Clases de Diabetes Mellitus, etiología y clasificación diagnóstica

Hospital Central
Dr. Placido Daniel Rodríguez Rivero
San Felipe – Estado Yaracuy
Departamento de Medicina
Postgrado de Medicina Interna
DIABETES MELLITUS
Dra. Bolivia Herrera
Médico Internista

RECUERDEN…
La glucosa es una molécula no
ionizada de 6 átomos de carbono.
Es el monosacárido más abundante
en la naturaleza.
Es el principal combustible del
cerebro que consume alrededor de
140 gramos de glucosa al día.
Si este nivel desciende, como ocurre
en casos de ayuno prolongado, utiliza
como fuente de energía los cuerpos
cetónicos procedentes de la oxidación
de ácidos grasos en el hígado.

La glucólisis, es la ruta degradativa de la glucosa que sirve
para obtener energía de esta molécula y también de otras
hexosas y monosacáridos.
La glucolisis consiste en una secuencia de 10 reacciones
enzimáticas que catalizan la transformación de una
molécula de glucosa a dos de piruvato, con la producción
de dos moles de ATP y dos de NADH por mol de glucosa. .

La glucólisis, que consta de 10 reacciones, sucede en dos fases:
1. La glucosa se fosforila dos veces y se fracciona para formar
dos moléculas de gliceraldehído-3-fosfato (G-3-P). Las dos
moléculas de ATP que se consumen durante esta fase son
como una inversión, debido a que esta etapa crea los
sustratos reales de la oxidación en una forma que está
atrapada dentro de la célula.
2. El gliceraldehído-3-fosfato se convierte en piruvato. Se
producen cuatro moléculas de ATP y dos de NADH. Debido a
que se han consumido dos ATP en la primera fase, la
producción neta de moléculas de ATP por molécula de
glucosa es dos.

La gluconeogénesis, es la formación de moléculas nuevas de
glucosa a partir de precursores que no son carbohidratos, ocurre
principalmente en el hígado.
Estos precursores son el lactato, el piruvato, el glicerol y
determinados cetoácidos α (moléculas que derivan de los
aminoácidos).
En determinadas situaciones (acidosis metabólica o inanición) el
riñón puede producir pequeñas cantidades de glucosa.

Entre las comidas se mantienen concentraciones sanguíneas
adecuadas de glucosa por medio de la hidrólisis del glucógeno
hepático.
Cuando se agota el glucógeno hepático (p. ej., por un ayuno
prolongado o por ejercicio vigoroso), la vía de la
gluconeogénesis proporciona al organismo la cantidad de
glucosa adecuada.
El cerebro y los eritrocitos dependen exclusivamente de la
glucosa como fuente de energía

Vía de las pentosas fosfato es otra vía metabólica de oxidación de la
glucosa en la que no se genera ATP.
Sus productos principales son el NADPH (fosfato de dinucleótido
de nicotinamida y adenina reducido), un agente reductor que se
requiere en varios procesos anabólicos, y la ribosa-5-fosfato, un
componente estructural de los nucleótidos y de los ácidos nucleicos.
La vía de las pentosas fosfato se produce en el citoplasma en dos
fases: la oxidativa y la no oxidativa.

En la fase oxidativa de la vía, la conversión de la glucosa-6-fosfato
en ribulosa-5-fosfato va acompañada de la producción de dos
moléculas de NADPH.
En la fase no oxidativa se producen la isomerización y la
condensación de varias moléculas de azúcar diferentes.
Tres intermediarios de este proceso que son útiles en otras vías son
la ribosa-5-fosfato, la fructosa-6-fosfato y el gliceraldehído-3-
fosfato.

La fase oxidativa de la vía de las pentosas fosfato consta de tres
reacciones.
Estas reacciones proporcionan una cantidad sustancial del
NADPH que se requiere para los procesos reductores (ejem. la
biosíntesis de lípidos) y los mecanismos antioxidantes.
Por esta razón , esta vía es más activa en las células en las que se
sintetizan cantidades relativamente grandes de lípidos, por
ejemplo, en las del tejido adiposo, de la corteza de las glándulas
suprarrenales, de las glándulas mamarias y del hígado

El resultado de la fase no oxidativa de la vía es la síntesis de
ribosa-5-fosfato y de los intermediarios glucolíticos
gliceraldehído- 3- fosfato y fructosa-6-fosfato.
Cuando no se requieren azúcares pentosas para las reacciones de
biosíntesis, los metabolitos de la porción no oxidativa de la vía se
convierten en intermediarios glucolíticos que pueden degradarse
posteriormente para generar energía o convertirse en moléculas
precursoras para procesos de biosíntesis

Glucogénesis La síntesis de glucógeno ocurre después de una
comida, cuando la concentración sanguínea de glucosa se eleva.
Se sabe desde hace mucho tiempo que justo después de ingerir
una comida con carbohidratos ocurre la glucogénesis hepática.
La síntesis de glucógeno a partir de glucosa-6-fosfato implica la
siguiente serie de reacciones:
1. Síntesis de glucosa-l-fosfato
2. Síntesis de UDP-glucosa
3. Síntesis de glucógeno a partir de UDP-glucosa

La Glucogenolisis
1- Degradación del glucógeno
2- Producción de glucosa o glucosa- 6- fosfato
3- Glucagón y adrenalina la activan
4- Insulina la inhibe
5- Principalmente en el hígado y el musculo

Principales factores que afectan el metabolismo del glucógeno
La unión del glucagon (liberado por el páncreas como
respuesta a glucemia baja) y/o de la epinefrina (liberada por
las glándulas suprarrenales como respuesta al estrés) a sus
receptores sobre la superficie de las células diana inicia una
cascada de reacciones que convierten el glucógeno en glucosa-
I-fosfato y que inhiben la glucogénesis.
La insulina inhibe la glucogenólisis y estimula la glucogénesis,
en parte disminuyendo la síntesis de cAMP y activando la
fosfatasa de fosfoproteína.

