El documento resume las etapas de la carcinogénesis, incluyendo la iniciación, promoción y progresión tumoral. También describe los diferentes tipos de carcinógenos como químicos, físicos y virales, y sus mecanismos de acción. Finalmente, explica brevemente el ciclo celular y la apoptosis.

1. EQUIPO 1 CARCINOGÉNESIS CICLO CELULAR APOPTOSIS Y NECROSIS YAÑEZ CASADOS BRISIA . HERNÁNDEZ DEL ANGEL LLUVIA. Tampico, Tamps 28/MAYO/03

2. CARCINOGÉNESIS

3. INTRODUCCIÓN Galeno: el primero en proponer una teoría de la carcinogénesis. “ el cáncer aparece por un desequilibrio entre los humores y acumulación de bilis negra que origina el tumor y un estado de melancolía (Sx constitucional neoplásico)”

4. INTRODUCCIÓN Paracelso (1493-1541) afirmó que los tumores se producen por acumulación de agentes exógenos en el organismo. Percival Pott (s. XVIII): observó la asociación entre cáncer de escroto y los deshollinadores. Siglo XIX : descripciones histopatológicas del cáncer.

5. INTRODUCCIÓN Siglo XX: campo molecular y genético. Identificación de carcinógenos específicos. Se demostró la naturaleza evolutiva de la carcinogénesis. Yamagiwa e Ichikawa, Peyton Roux, Isaac Beremblum.

6. INTRODUCCIÓN Siglo XXI: “ siglo de la oncología molecular” Unión de investigación básica de laboratorio con la clínica. Theodor Boveri (1914): Dogma fundamental de la oncología molecular y carcinogénesis: “ el defecto fundamental del cáncer reside en el material genético de la célula”

7. DEFINICIÓN CÁNCER Es una enfermedad genética que se produce por alteración de la expresión de los genes celulares, lo que se produce de forma acumulativa y secuencial, hasta la aparición de la neoplasia maligna.

8. CAUSAS Exógenas ( 50 – 80 %) Agentes químicos Radiación Agentes físicos Virus, infecciones bacterianas y parasitarias. Endógenas Estrés oxidativo  formas reactivas de O 2

9. EVOLUCIÓN DE LA CARCINOGÉNESIS El desarrollo de un tumor maligno requiere interacciones entre factores endógenos y exógenos y presenta múltiples estadios diferenciales. Beremblum (1941) y Snabik (1947) dividieron el proceso de malignización en etapas.

10. ETAPAS INICIACIÓN PROMOCIÓN PROGRESIÓN TUMORAL

11. ETAPAS

12. INICIACIÓN Agentes carcinógenos genotóxicos se unen irreversiblemente al ADN celular MUTACIÓN activación de supresión de oncogén antioncogén

13. INICIACIÓN La alteración estructural heredable de la célula origina una célula con capacidad de transformarse en un clon de células malignas. Características de la iniciación: Hecho irreversible y con memoria. Depende de la dosis del carcinógeno.

14. INICIACIÓN La célula iniciada responde de forma alterada al microambiente y presenta una ventaja selectiva para el crecimiento: Mas resistente a la apoptosis Menos sensible a los factores inhibidores de crecimiento.

15. INICIACIÓN El momento propicio del ciclo celular para que se produzca la iniciación es en el comienzo de la síntesis de ADN y es necesario la existencia de una o varias divisiones celulares , en presencia del iniciador, para que la célula pueda ser iniciada.

16. PROMOCIÓN Es un estadio de la evolución del desarrollo neoplásico que se caracteriza por la expansión reversible de la población iniciada y la alteración reversible de la expresión genética. La diferencia entre la inciación y la promoción es la reversibilidad,una dosis umbral y una respuesta máxima.

17. PROMOCIÓN Las cel. Preneoplasicas en estadío de promoción dependen de la presencia del agente promotor , de la concentracion umbral y tiempo de exposición Los cuales son: agentes fisicos (fibras de asbesto), agentes químicos (humo tabaco) y agentes microbiológicos ( virus hepatitis B)

18. PROMOCIÓN La etapa de promoción es interesante por ser un estadio todavia reversible e importante en la prevención de la carcinogénesis

19. PROGRESIÓN Etapa que se caracteriza por la existencia de una neoplasia maligna, claramente establecida de forma irreversible , que puede presentar caracteristicas de mayor agresividad : Adquisición de capacidad metastática Resistencia farmacológica .

