Bloque 3. Integración Metabólica

x
.m
Integración Metabólica
o m
e .c
• Metabolismo tejido específico u t
.g
• Diabetes y Trastornos metabólicos
asociados w
w
• Metabolismo del ayunow
e
Bioquímicas
nGenaro Matus Ortega
Autor: Maestro en Ciencias

os
n
í ta
v is
Autor: Maestro en Ciencias Bioquímicas Genaro Matus Ortega. Asesor del grupo GUTE: www.gute.com.mx

x
.m
o m
e .c
u t
.g
w
w
w
e n
os
n
í ta
v is

x
.m
o m
e .c
El resumen que necesitabas u t
.g
w
w
w
e n
os
n
í ta
v is

x
Enfermedades del metabolismo del glucógeno .m
o m
e .c
u t
.g
w
w
w
e n
os
n
í ta
v is

Vía Enzima de Sustratos Productos Fisiopatología
x
Ocurre en:

.m
control
Glucogénesis Glucógeno Glu-1-P Glucógeno Citosol,
sintasa UDP-Glu (-1,4, -1,6) Hígado,

Glucogenólisis Glucógeno Glucógeno Gluc-1-P Diabetes I
o m Músculo
Citosol,

.c
fosforilasa

e
Glicólisis PFK-1, PK, HK Hexosas, Piruvato, NADH, Citosol,
* PFK-2 (F2,6BP) NAD+, Pi, ADP H2 O

u t Todos los tejidos

.g
Glucólisis Glut + Glucosa, Piruvato, NADH, Citosol,
PFK, PK, HK NAD+, Pi, ADP H2 O Todos los tejidos

Gluconeogénesis Pir carboxilasa Piruvato, 2 ATP,
w
Glucosa Ausencia en músculo. Citosol
PEP carboxi GTP
w (glu-6-desh), diabetes II Hígado

w
Pentosas de fosfato Glu-6-P desh. Glucosa-6-P NADPH, CO2, Anemia hemolítica Hígado
intermediarios
glucolíticos,

Complejo de Pir. Disponibilidad de
sustrato (retro e n
Piruvato, NAD+
Ribosa
Ac. CoA, NADH, Beri-beri (tiamina) Matriz

s
Desh. CO2 mitocondrial
inhib)
Ciclo de Krebs Isocit Desh.
Cit. Sint

n o
-ceto glutdesh
Ac. CoA, NAD+,
FAD, GDP
NADH, FADH2,
GTP,CO2
Ca2+, Matriz
mitocondrial

Fosforilación
Oxidativa
í ta
Todas NADH, FADH2,
ADP, Pi
ATP, NAD+,
FAD.
ROS Membrana
mitocondrial

is
interna, matriz
mitocondrial

v

Vía Enzima de Sustratos Productos Fisiopatología x
Ocurre en:

.m
control
Lipólisis LCAT A1, A2, C TAG, ATP DAG, MAG, MPG, Esteatorrea Citosol,
y D.
Triacilglicerol
lipasa.
DPG.
Acilos (ac. grasos)

o m
(grasa en las heces) Estómago,
Músculo cardiáco
y esquelético.

.c
-oxidación Carnitina Acil Ácidos grasos, Ac CoA, NADH, Mitocondria,
transferasa II. ATP, carnitina, FADH2 Hígado,
NAD+, FAD,
H2O.
t e Adiposito,

Lipogénesis Disponibilidad de Ácidos grasos, TAG
u Citosol.

.g
sustrato Glicerol-3-P Adiposito,
Enterocito
-reducción

w
PTA (ACP) y ATP, 2 NADPH, Palimitato Mitocondria,
control hormonal 2Ac CoA, (precursor citosol, Adiposito.
(epinefrina,

w
universal)
glucagon y palmitoil
CoA.)