El control y la regulación de la glucosa en el organismo dependen
sustancialmente de la interacción entre las hormonas pancreáticas
glucagón e insulina secretadas por las células α y β, respectivamente.
El glucagón aumenta sus niveles sanguíneos y la insulina los
disminuye al ayudar a ingresar esta molécula al interior de las
células.
La insulina tiene como tejidos efectores principales al músculo
estriado, el hígado y el tejido graso, ejerciendo acciones anabolizantes
de almacenamiento de glucosa en forma de glucógeno o utilización de
la misma en la fosforilación oxidativa.
El glucagón actúa activando principalmente la glucogenólisis y la
gluconeogénesis en asociación con el cortisol.

La Insulina es sintetizada y secretada en el páncreas por
las células Beta de los islotes de Langerhans
Por acción de proteasas es procesada a pro-insulina la
cual está formada por una única cadena de aminoácidos
encontrándose en forma de vesículas en el aparato de
Golgi y en los gránulos secretorios
Esta síntesis comienza con pre-pro-insulina, cuyo gen se
localiza en el cromosoma 11
Donde por acción de enzimas se convierten en Insulina y
Péptido C.
Insulina

*La Insulina está compuesta por dos cadenas polipeptídicas:
Alfa con 21 aminoácidos y Beta con 30 aminoácidos unidas
por puentes disulfuro.
*La insulina humana difiere de las de origen animal por la
variación de algunos aminoácidos: en el caso de la porcina el
cambio es en un único residuo aminoácido en posición B30
(Alanina por tirosina) y en la de origen bovina la diferencia se
encuentra en tres posiciones B30 (Alanina), A8 (Alanina) y
A10 (Valina).
*En la actualidad la insulina que se emplea para uso
terapéutico es la sintética DNA recombinante similar a la
humana.

La glucosa es el mayor estímulo para la liberación de
Insulina por la célula Beta, la que normalmente es
secretada siguiendo un patrón bifásico caracterizado por
una fase inicial aguda, seguida por una fase sostenida,
hecho importante a resaltar, ya que uno de aspectos a
considerar en la DM es la pérdida temprana de este pico de
liberación aguda.
El mecanismo por el cual la glucosa estimula la liberación
de la insulina requiere de la entrada inicial de glucosa en la
célula a través de un transportador que está asociado a la
glucocinasa que fosforila la glucosa y constituye el sensor
esencial para que se libere insulina.

glucogenólisis
gluconeogénesis

Transportadores de Glucosa:
1-Transportadores Na-dependientes: intestino, riñón.
2-La familia de los GLUT:
-GLUT-1: casi todas las células.
-GLUT-2: páncreas, hígado.
-GLUT-3: casi todas las células.
-GLUT-4: musculo, tejido adiposo.
-GLUT-5: intestino.

En el hígado:
• Incrementa la actividad y
estimula la síntesis de la
glucocinasa, favoreciendo la
utilización de la glucosa.
• Aumenta la vía de las pentosas
que aporta NADPH al estimular a
la Glucosa-6-fosfato
deshidrogenasa.
• Aumenta la glucólisis por
estimulación de la glucocinasa,
fosfofructocinasa I y de la
piruvatocinasa.
• Favorece la síntesis de glucógeno,
estimulando la actividad de la
glucógeno sintetasa (GS).
Resumen de las acciones de la insulina:

En el hígado:
• Reduce la gluconeogénesis, al
disminuir principalmente la
síntesis de la fosfo-enol-piruvato-
carboxi-cinasa (PEPCK).
• Estimula la síntesis de
proteínas.
• Aumenta la síntesis de lípidos,
al estimular la actividad de la
ATP citrato liasa, acetil-CoA-
carboxilasa, “enzima málica” y
de la hidroximetil-glutaril-CoA
reductasa.
• Inhibe la formación de cuerpos
cetónicos.

En el tejido muscular:
• Estimula la entrada de glucosa (por translocación de los GLUT 4
hacia la membrana).
• Aumenta la glucólisis por estimulación de la fosfofructocinasa I y
de la piruvatocinasa.
• Estimula la síntesis de glucógeno al estimular la actividad de la
glucógeno sintetasa.

En el tejido muscular:
• Favorece la entrada de aminoácidos a la célula y su incorporación
a las proteínas, estimula la síntesis e inhibe el catabolismo de proteí-
nas.
• Estimula la captación y utilización de los cuerpos cetónicos.
• La insulina estimula la bomba Na+ /K+ , lo que favorece la entrada
de K+ a las células.

