1. Rosamil Rey, Ph.D.
Universidad Interamericana de Puerto Rico
Recinto de Bayamón
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2.  Es un sistema para asegurar consistencia y
CONTROL, y prevenir o minimizar los riesgos
existentes en cualquier operación de
producción farmacéutica o cualquier otra
operación sujeta a auditorias.
 Son las regulaciones que describen las
reglas mínimas para que las compañías
puedan asegurar efectividad, seguridad,
pureza, potencia e identidad de los
productos.
¿Qué son cGMP?
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3.  Los GMP’s se pueden
referenciar en el Título 21
del Código Federal de
Regulaciones (CFR)
 Partes 210 y 211 – Droga
 Parte 820 – Medical Device
 Parte 110 – Comida
 Parte 606 - Sangre
¿Dónde se encuentran los cGMP?
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4. Food and Drug Administration
(FDA)
 Es la agencia federal que
regula la manufactura de
productos farmacéuticos.
 Su responsabilidad principal
es velar que los productos
que se venden en Estados
Unidos se produzcan con las
más estrictas medidas de
calidad.
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5. Sistemas de Inspecciones por
la FDA
 Calidad
 Facilidades y Equipo
 Materiales
 Producción
 Documentación (GDP)
 Empaque y etiquetado
 Control de Laboratorio (GLP)
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6. 1862 – El Presidente Lincoln establece el
Negociado de Química de Estados Unidos
(US Bureau of Chemistry).
Charles M. Wetherill
1900s – “Medicamentos milagrosos”
cGMP’s – Datos Históricos
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7. 1902 – Nace el Acta de Control Biológico.
 Primera ley federal que afecta drogas domésticas
 12 niños mueren de Diphtheria Antitoxin
 Se requiere licencia para trabajar con sueros y
vacunas.
 Analizar productos en pureza y potencia
cGMP’s – Datos Históricos
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8. 1906 – La Jungla por Upton Sinclair.
1906 – Food and Drug Act
 Prohibe productos falsificados (Misbranded)
 Prohibe comidas, bebidas y drogas adulteradas.
 Beneficios falsos (false claims) no se incluyeron en el Acta.
 Ingredientes peligrosos debían ser notificados.
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cGMP’s – Datos Históricos

9. 1927 – Se crea el FDA.
1933 – FDA hizo una exhibición de comidas,
medicamentos, dispositivos médicos y
cosméticos peligrosos.
“American Chamber of Horror”
 Contraceptivos
 Drogas para bajar de peso
 Removedor de vello
 Cremas para la piel
 Tintes de cabello, mascara
Se introduce una reglamentación nueva para
modificar el “Acta”.
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cGMP’s – Datos Históricos

10. 1935 – Elixir de Sulfanilamida :
 Sulfanilamida – usada en contra de
infecciones causadas por estreptococos.
 No estaba disponible para niños, solo en
tabletas o en polvo. Se formula una dosis
líquida para niños.
 La formulación usaba glycol de etileno
(diethylene glycol).
 Se suplieron al mercado 240 galones.
 El acta no requería estudios
farmacológicos.
 107 muertes
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cGMP’s – Datos Históricos

11. 1938 – Food, Drug and Cosmetic Act:
 Regula cosméticos y productos terapéuticos.
 Reclamos falsos no son aceptados.
 Pruebas científicas que prueben que el producto
es seguro de usar, tiene que incluir
instrucciones para uso seguro.
 Se regularon los aditivos a productos.
 Inspecciones a fábricas se empezaron a
realizar.
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cGMP’s – Datos Históricos

12. 1941 – Tabletas de sulfatiazol
 Tabletas de sulfatiazol
contaminadas con fenobarbital
(sedante).
 300 personas mueren o se
afectaron
 FDA comienza a revisar los
requisitos de control de calidad y
manufactura.
Certificación de lotes
1941 – Insulina
1945 - Penicilina
cGMP’s – Datos Históricos

13. 1941 – Nace GMP
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cGMP’s – Datos Históricos

14. 1941 – US vs. Dotterweich
 Juicio establece claramente responsabilidad individual y
personal por la calidad de los productos.
 Incluso si no se sabe que se está haciendo el producto
de forma incorrecta.
1975 - US vs. Park
 Añade responsabilidad incluso si la responsabilidad es
delegada.
 Entonces, la responsabilidad por calidad y cumplimiento
tiene repercusiones legales individuales.
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cGMP’s – Datos Históricos