Cetogénesis Ninguna 2 Acetil CoA,
w B-hidroxibutirato, Diabetes mellitus I. Hígado

n
NADH Acetoacetato,
Acetona
Degradación de Solubilización por
e
Colesterol, Excreción en Aterosclerosis Hígado y vesícula

s
colesterol sales biliares Taurocolato, heces. biliar
Colesterogénesis HMG-CoA Ac Co A. FarnesilPP, Citosol,

n o
reductasa (estatinas)
Farnesil-P-sintasa y
Farnesil-P-sintasa
Lanosterol,
Colesterol.
Adiposito.

ta
(bifosfonatos)
Araquidonato

í
Ciclooxogenasa Ac Co A. Ac. Araquídico, Citosol, Hígado

is
(inhibido por Leucotrienos,
aspirina) Tromboxanos

v

Vía Enzima de Sustratos Productos Fisiopatología x
Ocurre en:

.m
control
Biogénesis de Retro inhibición 3PG, Pir, - Aminoácidos (6 Kwashiorkor Hígado(*), todos
aminoácidos cetoglut, OAA familias)

o m los tejidos.

.c
Degradación de Zimógenos, Aminoácidos NH4 -
+, Hiperamonemia, Citosol,
aminoácidos Glutamato libres, PLP cetoácidos. Asociado a Tyr: Mitocontria

e
transaminasa Ac CoA, Fenilcetonuria,
(ADP y GDP) Acetoacetato

u talcaptonuria, albinismo.
Degradación de VIL
Jarabe de Maple.

Ciclo de la Urea Carbamil-3-P
sintetasa 1
NH4+, HCO3-,
3 ATP, aspartato .g
Urea, fumarato Deficiencia en
Carbamil-3-P sint1
Citosol,
Mitocondria

w Hiperamonemia
Síntesis de Purinas Glutamin PRPP
sint.
Ribosa, glicina, 2
glutamina,
w
IMP
(hipoxantina)
Hígado

Adenilo
succinato liasa
aspartato.
(Azaser y w AyG
(alopurinol –Hx)

Catabolismo de
Purinas
Ninguna AyG
e n
acivicina -Gln)
Salvamento, Ac.
úrico, urea, NH4+
Hiperamonemia,
Gota
Síntesis de
Pirimidinas
Aspartato

os
transcarbamilasa
HCO3-, NADH,
Asp, ribosa.
OMP
(orotato)
Hígado

n U, T y C.

ta
Catabolismo de Ninguna T, U y C. Salvamento, Hiperamonemia.
Pirimidinas
í Malonil CoA y

is
Metil malonil
CoA

v

x
¿Qué pasa en cada tejido? .m
o m
.c
u te
.g
w
w
w
e n
os
n
í ta
v is

x
.m
o m
e .c
u t
.g
w
w
w
METABOLISMO e n INTEGRADO
os
n
í ta
v is

x
.m
o m
e .c
u t
.g
w
w
w
e n
os
n
í ta
v is
Metabolismo aerobio normal

x
.m
o m
e .c
u t
.g
w
w
w
e n
os
a n
í ttemprano
v is
Ayuno


x
.m
o m
e .c
u t
.g
w
w
w
e n
os
a n
í ttardío
v is
Ayuno


x
.m
o m
e .c
u t
.g
w
w
w
e n
os
n
ta
A diferencia del

í
metabolismo normal el
músculo y el adiposito no

v is
Renutrición reciben -cetoácidos del
Hígado


x
.m
o m
e .c
u t
.g
w
w
w
e n
os
n
í ta
v is
Obesidad


x
.m
o m
e .c
u t
.g
w
w
w
e n
os
n
í tatipo I
v is
Diabetes
Ausencia de insulina


x
.m
o m
e .c
u t
.g
w
w
w
e n
os
n
í tatipo II
v is
Diabetes
Ausencia de receptores


x
.m
o m
e .c
u t
.g
w
w
w
e n
os
n
í taaerobio
v is
Ejercicio


x
.m
o m
e .c
u t
.g
w
w
w
e n
os
n
í ta
v is
Embarazo


x
.m
o m
e .c
u t
.g
w
w
w
e n
os
n
í ta
v is
Lactancia


x
.m
o m
e .c
u t
.g
w
w
w
e n
os
n
Estrésí
ta
v is

x
.m
o m
e .c
u t
.g
w
w
w
e n
os
n
í ta
v is
Daño hepático


x
.m
o m
e .c
u t
.g
w
w
w
e n
os
n
í ta
v is
Daño renal


x
.m
o m
e .c
u t
.g
w
w
w
e n
os
n
í ta alcohólica
v is
Intoxicación


x
.m
o m
e .c
u t
.g
w
w
w
e n
os
n
í taen glutamato sintasa y carbamil fosfato sint.
v is
Defectos