En el tejido adiposo:
• Estimula la captación (GLUT 4)
y utilización de glucosa por el
adipocito.
• Aumenta la vía de las pentosas
que aporta NADPH al estimular a
la glucosa-6-fosfato
deshidrogenasa.
• Favorece la captación de ácidos
grasos al estimular a la enzima
lipoproteínalipasa 1, que degrada
los triglicéridos contenidos en las
lipoproteínas.

En el tejido adiposo:
• Estimula la síntesis de
triglicéridos (al promover la
glucólisis y la vía de las
pentosas) e inhibe los procesos
de lipólisis, por lo que se
favorece la acumulación de
éstos en los adipocitos.

INCRETINAS
Son enterohormonas que estimulan la secreción de insulina en
respuesta a la ingesta de nutrientes.
Glucagon like péptido-1 (GLP1) y Polipéptido insulinotrópico
glucosa dependiente (GIP) son las principales incretinas
descubiertas hasta hoy.
Presentan también efecto trófico sobre las células β de los islotes
pancreáticos.
GLP-1 presenta otras acciones como son la inhibición de la
secreción de glucagón, enlentecimiento del vaciamiento gástrico e
inhibición del apetito.
Ambas son rápidamente clivadas por la enzima dipeptidil
peptidasa 4 (DPP-4).

El péptido tipo 1 similar al glucagón (GLP-1, por sus siglas en inglés)
hace parte de las moléculas denominadas incretinas, es un péptido
que consta de una cadena de 30 aminoácidos, producido por las
células L del intestino a través de un proceso de diferenciación del
proglucagón y liberado a partir de la ingestión de alimentos.
En células múridas aisladas, la acción de GLP-1 llevó a producir un
efecto estimulante en la secreción de glucagón, producto de la
interacción del péptido con los receptores acoplados a proteína G que
activan la adenilato ciclasa, con un consecuente incremento en los
niveles de AMPc, de tal forma que el mecanismo responsable del
efecto supresor de GLP-1 es un mecanismo paracrino al parecer.
Péptido tipo 1 similar al glucagón (GLP-1)

El GLP-1 también ha sido implicado como regulador fisiológico
del apetito y de la ingesta, ya que una disminución en la secreción
de GLP-1 puede contribuir con el desarrollo de obesidad y una
secreción exagerada puede ser responsable de episodios de
hipoglucemia reactiva postprandial.
A partir del GLP-1 se incrementa la producción de insulina y se
inhibe, de igual manera, la liberación de glucagón. Debido a estas
características de acción dual, el GLP-1 es un potencial blanco
terapéutico en el manejo de los pacientes diabéticos que cursan
con deficiencia de insulina en presencia de estados de
hiperglucagonemia

Una de las funciones más importantes de GLP-1 es su efecto
endocrino. El “efecto incretina” reside en la amplificación final de la
secreción de insulina, producto del efecto de las hormonas del tracto
gastrointestinal: GLP-1 y GIP.
El GLP-1, además de inducir la liberación de insulina, produce un
efecto supresor de la liberación de glucagón, adicionalmente
enlentece el vaciamiento gástrico, aumenta la sensibilidad a la
insulina y disminuye el consumo total de alimentos.

Otro regulador celular es la amilina o polipéptido amiloide del islote
pancreático (IAPP, por sus iniciales en inglés).
Esta hormona es un polipéptido de 37 aminoácidos, principalmente
sintetizado en la célula β.
Es cosecretado por exocitosis con la insulina y tiene un efecto
inhibitorio tanto de las concentraciones basales de glucagón como de
aquellos niveles que se incrementan tras el estímulo de la arginina.
Igualmente disminuye la secreción de insulina y somatostatina,
generándose una regulación negativa importante sobre las células β.
AMILINA

La diabetes mellitus (DM) se define como un desorden metabólico
de causas múltiples caracterizado por la hiperglucemia crónica
asociada a alteraciones en el metabolismo de hidratos de carbono,
proteínas y grasas, que se producen como consecuencia de
defectos en la secreción de insulina o de su acción o de ambas
cosas a la vez.
DIABETES MELLITUS

CLASIFICACION DE LA DIABETES
I.-Diabetes tipo 1 (destrucción de la célula β usualmente tiende a la
deficiencia absoluta de insulina)
A.- Autoinmunitaria
B.- Idiopática
II.- Diabetes tipo 2 (puede ir de una predominio de resistencia a
insulina con relativa deficiencia a un predominio de defecto secretor
con resistencia a insulina)
III.- Otros tipos específicos
A.- Defectos genéticos en la función de la célula β: cromosoma 12,
HNF-1 a (MODY 3); cromosoma 7, glucocinasa (MODY 2);
cromosoma 20, HNF-4 a (MODY 1); cromosoma 13, factor 1 promotor
de insulina (MODY 4) ; cromosoma 17, HNF-1 b (MODY 5);
cromosoma 2, Neuro D1 (MODY 6); mutación DNA mitocondrial;
otros (LADA)
MODY: diabetes juvenil de inicio en la madurez.