20. PROGRESIÓN La caracteristica de la fase es la inestabilidad cariotípica, resultado de la acumulación de mutaciones en el ADN, mas la acción de los carcinógenos capaces de dañar el ADN. La inestabilidad cariotípica depende de la alteración de la proteina p53, que ocasiona que la celula dañada no entre en apoptosis

21. CARCINOGÉNESIS Y HERENCIA Para diversas neoplasias, se sugiere la existencia de una herencia mendeliana dominante. En algunas familias está aumentado el riesgo para un determinado tipo de tumor, pero en algunos está incrementado el riesgo para varios.

22. CARCINOGENESIS Y HERENCIA Las neoplasias determinadas genéticamente aparecen en edades tempranas y tienen origen multifocal. La predisposición genética al cáncer se manifiesta de diversas formas:

23. CARCINOGENESIS Y HERENCIA Heredar la mutación que predisponga al portador al desarrollo de un tumor Heredar la capacidad disminuida para reparar los daños que se producen en el ADN. Heredar la susceptibilidad que exponga al portador a una mayor cantidad de un agente crítico.

24. CARCINOGÉNESIS Y HERENCIA La susceptibilidad genética es importante en el ambiente laboral por la exposición a carcinógenos, ya que la susceptibilidad individual hace que una persona pueda ser de 10 a 200 veces más sensible que otra a un carcinógeno.

25. CARCINOGÉNESIS QUÍMICA Los compuestos químicos son responsables de: 5% de los tumores en la población general 30% entre los trabajadores que los manipulen En la actualidad hay 107 sustancias, de las cuales 39 han demostrado ser cancerígenas para el ser humano y 68 de forma probable.

26. CARCINOGÉNESIS QUIMICA Los tumores inducidos por sustancias químicas presentan las siguientes caracteristicas: Aparecen a edades mas tempranas Presentan especificidad de órgano Aparecen tras exposicines prolongadas y repetidas Su periodo de latencia es largo Existe mayor incidencia en varones (7:1)

27. CARCINOGENESIS QUÍMICA Internacional Agency for Research of Cancer (IARC) publica una lista de sustancias cancerígenas : Hidrocarburos policíclicos  Ca pulmón Colorantes azoicos Aminas aromáticas  neoplasias vesicales

28. CARCINOGENESIS QUÍMICA Nitrosaminas  tumores gastrointestinales Aflatoxina B  hepatocarcinoma Compuestos inorgánicos  metales como níquel, cromo, cobalto y arsénico

29. CARCINÓGENOS QUIMICOS Mecanismo de accion Se clasifican según su nivel de actuación en : Genotóxicos : actúan interactuando con el ADN Epigenéticos: facilitan el crecimiento de las celulas neoplásicas e intervienen en la promoción tumoral

30. CARCINÓGENOS QUIMICOS Los carcinógenos se metabolizan en los tejidos, transformandose en sustancias electrofílicas, que reaccíonan con los ácidos Nucleicos en el reticulo endoplásmico por medio del sistema enzimático del citocromo p450

31. CARCINOGENOS QUIMICOS La interacción entre el ADN y los carcinógenos no favorece el desarrollo de una neoplasia, se necesita la susceptibilidad del tejido y que el enlace ADN-carcinógeno sea permanente

32. CARCINOGÉNESIS QUIMICA EN LOS SERES HUMANOS Carcinógenos: Asociados al estilo de vida Asociados a la actividad laboral Asociados a las exploraciones médicas

33. ASOCIADOS A LOS HÁBITOS Boca, faringe, laringe, pulmón. Tabaco Cérvix Promiscuidad sexual Colon, mama y endometrio Factores dietéticos (grasas y fibra) Esófago, hígado, orofaringe, laringe Bebidas alcohólicas

34. ASOCIADOS A ACTIVIDAD LABORAL Pulmón Cromo Pulmón y senos Níquel Vejiga Aminas aromáticas Pulmón, mesotelioma Asbesto Pulmón Arsénico

35. ASOCIADOS A MÉTODO DE DIAGNÓSTICO Endometrio Estrógenos Vagina Dietilestilbestrol Pelvis renal Paracetamol Piel Metoxipsoraleno y UVA Angiosarcoma hepático Thorotrast Linfoma, sarcoma de kaposi Inmunodepresores Vejiga, leucemia Alquilantes