15. 1955 – Vacuna del Polio
 Una manufacturero de la
vacuna de polio falló en
inactivar el virus por
completo en un lote.
 Esto causó que 60 pacientes
vacunados desarrollaron
polio y contagiaron a 89
miembros de sus familias.
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cGMP’s – Datos Históricos

16. 1960s – Incidente de Thalidomida:
 Droga para tratar imsomnio y “morning
sickness” en mujeres embarazadas
(primer trimestre).
 No requería prescripción en Europa.
 William S. Merrill Co. somete aplicación
para distribución en EU.
 La Dra. Frances Kelsey, MD, PhD
(Químico) detuvo la aprobación.
 ¡Su primera asignación en el FDA!
 En 1961 sobre 10,000 bebés habían nacido
sin alguna extremidad y con defectos de
nacimiento.
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cGMP’s – Datos Históricos

17. 17
cGMP’s – Datos Históricos
1960s – Incidente de Thalidomida
Presidente Kennedy le otorgó el premio de
“President’s Distinguished Federal Civilian Service Award”

18.  Antes de mercadear, las firmas deben
probar que su producto es seguro y
efectivo para el uso que se mercadea.
 Requiere que el paciente esté informado
de lo que está tomando (experimental).
 Análisis en animales primero que en
humanos.
 Durante estudios clínicos, los efectos
adversos deben ser reportados al FDA.
 Efectos secundarios listados, nombres
genéricos deben proveerse.
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cGMP’s – Datos Históricos
1962 – Enmienda Kefauver-Harris

19. 1976 – Enmienda de
Dispositivos médicos
 1975 – Un dispositivo intrauterino
anticonceptivo fue retirado del
mercado.
 Dos millones de mujeres utilizando
como medio anticonceptivo.
 Muchas usuarias fueron seriamente
lastimadas.
 Se retiró del mercado por la alta
incidencia de infecciones pélvicas,
infertilidad y algunas muertes.
cGMP’s – Datos Históricos

20. 1978 – cGMP
1979 – Good Laboratory Practice (GLP)
1980 – Acta de Fórmula para Infantes
 Alrededor de 100 niños se enfermeraron
seriamente por deficiencia de cloruro en
fórmulas basadas en leche de soya.
 Estándar de calidad y nutrición.
 Infantes se diagnosticaron con alcalosis
hipoclorémica metabólica.
 Modificación en los procedimientos de
“recall” de las industrias por la FDA.
cGMP’s – Datos Históricos

21. 1983 – Tamper Evident Packaging:
 Caso de Tylenol ®
 Chicago
 7 muertes
 Recall de 31 millones
de botellas ($100 millones)
 $100,000 Reward
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cGMP’s – Datos Históricos

22. Stella Nickell mató a su esposo.
El investigador Roger Martz
encontró un producto para eliminar
las algas de peceras.
La Sra. Nickell tenía una pecera y
había comprado el producto unos
dias antes.
Su esposo tenía un seguro de vida
por $71,000.
La Sra. Nickell falló una prueba de
detector de mentiras.
Fue sentenciada a 90 años de
prisión con posibilidad de salir bajo
palabra en el 2018.
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cGMP’s – Datos Históricos
1983 – Tamper Evident Packaging

23. 1983 – Guías para la Inspección de Sistemas
Computarizados en Procesos de Drogas
1987 – Guías para la Validación de Procesos
1989 – Active Pharmaceutical Ingredient (API)
L-tryptophan (suplemento dietético y también se utilizaba
para insomnio, depresión, obsesidad y para niños con
deficit de atención)
1500 casos, incluyendo 38 muertes.
Se analiza la pureza del producto
International Conference of Harmonization (ICH)
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cGMP’s – Datos Históricos

24. 1990 – Acta de Dispositivos Médicos Seguros
Válvula mecánica del corazón se manufacturó y se vendió
entre 1979 y 1986.
86,000 se implantaron (30,000 en US)
1992 – Acta de Drogas Genéricas
Se le hacían los análisis a la droga original y se vendían
genéricos.
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cGMP’s – Datos Históricos