x
DIABETES
DIABETES
.m
o m
( del griego diabetes = sifón)
e .c
u t
.g
w
Mellitus w Insípida
w
Elevado nivel de glucosa
en orina. e n Imposibilidad de
concentrar orina
Mellitus (derivado del
os por el riñón. Insuficiencia
renal en la reabsorción
n
latín) significa endulzado
con miel
í ta de agua

v is

Diabetes Mellitus
x
.m
Super producción de glucosa por el hígado e infrautilización
o m
por otros órganos.
e .c
Los síntomas generales son:
u t
• .g
Hiperglucemia (glucosuria y poliuria)
• Hambre y sed w
• Pérdida de peso w
• w
En casos graves cetocemia, cetonuria y acidosis,
n
disminución del pH sanguíneo y capacidad tamponadora de la
e
sangre.
• os
En diabetes crónica, degradación de la paredes de vasos
n
sanguíneos, especialmente los capilares finos

í ta
v is

x
.m :
Se distinguen dos tipos principales de diabetes mellitus
o m
Juvenil .c
Adulta
Se desarrolla en edad muy Se presenta
u te en edad
temprana, manifiesta
síntomas más severos y .ggradual en su iniciación
avanzada, y es más benigna
y más
tiene un pronóstico casi w
seguro de afectar más tarde w
a las envolturas vascularesw
e n
os
La diabetes o la tendencia diabética tiene un gran componente genético y
n
esta predisposición puede determinarse mediante la prueba de tolerancia
a la glucosa .
í ta
v is

Curvas típicas de tolerancia a la glucosa de un individuo x
normal, diabético leve y diabético grave.
.m
o m
Se administra al
paciente la dosis
Diabético grave
.c
Glucosa en sangre, mg por 100 ml

oral de prueba de 1g
400
(glucosuria
t e
por kg de peso y
constante) u se analiza su nivel
300 Período de .g de azúcar sanguíneo
glucosuria
w durante pocas horas
200 w
Diabético leve después.
w Umbral renal
100 e n ( 160-180 mg por 100 ml)
Concentración a la cual la
Normal
os glucosa empieza a aparecer
en la orina.
n
1
í ta 2 3 4

v is Horas

Fuente de combustibles endógenos, su distribución y x
consumo en la diabetes grave no tratada .m
o m
Origen del combustible
.c
Consumo del combustible
e
Hígado
u t Cerebro

Músculo
.g Eritrocitos
Proteínas
Amino
Glucógeno
w GLUCOSA

ácidos w
Gluconeo

Glicerina w
génesis
Tejido
adiposo
Triglicéridos Acido e n cetonas Corazón

os
Graso
agl
riñon
músculo
n
ta
Orina

í
v is

x
Principales causas de la Diabetes Mellitus: .m
• Deficiencia insulínica o m
- reducción de la cantidad de tejido de los islotes .c
pancreáticos.
e
- biosíntesis defectuosa de proinsulina
- defectuosa conversión de proinsulina a insulina
u t
.g
- deficiente liberación de insulina como respuesta al incremento de glucosa
sanguínea
w
- producción de una insulina genéticamente defectuosa
- ritmo anormal de destrucción insulínica
w
• w
Sobreproducción de hormonas que equilibran la acción
de la insulina
e n
- Glucagón
os
- Hormona del crecimiento

n
í ta
v is

INSULINA x
Hormona de naturaleza proteica de 5.8 Kd ( 51 aminoácidos) .m
que es secretada por las células  del páncreas.
En 1953 Frederick Sanger demostró que la insulina bovina o m
consta de dos cadenas unidas mediante dos puentes disulfuro
e .c
u t
S- -S- S-
.g
S- w
Cadena A S Cadena B
w
-S w
21
e n
os 30

n
í ta
v is

x
Ácidos
• Jugo digestivo a
.m
duodeno
o m
Islotes de Langerhans
e .c
• Insulina, glucagón
• Tipos células: u t
– Alfa .g
• 25% del total
w
y secretan
glucagón w
– Beta w
• 60% del total
y secretan e n
amilina
os
insulina y