36. CARCINOGÉNESIS QUIMICA EN LOS SERES HUMANOS La dieta humana tiene un papel importante en la carcinogénesis por : Inclusión de sustancias cancerígenas como Aflatoxina B o grasas Factores que inhiben la carcinogénesis

37. FACTORES QUE INHIBEN LA CARCINOGÉNESIS Sustancias que reducen la síntesis endógena de carcinógenos  vitamina C Sustancias que reducen la absorción de carcinógenos  Fibra Sustancias que alteran la producción tumoral   – carotenos.

38. CARCINOGÉNESIS FÍSICA Entre los agentes físicos capaces de producir tumores malignos destacan: Radiaciones ionizantes y ultravioleta Fibras minerales y cuerpos extraños

39. RADIACIONES IONIZANTES La relación entre radiaciones ionizantes y cáncer se sospechó después del descubrimiento de los rayos X. En 1902 se conoció el primer caso de tumor inducido por radiaciones: tumor epitelial en las manos de un radiólogo.

40. RADIACIONES IONIZANTES Definición Son las que por su elevada energía, son capaces de ionizar los átomos del medio irradiado, rompiendo enlaces químicos fuertes.

41. RADIACIONES IONIZANTES Las radiaciones se han asociado a gran variedad de tumores: Tumores de piel, de pulmón, de mama,de tiroides, de hueso, Leucemias y Tumores de hígado. La frecuencia de tumores inducidos por radiaciones es menor del 1%.

42. RADIACIONES IONIZANTES Características de carcinogénesis por radiación: Periodo de latencia. Es un fenómeno estocástico ( caracterizado por no tener umbral, la gravedad del efecto no depende de la dosis)

43. RADIACIONES IONIZANTES Mecanismo de Acción : Directa: ionizando directamente el punto diana. Indirecta: interactuando con otras moléculas, principalmente agua, y produciendo radicales libres

44. RADIACIONES IONIZANTES Lesión del ADN,con rotura de cromosomas y mutaciones que se traducen en supresión de antioncogenes o activación de oncogenes.

45. RADIACIONES IONIZANTES Riesgo de presentar cáncer por radiación depende de: Calidad de radiación Dosis Nivel de la dosis Factores genéticos Edad y sexo.

46. RADIACIONES ULTRAVIOLETA Los de longitudes de onda mas cortas o rayos ultravioleta B se relacionan con carcinomas cutáneos. La exposición intermitente esta relacionada con aumento de riesgo para melanoma La exposición acumulativa aumenta el riesgo de carcinoma basocelular y epidermoide.

47. RADIACIONES ULTRAVIOLETA La fuente de radiación UV es la luz solar. La capa de ozono sólo deja pasar un 20% de la radiación UVB El ser humano tiene 2 mecanismos de protección frente a las lesiones producidas por la RU: pigmentación y grosor de la piel.

48. FIBRAS MINERALES Tipos de materiales fibrosos : Fibras de vidrio sintéticas Fibras cristalinas sintéticas Fibras minerales naturales Poseen propiedades carcinógenas

49. FIBRAS MINERALES El Asbesto es el mas estudiado y se ha implicado en la génesis de dos tipos de neoplasias: Mesotelioma maligno Cáncer broncopulmonar (sinergia con el humo del tabaco)

50. FIBRAS MINERALES Mecanismo de acción Interfiere con la segregación cromosómica, produciendo alteraciones en la anafase cuando la célula se divide.

51. CARCINOGÉNESIS VIRAL Los oncogenes se reconocieron como genes celulares que eran adquiridos por los retrovirus Participan en diferentes tipos de tumores y que pueden estar involucrados en diferentes niveles de carcinogénesis

52. CARCINOGÉNESIS VIRAL 1958 se descubrió primer virus que produce tumores en humanos : Virus Epstein Barr (VEB)  linfoma Burkitt Otros: Herpesvirus Hepadnavirus papilomavirus

53. CARCINOGÉNESIS VIRAL Desconocido Tricoleucemia T HTLV 2 Desconocido Linfoma T del adulto HTLV 1 Cofactores Tumor asociado RETROVIRUS