CLASIFICACION DE LA DIABETES (CONTINUACION)
B.- Defectos genéticos en la acción de la insulina: insulinorresistencia tipo A,
leprechaunismo, síndrome de Rabson-Mendenhall, diabetes lipoatrófica, otros
C.- Enfermedades del páncreas exocrino: pancreatitis, traumatismos,
pancreatectomía, neoplasias, fibrosis quística, hemocromatosis, pancreatopatía
fibrocalculosa, otras
D.- Endocrinopatías: acromegalia, síndrome de Cushing, glucagonoma,
feocromocitoma, hipertiroidismo, somatostatinoma, aldosteronoma, otras
E.- Inducida por medicamentos o agentes químicos: vacor, pentamidina, ácido
nicotínico, glucocorticoides, hormona tiroidea, diazóxido, agonistas
betaadrenérgicos, tiazidas, dilantina, interferón a, otros
F.- Infecciones: rubéola congénita, citomegalovirus, otras
G.- Formas no comunes de diabetes autoinmunitaria: síndrome del hombre rígido
(stiff man), anticuerpos antirreceptor de insulina, otras
H.- Otros síndromes genéticos asociados ocasionalmente con diabetes: síndrome
de Down, síndrome de Klinefelter, síndrome de Turner, síndrome de Wolfram,
ataxia de Friedreich, Corea de Huntington, síndrome de Lawrence-Moon-Biedl,
distrofia miotónica, porfiria, síndrome de Prader-Willi, otros
IV.- Diabetes Mellitus gestacional (DMG)

Tolerancia anormal a la glucosa
Mal denominada ≪intolerancia a la glucosa≫, la tolerancia anormal a
la glucosa (TAG) es una situación intermedia entre la normalidad y la
diabetes.
Pacientes con niveles a las 2 horas de la PTOG entre 140-199 mg/dl
Los individuos con TAG (respuesta patológica a la sobrecarga de
glucosa, pero sin alcanzar los valores diagnósticos de diabetes)
presentan enfermedad cardiovascular, hipertensión arterial,
alteraciones electrocardiográficas y dislipidemia mas frecuentemente
que la población general.
CATEGORÍAS DE RIESGO INCREMENTADO
PARA LA DIABETES

Glucemia de ayuno anormal
Esta situación, conocida por sus siglas GAA, es también intermedia
entre la normalidad y la diabetes, pero con la consideración solo de
la glucemia de ayuno.
Paciente con niveles de glucemia en ayunas entre 100-125 mg/dl
PARA LA DIABETES

PARA LA DIABETES
La ADA ha retomado la denominación de PREDIABETES para
esta categoría y para la glucemia de ayuno anormal.
Al igual que la TAG, la GAA no debería ser considerada como
entidad clínica sino como una situación de riesgo para la diabetes
y para enfermedad cardiovascular.
Son personas que suelen permanecer prácticamente
euglucemicas en su vida diaria, por lo que pueden tener
hemoglobina glucosilada normal o cercana a lo normal (estas
situaciones de riesgo se incluyen en las personas con HbA1c entre
5,7% y 6,4%).

PARA LA DIABETES
Basados en datos del CDC en Estados Unidos, 8,4 de cada
10 casos de prediabetes desconocen su condición.
Esto representa un grupo de muy alto riesgo para
desarrollar DM2.

PARA LA DIABETES
Con el objetivo de resolver estos problemas, el Colegio
Americano de Endocrinólogos Clínicos propuso la definición
Enfermedad Crónica con Base Cardiometabólica (CMBCD –
Cardiometabolic-Based Chronic Disease) que engloba dos nuevos
conceptos:
•Enfermedad Crónica Basada en Adiposidad (ABCD –
Adyposity-Based Chronic Disease)
•Enfermedad Crónica Basada en Disglucemia (DBCD –
Dysglycemia-Based Chronic Disease)
Esto con la intención de optimizar el diagnóstico, estratificación y
manejo oportuno del síndrome cardiometabólico

PREVALENCIA DE DM
•463 millones de adultos (1 de cada 11) vivían con diabetes en 2019.
• El número de personas que viven con diabetes se espera aumente
a 578 millones para 2030.
•1 de cada 2 adultos con diabetes está sin diagnosticar (232
millones). La mayoría tienen diabetes tipo 2.
•Más de 3 de cada 4 personas con diabetes viven en países de renta
baja y media
•1 de cada 6 nacimientos vivos (20 millones) se ve afectado por un
alto nivel de glucosa en sangre (hiperglucemia) en el embarazo.

PREVALENCIA DE DM
•Dos tercios de personas con diabetes viven en áreas urbanas y tres
cuartos están en edad de trabajar.
•1 de cada 5 personas con diabetes (136 millones) tienen más de 65
años
•La diabetes causó 4,2 millones de muertes en 2019.
•La diabetes fue la causante de USD 760 mil millones de gastos
sanitarios en 2019 – 10% del total mundial gastado en atención
sanitaria.
•Dependiendo de la región mundial, hasta un 50% de las personas
diagnosticadas con COVID-19 viven con diabetes

Según la OMS, en 2014, un 8,5% de los adultos (mayores de 18
años) tenían diabetes.
En 2016 la diabetes fue la causa directa de 1,6 millones de muertes y
en 2012 la hiperglucemia provocó otros 2,2 millones de muertes.
Entre 2000 y 2016, se ha registrado un incremento del 5% en la
mortalidad prematura por diabetes.
En los países de ingresos altos la tasa de mortalidad prematura
debida a la diabetes descendió entre 2000 y 2010, para volver a
incrementarse entre 2010 y 2016.
PREVALENCIA DE DM