– Delta
n Células
ta
• 10% del total
íy secretan
Pancreáticas

v is somatostatina

x
¿ Cómo se sintetizan estas dos cadenas proteicas? .m
o m
La insulina se sintetiza a partir de un precursor llamado
Proinsulina. e .c
u t
.g
La proinsulina consta de una sola cadena polipeptídica
w
que contiene una secuencia de 30 aminoácidos, que
está ausente en la insulina.
w
w péptido conectante C o
Esta secuencia es denominada
PÉPTIDO C. e n
os
n
í ta
v is

Esquema básico de la PROINSULINA x
50 .m
o m
Péptido C
e .c40
u t
.g
60

w COO-
63 w
NH3 + S w 20
1
e nS
S
s
S Cadena A
o
30

S
n S

Cadena Bí
ta
v is

Preproinsulina,
x
.m
NH3+
o m
La proinsulina no es la estructura básica
de la hormona.

e .c
Preproinsulina,
u t
La cadena polipeptídica naciente, es la

.g
que tiene 19 residuos aminoácidos
adicionales en su extremo amino terminal.
B A C w
w
Esta región de naturaleza hidrofóbica,
sirve como secuencia señal para dirigir la
w cadena naciente hacia el retículo

COO- e n endoplásmico.

os
n
í ta
v is

x
El paso de prepoinsulina a proinsulina ocurre en el espacio interno del RE,
tan pronto como la cadena atraviesa la membrana
.m
NH3 +
o m
Secuencia
e .c
señal
u t
.g
w -S-S-
B A C w
w -S-S-

e n
COO-
os
n
í ta
v is
Preproinsulina Proinsulina

La Proinsulina se transporta al Aparato de Golgi, y después
x
a los gránulos de secreción, donde empieza la proteólisis .m
del péptido C y se empaquetan en vesículas cristalizándose
con Zn2+ en una disposición ordenada o m
e .c
Lys-Arg
u t
.g
w
-S-S- Enzima
w -S-S-
w
proteolítico
-S-S-
e n -S-S-

os
Arg-Arg
n
í ta
v is
Proinsulina Insulina

x
La insulina tiene una .m
estructura tridimensional
o m
compacta.
e .c
Existe un núcleo apolar interno
u t
y numerosos puentes de
hidrógeno así como enlaces .g
salinos entre residuos w
aminoacídicos entre ambas w
cadenas A y B. w
e n
os
n
í ta
v is

x
.m
Glucosa Sanguínea
o
( mayor de 80-90 mg por 100ml)
m
e .c
u t
Gránulos maduros
.g
10 mg de insulina
con insulina y
w
Célula 
Péptido C
w
pancreática
w Membrana

e n plasmática
Exocitosis
del contenido
os
granular
n
dependiente
de calcio í ta
Insulina en sangre

v is (promedio de vida 3 a 4 minutos)

El receptor de insulina es una glicoproteína intrínseca de x
membrana que contiene dos cadenas  (134 kd) y dos 
(95 kd), unidas por tres puentes disulfuro.
.m
o m
NH3+ NH3+
e .c
S- S

Dominio u t
Cadenas 
rico en
.g Parte
extracelular
w
cisteína

w
-OOC
w COO-
+
3HN
S-
S

e n S-
S NH3+
Membrana

os Dominio
plasmática

Cadenasn
Tirosina

í ta COO
 quinasa
Citosol

v is - COO-

The insulin receptor and its structural relationship to other
x
transmembrane receptors with protein tyrosine kinase .m
activity (video226701)
o m
e .c
u t
.g
w
w
w
e n
os
n
í ta
v is

