellenberg y colaboradores identificaron una nueva región
cromosómica de interés en el cromosoma 147. Esta región se fue
acotando durante los años sucesivos hasta que en 1995 se consiguió
clonar y caracterizar el gen responsable del 50% de los casos
familiares de la EA8. Este gen fue llamado S182 y poco después se
bautizó como presenilina 1 (PSEN1). Actualmente se han descrito 144
mutaciones distintas en PSEN1, las cuales causan EA en edades tan
tempranas como los 23 años, aunque en la mayoría de los casos la
enfermedad se presenta entre la cuarta y quinta década de vida.
Pocos meses después de su descubrimiento y gracias a los resultados
del proyecto de secuenciación del genoma humano, se encontró en el

3. cromosoma 1 una secuencia genética extraordinariamente similar a
PSEN19. El estudio de este gen en una familia que había emigrado a los
Estados Unidos durante los últimos 100 años, y que provenía de una
etnia germánica que había sido trasladada por los zares a la región
del Volga (Rusia) durante los siglos XVII y XIX, permitió descubrir
una mutación que causó la enfermedad a un gran número de individuos en
las distintas generaciones de esta familia. Este gen, inicialmente
llamado E5-1 pero rebautizado como presenilina 2 (PSEN2), es
responsable de una proporción muy pequeña de los casos de EA
autosómicos dominantes (menos del 1%) y, a fecha de hoy, tan solo se
han descrito seis mutaciones.
El hecho de que mutaciones tanto en APP como en las presenilinas
causen el mismo fenotipo hicieron sospechar de la existencia de un
mecanismo molecular en el cual estarían implicadas ambas proteínas. De
hecho, la constante presencia de un incremento del péptdio Ab42, tanto
en los individuos portadores de mutaciones en PSEN, como en modelos
animales y celulares, apuntaba hacia la implicación de las
presenilinas como g-secretasa. Hoy sabemos que las presenilinas son un
cofactor indispensable para la correcta función del complejo
multiproteico g-secretasa, el cual está formado por las proteínas
APH1, Niscastrin y PEN-210.
Formas tardías de la EA
Las formas tardías (con más de 65 años) de EA representan
aproximadamente el 99% del total de los casos. Aún así, existe una
mayor dificultad para encontrar posibles genes implicados en su
aparición. Una de las razones más importantes es el hecho que, debido
a la propia naturaleza tardía de la enfermedad, es muy difícil
encontrar familias numerosas con acumulo familiar de la enfermedad, y
de las que se pueda disponer de muestras biológicas de más de una
generación.
Asimismo, la existencia más que probable de heterogeneidad génica en
estas formas de Alzheimer, es decir, la presencia de distintos genes
con efecto menor, hacen de ésta una enfermedad difícil de abordar
desde el punto de vista genético. Estos genes no serán determinantes,
sino que conferirán al individuo una susceptibilidad más o menos
importante de padecer la enfermedad. Esta susceptibilidad será,
además, modulada por otros genes, los cuales podrán tener efectos
protectores o potenciadores del riesgo (hecho que se conoce como
epistasis).
Igualmente, el hecho que la EA sea una enfermedad compleja implica que
los factores ambientales tienen una incidencia más o menos
preponderante en el fenotipo final. Así pues, aunque estudios
recientes indican una heredabilidad de la enfermedad de hasta un
79%11, y se estima que entre 4 y 8 genes tienen un efecto
significativo en la aparición de la EA 12, pocos son los resultados
concluyentes en los que se asocie un gen concreto con la EA.
Hasta la fecha, el único gen que se ha relacionado de forma
consistente con la enfermedad es el gen APOE y, aunque se han
efectuado una gran cantidad de estudios y se ha invertido un enorme
esfuerzo, no se ha hallado aún ningún otro factor genético con un
efecto similar.
Apolipoproteina E (APOE)
En 1991, estudios de ligamiento genético con familias en donde existía

4. una agregación de la forma tardía de EA dieron evidencias de un nuevo
locus de susceptibilidad en una región relativamente reducida del
cromosoma 1913. Debido a que la proteína apolipoproteína E (ApoE) se
había encontrado formando parte de las placas seniles presentes en los
cerebros de enfermos, y el gen que codifica dicha proteína (APOE) se
encuentra cerca de la región cromosómica de interés, distintos grupos
analizaron el posible papel que los diversos alelos (isoformas) de
APOE podían tener en el riesgo de EA.
Ya desde 1980 se sabía de la existencia de tres variantes comunes o
isoformas de dicha proteína14. Estas variantes, llamadas e2, e3 y e4,
se diferencian entre si por la presencia de los aminoacidos cisteína o
arginina en las posiciones 112 y 158 de la proteína. La variante e2
tiene una frecuencia aproximada del 6% en la población caucásica, la
e3 es el alelo ancestral y se encuentra en un 78% de los cromosomas
caucásicos y, finalmente, la e4 tiene una representación aproximada
del 16%.
El análisis de la frecuencia de estas isoformas permitió establecer
que la presencia del alelo e4 se encuentra significativamente
aumentada en los pacientes, cuando se compara con individuos ancianos
sin EA, y esto es cierto tanto en las formas familiares como en las
esporádicas15-17. Este efecto es, además, dosis dependiente, lo cual
significa que el riesgo de padecer EA incrementa sustancialmente en
función del número de copias del alelo e4. Por consiguiente, los
individuos heterocigotos, es decir, con una sola copia de e4, tienen
un riesgo de contraer la enfermedad de entre 1.1 y 5.6 veces superior
respecto a la población general, y este riesgo se incrementa a valores
comprendidos entre 2.2 y 33.1 en aquellos casos con dos copias de e4
(homocigotos)18.
Jordi Claminot
Unitat de memoria, Hospital de la Santa Creu y Sant Pau de Barcelona.
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