25. 1991 – US vs. Barr Laboratories:
 Muchos asuntos principalmente Out-Of-Specification
(OOS) no se investigaban
 La corte proveyó limitaciones explícitas en el uso de exámenes
para datos fuera de especificación.
 La corte determinó que hay que repetir los análisis cuando sea
necesario.
 Un resultado bueno por si solo no puede invalidar un resultado
OOS.
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cGMP’s – Datos Históricos

26. 2001 – Guías de International
Conference of Harmonization (ICH)
2008 – Contaminación de fórmula
para bebés con melamina en
China. Sobre 54,000 bebés
afectados, 3 muertes. Dos
propietarios de una Compañía
procesadora de leche en fórmula
fueron arrestados.
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cGMP’s – Datos Históricos

27. 27

28.  Suspensión o cese de la
operación de manufactura
 Pérdida en ventas
 Acciones disciplinarias
 Pérdida de confianza por
parte de los consumidores
y agencias reguladoras
 Demandas y multas
 Pérdida de permisos de
manufactura
 Recogido de productos
(recall)
 Inversiones altas para
resolver deficiencias
 Consecuencias legales
(Warning letters, Form
483, Consent Decree)
 Cierre
Impacto al no seguir los GMP
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29. Características de un producto
que cumple con GMP
Seguridad
Identidad
Potencia
Pureza
Efectividad

30. Puntos esenciales de GMP
 Proteger los productos de posible
contaminación.
 Prevenir mezclas no deseadas.
 Saber lo que se hace antes de hacerlo.
 Documentar lo que realmente sucedió.
 Esforzarse por lograr consistencia y control.
 Tener un grupo independiente para hacer las
decisiones finales.
 Resolver problemas, aprender de los errores,
y mejorar continuamente la producción.

31. Forma 483
 Forma 482 – Visita FDA a la planta
farmacéutica.
 Forma 483 – es la forma que se utiliza
cuando la FDA anota unas
observaciones que no cumplen con los
cGMP.
 La compañía debe solucionar dichos
errores a la mayor brevedad posible e
informar a la FDA cuando los resuelven.

32. Warning Letter
 Un “warning letter” es una comunicación que
se ha revisado a un nivel mayor.
 Esto puede llegar a ser adulteración o
violación al “Food, Drug and Cosmetic Act”.
 La firma tiene una cantidad de tiempo
limitada para corregir estos problemas antes
que la FDA tome mayores acciones en
contra de la firma, productos o individuos.

33. Recall
 Class I recall: una situación en la que hay una probabilidad
razonable de que el uso o la exposición al producto pueda
causar efectos adversos a la salud o la muerte.
 Class II recall: una situación en la que hay una probabilidad
razonable de que el uso o la exposición al producto pueda
causar efectos temporeros o reversibles medicamente con
una probabilidad remota de efectos adversos serios.
 Class III recall: una situación en la que hay una probabilidad
razonable de que el uso o la exposición al producto no va a
causar efectos adversos de salud.

34. Seizures
 Se hace cuando la salud pública puede estar
en problemas por una mala manufactura de
droga.
 En este punto la firma no cumple con las
regulaciones de GMP según la FDA.
 Estas “seizures” se aprueban por la Corte
Federal de los EU, US Marshals y la FDA.

35. Consent Decree
 Acuerdo legal entre la firma y la FDA para hacer
unos cambios específicos según la Corte Federal de
EU.
 Se hacen inspecciones, rearreglos completos y
tiene fechas de vencimiento.
 Tiene penalidades de multas monetarias.
 Los decretos por consentimiento son permanentes,
pero ha habido peticiones para removerlos.
(Entre 1990 y 2003, se obtuvo más de 25 decretos
por consentimiento y solamente de 2 firmas se
pudieron remover).

36. Border Alert
 Se utiliza para productos que se hacen fuera
de los EU y no cumplen con cGMP u otras
regulaciones de la FDA.
 Se detienen los productos antes de entrar al
territorio americano.

37. Alerted Customs
 Firmas que hacen productos biológicos como
por ejemplo vacunas.
 Estos productos necesitan tener una licencia
para el uso.
 FDA puede temporeramente o
permanentemente suspender la licencia si no
siguen las regulaciones de los cGMP.

38. Cierre de planta