La insulina promueve la actividad tirosina cinasa x
de su receptor en las células diana .m
Insulina
o m
.c
Kd =
0.1nM
t e
R
Parte ATP ADP
u
.g
extracelular

Membrana
w
plasmática
w
Citosol w
Autofosforilación

Actividad
catalíticae n P P Actividad
catalítica
P aumentada
Dominio
tirosina s
iniciada por
o
P
independiente
quinasa
nla insulina de insulina

í ta FOSFORILACIÓN DE RESIDUOS

v is DE TIROSINA EN PROTEÍNAS DIANA

x
.m
o m
Acción de la insulina
e .c
u t sobre la
• La insulina ejerce una acción generalizada
.g a favorecer la
membrana plasmática de sus células blanco,
w
provocando cambios, que conducen
w
entrada de la glucosa, de aminoácidos, lípidos y
w
potasio, seguidos de una acrecentada biosíntesis de
biomoléculas.
e n
os
n
í ta
v is

x
La insulina media el transporte de glucosa
m
.en
algunos tejidos
o m
.c
u te
.g
w
w
w
e n
os
n
í ta
v is

x
.m
El GMPc, al igual que el AMPc, es un segundo mensajero
en la acción de muchas hormonas y sus efectos en el o m
metabolismo de la glucosa son inversos
e .c
u t
.g
w
w
w Guanine

e n
os
n
í ta
v is

x
Insulina .m
S S o m
S S
∞ ∞
e .c
S S

Glucosa
u t
.g
ß w
Membrana celular
ß
w
w
e n Tirosina cinasa

Fosforilación de enzimas
os
n
í ta
Transporte de Síntesis de Síntesis de grasasSíntesis de
glucosa proteínas
Crecimiento y
expresión génica

v is glucógeno


x
Acción de la insulina
.m
• Pronta reducción de los niveles de glucosa en sangre
m
o la sangre
- Intensificación del transporte de glucosa c. desde
hasta el espacio intracelular
u te de la glucógeno
- Inducir la conversión de la forma inactiva
sintasa a la forma activa .g
- Inhibe la lipolisis
w
w
w
n
e lípidos
En los tejidos periféricos

o
Incremento en la
s oxidación de la glucosa a CO
Síntesis de glucógeno,

n 2

í ta
v is

x
Glucagón .m
o m ,
Conocido como Hormona glucogenolítica-hiperglucemiante
.c
es una proteína de 3.5 kd ( 29 residuos aminoácidos). Es
segregada por las células  del páncreas te respuesta
como
a un bajo nivel de azúcar sanguíneo. u
.g Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-
+
w
H N-His-Ser-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-
3
w
Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-
Asn-Thr- COO- w
Al igual que la insulinae
nsintetiza a partir de un precursor:
se
Proglucagón
o s
n
í ta
v is

x
Las hormonas peptídicas insulina y glucagon secretadas por
el páncreas tienen efectos opuestos en el hígado .m
o m
.c
u te
.g
w
w
w
e n
os
n
í ta
v is

Control del nivel de glucosa sanguínea por el hígado x
.m
Glucosa de la sangre
o m
Glucosa liberada
a la sangre

e .c
Estimulado por
u t
Estimulado por
Insulina
.g Glucagón
Glucógeno Glucosa Glucosa
w Glucógeno Glucosa Glucosa
6 fosfato
w 6 fosfato

w Ácidos grasos
Síntesis Combustible
de ácidos
grasos e n utilizados por el
hígado como

os VLDL
(contiene
combustible

n ácidos grasos Ácidos grasos

í ta al tejido adiposo) del tejido

is
adiposo
A. Después de la comida B. Después del ayuno nocturno
v

x
Adrenalina ( principalmente en el músculo e hígado)
Glucagón ( exclusivamente en el hígado) .m
o m
Adenilato Adenilato
e .c
Las formas activas
Ciclasa Ciclasa t
se indican en verde
u
y las inactivas en rojo
ATP AMPc .g
w
Proteína Proteína w Aumento de
quinasa quinasa w glucosa sanguínea

Fosforilasa e n Fosforilasa
quinasa
os quinasa
Degradación
n
Fosforilasa Fosforilasa de