Según la FID (enero del 2020) hemos pasado de una estimación de 151
millones de personas con diabetes en el año 2000, a comenzar el 2020 con
463 millones de personas afectadas por la enfermedad.
Todo esto convierte a la diabetes en el problema de salud que más ha
crecido en lo que llevamos de siglo.
Por zonas el norte de África y Oriente Medio es la zona con una mayor
presencia de la diabetes, con un 12.4% de la población afectada.
Le siguen el Sudeste asiático y Oceanía con un 11.4%.
Por contra, el África subsahariana con un 4,7% es la zona del globo
menos afectada.
Les sigue Europa, con un porcentaje medio del 6.3%, porcentaje que se
supera en España, que se coloca como quinto país europeo con más
números de casos
PREVALENCIA DE DM

Según CDC en USA:
Diabetes
Total: 34.2 millones de personas tienen diabetes (10.5% de la población de
los Estados Unidos)
Diagnosticada: 26,9 millones de personas
Sin diagnosticar: 7,3 millones de personas (el 21,3% no están
diagnosticadas)
Prediabetes
Total: 88 millones de personas mayores de 18 años tienen prediabetes
(34,5% de la población adulta de los Estados Unidos)
Además 24,2 millones de adultos de 65 años o mayores tienen prediabetes
PREVALENCIA DE DM

En Latinoamérica y el Caribe (LAC), alrededor de 41 millones de adultos
(mayores de 20 años) padecen diabetes y alrededor de la mitad de ellos no
han sido diagnosticados y no saben que están desarrollando
complicaciones a largo plazo.
Entre los países de LAC, la prevalencia de diabetes en adultos en 2019
variaba entre menos del 6% en Ecuador y Argentina hasta el 17% en
Belice.
En promedio, la prevalencia en LAC fue del 9,7%, un aumento del 7,4%
en 2010.
Belice es el país que ha experimentado el mayor aumento, 10 puntos
porcentuales, mientras que la prevalencia tanto en Venezuela como en
Uruguay ha disminuido en diabetes en torno a 6 puntos porcentuales entre
2010 y 2019.
PREVALENCIA DE DM

PREVALENCIA DE DM
En el período 2010-2019, la mortalidad atribuible a glicemia
elevada en el grupo de edad de 20 a 79 años aumentó en países
como Paraguay (+72%), Antigua y Barbuda (+65%) y Santa Lucía
(+55%).
En promedio, aumentó en LAC en un 8%.
Varios países experimentaron disminuciones significativas, como
Honduras (-47%), Haití (-37%) y Guyana (-30%).
En 2019, el país con la mayor mortalidad fue Guyana con 188
muertes por cada 100.000 habitantes en el grupo de edad de 20 a
79 años, seguido de Surinam y San Vicente y las Granadinas, con
155 y 153, respectivamente.

Aproximadamente la mitad de
las muertes atribuibles a la
hiperglucemia tienen lugar antes
de los 70 años de edad.
Según proyecciones de la OMS,
la diabetes será la séptima causa
de mortalidad en 2030.
Se estima que en EE. UU. y en la
mayoría de los países europeos es
superior al 5%.
PREVALENCIA DE DM

Aumenta claramente con la edad,
desde un 0,2% en sujetos
menores de 20 años a más del
21% en mayores de 60 años.
La diabetes se sitúa entre la
cuarta o la quinta causa de
muerte en la mayoría de los
países de ingresos altos
El riesgo de morir por
enfermedad cardiovascular
(ECV) es entre dos y tres veces
mayor en las personas con
diabetes que en personas sin
diabetes.
PREVALENCIA DE DM

En la República Bolivariana de Venezuela para el 2.016
(OMS)
EDAD HOMBRE MUJER
30-69 AÑOS 2.540 2.270
> 70 AÑOS 2.090 2.780
Número de muertes por Diabetes:
EDAD HOMBRE MUJER
30-69 AÑOS 3.460 2.640
> 70 AÑOS 2.910 3.510
Número de muertes atribuibles a hiperglicemias:

Según los últimos datos de
OMS publicados de 2018 las
muertes causadas por Diabetes
Mellitus en Venezuela han
llegado a 14.933 (9,04% de
todas las muertes).
La tasa de mortalidad por
edad es de 57,30 por 100,000
de población.
Venezuela ocupa el lugar
número 28 en el mundo.
PREVALENCIA DE DM

El tipo 2, que engloba
formas de diabetes no
asociadas a procesos
autoinmunitarios.
PATOGENIA
Desde un punto de vista patogénico, la diabetes mellitus se
puede dividir en dos grandes grupos:
El tipo 1, que incluye
formas de diabetes
asociadas a destrucción
inmunológica de la célula β
pancreática

DIABETES MELLITUS TIPO 1
La DM 1 es una forma de diabetes
caracterizada por la destrucción
inmunológica de la célula β
pancreática.
Los factores relacionados con la
destrucción selectiva de la célula β
son:
a) Predisposición genética
b) Factores ambientales no
claramente establecidos
c) Respuesta autoinmunitaria
PATOGENIA

DM TIPO 1: PATOGENIA
Factores genéticos
La DM tipo 1 tiene un componente genético importante.
El riesgo a desarrollar DM 1 en la población blanca alcanza el
0,4%
En familiares de primer grado aumenta hasta un 6% con
variación según quien sea el familiar afectado (padre 3%, madre
5%, hermano 8%).
La concordancia para gemelos homocigotos se sitúa en cifras
cercanas al 40%.