54. CARCINOGÉNESIS VIRAL Desconocido Sarcoma de Kapósi KSHV Paludismo Nitrosaminas Inmunodef Linfoma de Burkitt Carcinoma de nasofaringe Linfoma inmunoblástico Epstein Barr Cofactores Tumor asociado HERPESVIRUS

55. CARCINOGÉNESIS VIRAL Factor genético Exposición al sol Carcinoma de piel HPV 5,8,17 Tabaco Anticonceptivos orales Carcinoma anogenitales Carcinoma de vías resp sup. HPV 16,18,33 y 39 Cofactores Tumor asociado PAPILOMA VIRUS

56. CARCINOGÉNESIS VIRAL Aflatoxina Tabaco Alcohol Hepatocarcinoma Virus B Cofactores Tumor asociado HEPADNA VIRUS

57. CICLO CELULAR

58. CICLO CELULAR La célula pasa por tres estadios: Posibilidad de proliferar continuamente Mantenimiento sin divisiones Muerte final por apoptosis

59. CICLO CELULAR

60. CICLO CELULAR

61. MECANISMOS DE PROLIFERACIÓN DE LA CÉLULA TUMORAL Todo tumor es la consecuencia final de la alteración de la regulación del ciclo celular en alguno de sus puntos: Estimulación excesiva de la proliferación. Alteración de los mecanismos de control, mediada por la proteína p53, puede favorecer el crecimiento celular.

62. MECANISMOS DE PROLIFERACIÓN DE LA CÉLULA TUMORAL Cualquier desajuste en la actuación del complejo sistema de ciclinas y cinasas que puede provocar la formación de una población celular cuantitativa o cualitativamente anormal.

63. APOPTOSIS Es una muerte celular cuyo objetivo es eliminar las células del huésped que ya no son necesarias a través de la activación de una serie coordinada y programada de acontecimientos internos a nivel génico.

64. MECANISMOS QUE INDUCEN APOPTOSIS Internos : cambios en su diferenciación, proliferación y pérdida del carácter de territorialidad. Externos : agresiones por agentes físicos o químicos, virus, o factores del medio.

65. APOPTOSIS la cromatina se condensa, el ADN se corta, el citoplasma se condensa, hay reducción del volumen y fragmentación Cuerpos de apoptosis No desencadena respuesta inflamatoria No deja “huella”

66. FACTORES DESENCADENANTES DE APOPTOSIS Proliferación aumentada Alteración de ADN ( por quimio o radioterapia) Diferenciación aberrante Infecciones virales Células citotóxicas Pérdida de la territorialidad

67. NECROSIS Espectro de cambios morfológicos que siguen a la muerte celular en el tejido vivo,derivados de la acción degradativa progresiva de las enzimas y desnaturalización de las proteínas sobre la célula mortalmente lesionada.

68. DIFERENCIA ENTRE APOPTOSIS Y NECROSIS

69. APOPTOSIS Y CÁNCER Cuando se altera el equilibrio normal de una célula se favorece la aparición de un fenotipo transformado que origina una neoplasia, por el mecanismo de apoptosis estas células mutadas son eliminadas. Si falla algún sistema de la apoptosis se desarrollará el tumor por la acumulación de células que no siguen el proceso de muerte programada.

70. APOPTOSIS Y CÁNCER La apoptosis anómala se debe principalmente a: Defecto en la regulación del complejo de la proteína Bcl – 2. Defecto en la regulación de la proteína p53 Formación de tumor

71. APOPTOSIS Y CÁNCER La alteración genética mas prevalente es la que involucra a la proteina p53. Controla el crecimiento normal de las células y elimina las que tienen características transformadas  génesis y perpetuación de una neoplasia. La terapia antitumoral que solo daña a las celulas malignas sin producir su muerte es eficaz si el sistema p53 esta intacto.

72. APOPTOSIS Y CÁNCER La célula neoplásica maligna es el resultado de acumulación de una serie de alteraciones del ADN (mutaciones, traslocaciones) se desarrolla una célula transformada con diferenciación aberrante, proliferación aumentada,supervivencia prolongada, capacidad de invadir y producir metástasis.

73. BIBLIOGRAFÍA ONCOLOGÍA CLÍNICA González Baron vol I pag. 11-34 PATOLOGÍA ESTRUCTURAL Y FUNCIONAL Robbins sexta edición pag. 17-20, 301-302