í ta b a Glucógeno

v is

Tratamiento de la diabetis mellitus
x
.m
Diabetes juvenil: La cantidad de insulina en páncreas es o m
inferior al 5 % de la normal, si se aumenta la glucosa
sanguínea no se libera insulina significativamente por el
e .c
páncreas.
u t
.g
Tto. Inyecciones de insulina, agentes antidiabéticos y dieta
adecuada.
w
w
Diabetes del adulto: La cantidad de insulina en el páncreas
w
puede ser normal, aunque su liberación en sangre puede
n
estar retrasada como respuesta a una elevada glucemia.
e
os
Tto. Inyecciones de insulina, agentes antidiabéticos y dieta
adecuada o algunos fármacos como las sulfonilureas
n
como Tolbutamida y Acetohexamida .

í ta
v is

Droga que provoca la liberación de insulina por el
x
páncreas .m
o m
.c(CH ) CH
O O

CH 3 S NH C NH
u te 2 3 3

.g urea)
O

w
Tolbutamida ( 1 butil-3 totil-sulfonil
w
w
Las sulfonilureas se unen a los receptores de los canales de potasio de

e n
la membrana de la célula pancreática, reduciendo la conductancia del
potasio y por tanto provocando una despolarización de la membrana.

s
Esta despolarización estimula la entrada de calcio extracelular a través
o
n
de los canales de calcio operados por voltaje aumentando las

í ta
concentraciones intracelulares de Ca++ que a su vez inducen la secreción
de insulina vía exocitosis.

v is

Diabetes insípida x
Los pacientes con diabetes insípida son deficitarios
m
.de
vasopresina m
La vasopresina u hormona antidiurética (ADH) o un péptido
cpituitaria
es
.
posterior que estimula la reabsorción de
u teagua en el riñón,
de 9 aminoácidos secretado por la glándula

.g
dando lugar a una orina más concentrada
S
wS O
+
w
H N-Cys-Tyr-Phe-Glu-Asp-Cys-Pro-Arg-Gly- C
3

w
8- Arginina vasopresina
NH 2

n
Los síntomas generales son:
e
• Excresión de grandes volúmenes de orina ( poliuria)
• Disminución de las
n o presión sanguínea
• Pérdida elevada de electrolitos y minerales.
• Hambre y ta sed
í
v is
• Pérdida de peso


x
Esta enfermedad puede ser tratada administrando un análogo
sintético más estable de la hormona deficitaria:
.m
o m
La 1-desamino-8-D-arginina vasopresina
e .c
u t
S S O .g
w
CH2- CH2 - C - Tyr-Phe-Glu-Asp-Cys-Pro- DArg-Gly- C
w NH2
O
w
n vivo con mayor lentitud que la
e un efecto más duradero y la
Este péptido se degrada en

os los síntomas
vasopresina lo que permite
reversión casi total de
n
í ta
v is

x
Un individuo de 70 kg, bien alimentado .m
posee:
o m
e .c
u t
.g
w
w
w
e n
La energía queo
s en un período de 24 horas
necesita
n
oscila entre 1600 kcal en estado basal y 6000 kcal
í ta
en actividad intensa.

v is

x
6 .m
5
o m
.c
Nivel 4
en Glucosa
plasma
3
t e
u
.g
(mM)
5 Cuerpos
w cetónicos
4
w
3 w
2
e n Ácidos
1
os grasos

n
0
í ta 2 4 6 8

is
Días de inanición

v

xo
.mhoras
Intercambio y consumo Total g formado
de combustible consumido en 24
Uso de combustible por cerebro 3er o
m 30 días
.c
e100
Día
Glucosa
Cuerpos cetónicos u t 50 40
100
.g
w
w
Todos los otros usos de la glucosa 50 40
w
Movilización de combustible
n
e muscular 75
Lipolisis en tejido adiposo 180 180

os
Degradación de proteína 20
n
Salida de combustible del hígado
Glucosa íta 150 80
s
Cuerpos icetónicos
v 150 150

Bloque 3. Integración Metabólica

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