La DM 1 se asocia con 26 regiones identificadas a través de
estudios GWAS (estudios de asociación de genoma
completo), lo que sugiere un modelo de herencia poligénica.
Se ha estimado que la región HLA localizada en el
cromosoma 6p21 (locus IDDM1) podría conferir hasta un
40% del riesgo genético.
Las proteínas codificadas por los genes de la región HLA
tienen la función de presentar antígenos para iniciar la
respuesta inmunitaria.

Los alelos HLA asociados a mayor riesgo pertenecen al
locus HLA II DR y DQ (DRB1 0401, DRB1 0402, DRB1
0405, DQA1 0301, DQB1 0302 y DQB1 0201).
Otros alelos (DRB1 1501, 1401, 0701 y DQB1
0602,0503,0303) son protectores y tienen un efecto
dominante sobre los alelos de susceptibilidad lo que sugiere
que el HLA podría tener un papel mas importante en la
protección que en la predisposición a la DM 1.

Sin embargo, el paciente mantendrá
glucemias basales en límites normales
durante un período de tiempo
prolongado (años), hasta que se destruye
un 80%-85% de la masa de células β.
MODELO HIPOTÉTICO DE LA PATOGENIA E HISTORIA
NATURAL DE LA DM TIPO 1.
En una primera fase sólo existe una
predisposición genética asociada a alelos
específicos del sistema HLA.
Se produce un fenómeno precipitante
(p. ej., infección vírica) que inicia una
respuesta autoinmunitaria mediada por
linfocitos T CD8 + , CD4+ y
macrófagos.
En coincidencia con el inicio de la
respuesta autoinmunitaria se produce el
aumento de anticuerpos ICA
(anticuerpos anti-insulina) e IAA
(anticuerpos anti-islotes) en plasma y la
progresiva pérdida de reserva
pancreática.
Durante la progresiva destrucción de
células β se pueden detectar alteraciones
en la sobrecarga oral de glucosa, reflejo
de una reserva pancreática disminuida.

Otros determinantes genéticos de la DM 1 son el gen de la
insulina (locus IDDM2) y de la proteína tirosina fosfatasa N
(PTPN2).
Se estima que la variabilidad en el gen de la insulina podría
contribuir en un 10% a la predisposición genética a dicho tipo de
DM.
La región del gen de la insulina mas determinante se conoce
como Ins-VNTR (del ingles, variable number tandem repeats).
Se han identificado dos tipos de variantes alélicas. El alelo de
riesgo es el Ins- VNTR de clase I (con menos de 63 repeticiones) y
el alelo protector es el Ins-VNTR de clase III (mas de 140
repeticiones).

El efecto de estas variantes sobre el riesgo a la DM 1 se
produce en el timo, donde controlan la expresión de
proinsulina y determinan la exposición antigénica y la
selección de clones autorreactivos determinantes de la
respuesta autoinmunitaria.
En relación con el riesgo asociado con variantes alélicas de
la PTPN22, el aumento de predisposición a la DM 1 se
relaciona con el aumento de su actividad determinante, lo
que condiciona una disminución de la actividad de los
receptores de las células T y B y como consecuencia el
aumento de la supervivencia de células mas inmaduras y
autorreactivas.

Factores ambientales
1) Hipótesis de la higiene.
2) Factores dietéticos. Las
proteínas de leche de vaca,
preservantes/compuestos N-
nitrosos
3) Estudios epidemiológicos. El
desarrollo de DM 1 se ha
relacionado con el virus
Coxackie B4, y las infecciones
por Rhinovirus e influenza.

Factores ambientales
4) Otros factores patogénicos
ambientales. Podrían ser el
estrés, las condiciones
climáticas, exposición al sol y el
descenso de las concentraciones
de vitamina D3 activa.
5) Aumento en la demanda en la
producción y secreción de
insulina. En condiciones de
obesidad y/o resistencia
insulínica, impone estrés
alostático en la célula β y
acelera el proceso hacia su
fracaso.

Respuesta autoinmunitaria
La patogénesis de la DM 1 es de base genética inmunológica
como indica el que 19 de los 26 locus identificados mediante
GWA se asocien a respuesta inmunitaria.
Independientemente de su etiología la alteración inmunológica
determinante de la DM 1 requiere:
a) La expansión de clones linfocitarios autorreactivos T CD4 y
CD8
b) La existencia de linfocitos B productores de anticuerpos
c) La activación del sistema inmunitario innato para la
destrucción de las células β.

La DM 2 engloba un conjunto
heterogéneo de formas de DM
(primarias y secundarias) con
diversas alteraciones genéticas,
metabólicas y clínicas.
Para el estudio de la DM 2 con
implicaciones diagnosticas y
terapéuticas es útil diferenciar
dos grandes grupos:
a) DM 2 asociada a obesidad, y
b)DM 2 no asociada a obesidad.

DM TIPO 2 ASOCIADA A OBESIDAD
Factores genéticos
La forma mas común de diabetes tipo 2 se asocia a obesidad
(85%) y tiene un marcado componente genético con una
concordancia entre gemelos homocigotos del 80%, que llega
hasta el 96% si se considera el estado de intolerancia
hidrocarbonada.
La DM 2 tiene una herencia poligénica y requiere la contribución
de múltiples alelos diabetogénicos.
Los alelos identificados hasta el momento no permiten explicar la
predisposición genética a la DM 2 y es muy probable que el efecto
de los genes diabetogénicos dependa de su interacción con
factores nutricionales y ambientales.

DM TIPO 2 ASOCIADA A
OBESIDAD
Factores genéticos
Se ha observado mayor
incidencia en determinadas
razas o grupos étnicos que
comparten ambientes
similares:
-4% en blancos.
-6% en negros americanos.
-15% en indios americanos y
-35%-80% en los indios pimas.

Factores genéticos
Las bases moleculares de la herencia de la DM 2 asociada a
obesidad no han podido dilucidarse debido a:
a) Su heterogeneidad
b) Comienzo tardío, que imposibilita el diagnostico
temprano y correcto y dificulta los estudios genéticos
c) Importante componente ambiental que incluye factores
como obesidad, actividad física, fármacos y carencias
nutricionales intrauterinas.

DM TIPO 2 ASOCIADAA
OBESIDAD
Mecanismos patogénicos
La DM 2 esta causada por la
respuesta inadecuada de las
células β pancreática al aumento
de resistencia insulínica
típicamente asociada con el
envejecimiento, la obesidad y el
sedentarismo.
La acumulación excesiva de grasa
puede llevar a la disfunción y el
agotamiento de la capacidad de
almacenamiento del tejido
adiposo.

DM TIPO 2 ASOCIADAA
OBESIDAD
La grasa que no se puede almacenar
en el tejido adiposo produce un efecto
inflamatorio en este órgano.
Se caracteriza por la infiltración de
macrófagos que liberan citocinas
proinflamatorias que contribuyen al
desarrollo de resistencia insulínica
(RI) no solo en el tejido adiposo, sino
también en órganos periféricos como
el musculo o el hígado.

Además de las citocinas, el fracaso de la capacidad de
almacenamiento de grasa en el tejido adiposo hace que el exceso
de lípidos se acumule de manera ectópica en musculo, hígado y
célula β.
Estos tipos celulares no están diseñados para almacenar
nutrientes y en ellos la acumulación de lípidos produce un efecto
tóxico denominado LIPOTOXICIDAD que contribuye a la RI.

La RI disminuye la utilización de glucosa en el musculo, y en el
hígado aumenta la producción hepática de glucosa en relación
con el aumento de la glucogenolisis y la gluconeogénesis
secundaria al aumento de lactato, glicerol, alanina y ácidos
grasos libres.
La célula β también se ve afectada por el efecto tóxico del exceso
de lípidos y glucosa, un fenómeno conocido como
GLUCOLIPOTOXICIDAD y que contribuye al fracaso de la
célula β.

La utilización de estrategias de análisis genómico amplio con el
empleo de polimorfismos (wide genome scan) ha permitido
identificar nuevos genes relacionados con el desarrollo de
diabetes tipo 2.
Los genes identificados que aplican esta estrategia incluyen:
CdKAL1, CdKN2A, CdKN2B, HHEX, IGF2BP2, WFS1,
MTNR1B, IRS1SLC30A8, PPARg, KCNJ11 y TCF7L2.
Aunque la función de estos genes no esta perfectamente
establecida, llama la atención que la mayoría de ellos están
relacionados con la secreción de insulina.

Factores ambientales: obesidad, nutrición y estilo de vida.
La obesidad es un factor patogénico importante en el contexto de
la DM tipo 2 debido a su asociación con inflamación y
lipotoxicidad.
Recientemente se ha sugerido que el factor mas importante no es
la cantidad de masa grasa acumulada en términos absoluto sino
la disfunción del tejido adiposo y el fracaso en su capacidad de
expansión.

Se han sugerido diversos factores de riesgo de tipo nutricional
entre los que se pueden identificar:
a) Alteraciones en el porcentaje relativo de diversos tipos de
lípidos;
b) Tipo de hidratos de carbono particularmente los de alto índice
glucémico;
c) Consumo de carne roja rica en hierro precursor de compuestos
nitrosos de carácter toxico para la célula β , y
d) Efecto de la ingesta alcohólica moderada.

En relación con el estilo de vida, la actividad física se asocia con
mejora de la sensibilidad insulínica, mientras que la acción
simpaticomimética del tabaco podría aumentar la glucemia.
La malnutrición fetal podría contribuir al desarrollo de DM 2 en
la edad adulta mediante la reducción de la masa de células β-
pancreáticas.

DM TIPO 2 NO ASOCIADAA OBESIDAD
Diabetes mellitus del adulto de inicio juvenil
Si bien las formas comunes de DM 2 tienen una herencia
poligénica, existe una clase especifica con herencia monogénica
que representa un 2%-5% de los pacientes con DM 2.
Este subtipo, denominado MODY (mature onset diabetes of
young), se caracteriza por su inicio temprano, su herencia
autosómica dominante y por presentar una secreción defectuosa
de insulina.

Diabetes mellitus del adulto de inicio juvenil
Se han descrito al menos 13 subtipos, siendo los más frecuentes el
3 y el 2 .
SUBTIPOS:
MODY 1: gen de HNF4A. Disminuye la secreción de insulina.
Sólo un 10% de los casos de MODY son debidos a una mutación
en ese gen. Suele aparecer entre los 9-25 años de edad. Similar a
MODY 3 pero menos prevalente.

MODY 2: gen de la glucokinasa (GK). La más frecuente junto
con MODY 3.
Disminuye la capacidad de detectar los niveles de glucosa, por lo
que los niveles de insulina secretados no son adecuados para
compensar la glucemia.
Entre el 30-50% de MODY son debidos a esta mutación.
Se caracteriza por unos valores de glucosa en ayunas ligeramente
elevados sin presencia de síntomas.

Es un tipo de diabetes muy leve, los valores de glucosa no están
muy elevados y sólo un 4-6% de las personas con MODY 2
presentan complicaciones crónicas de la diabetes.
El diagnóstico de MODY 2 suele realizarse en la infancia, en
niños que tienen padres y/o abuelos con diabetes tipo 2. A veces se
diagnostica como diabetes gestacional.
Es fundamental sospecharse en estos casos, ya que el tratamiento
dietético como es habitual en la diabetes gestacional, podría
suponer un riesgo para el crecimiento fetal adecuado si el feto
presenta la misma mutación.
Hay que sospechar cuando la historia familiar es compatible y el
feto tiene retraso de crecimiento sin otra causa aparente.

MODY 3: gen de HNF1A. Se caracteriza por un daño progresivo
de las células productoras de insulina y una disminución de la
secreción de insulina.
Entre el 30-50% de MODY son debidos a esta mutación. La
media de edad de diagnóstico de MODY3 es de 14 años, y no
suele aparecer antes de los 10.
A diferencia de MODY2, sí suelen haber niveles de glucosa
elevados, y la severidad de la hiperglucemia aumenta con el
tiempo de evolución de la enfermedad.
Se asocia a un riesgo aumentado de complicaciones crónicas de la
diabetes.

Tanto MODY 1 como 3 se confunden muchas veces con
diabetes tipo 1 y se tratan con insulina incorrectamente,
pues estos pacientes responden muy bien y en general al
menos durante 3 décadas a las sulfonilureas con mucho
mejor control que con insulina.
Las mutaciones en el gen de la glucoquinasa y en el factor
nuclear de hepatocitos (GCK, HNF1A, HNF4A) son las más
frecuentes. Por este motivo, se observa que MODY 1,
MODY 2 y MODY 3 son las principales formas de diabetes
tipo MODY.

MODY 4 : gen de PDX1/IPF. Ocasiona un deterioro en el
desarrollo del páncreas. Sólo un 1% de casos de MODY son
debidos a la mutación de ese gen.
MODY 5: gen de HNF1B. Disminuye la secreción de insulina.
Sólo un 5% de los casos de MODY son debidos a este mutación.
MODY 6: gen de NEUROD1. Muy rara (<1% de los casos).
Existe un deterioro en el funcionamiento de las células beta del
páncreas.
MODY 7: gen de KLF11. Muy rara (<1% de los casos).
Disminuye la capacidad de detectar correctamente los niveles de
glucosa.

MODY 8: gen de CEL. Muy rara (<1% de los casos).
Disminución de las funciones pancreáticas (tanto endocrinas
como exocrinas).
MODY 9: gen de PAX4. Muy rara (<1% de los casos). Se ve
afectada la proliferación y apoptosis de las células beta
pancreáticas.
MODY 10: gen de INS. Muy rara (<1% de los casos). Afecta a la
MODY 11: gen de BLK. Muy rara (<1% de los casos). Afecta a la
MODY 12: gen ABCC8. Muy rara (<1% de los casos).
MODY 13: gen KCNJ11. Muy rara (<1% de los casos)

Es realmente importante hacer un correcto diagnóstico y
evitar confundir con una diabetes tipo 1 o tipo 2 para
adecuar el tratamiento de estos pacientes, conocer su
pronóstico y reconocer los familiares en riesgo por su
capacidad de ser heredada.
Lo primero es la sospecha clínica basada en la edad de
diagnóstico y la historia familiar.
El diagnostico es mediante tests genéticos. Se debe realizar
una evaluación genética a todas las personas que cumplan
los siguientes criterios:

MODY 2:
•Mínimo 2 generaciones de la familia tienen diabetes
•La glucemia en ayunas suele estar entre los 100-150mg/dl, la
hiperglucemia es estable y no progresa (para diferenciar de
diabetes tipo 2); y no se detectan anticuerpos que puedan estar
destruyendo las células beta del páncreas (para diferenciarla de
la diabetes tipo 1).
•Tras una sobrecarga oral de glucosa (con 75g de glucosa) no se
detecta una glucosa superior a 55mg/dl entre los minutos 0 y 120.
•O bien, hay una HbA1c ≤7,5% sin recibir tratamiento.
•En gestantes: índice de masa corporal <25kg/m2 y glucemia en
ayunas >100mg/dl

MODY 3 y 1
•Mínimo 2 generaciones de la familia tienen diabetes
•Diagnóstico en el menos 1 miembro de cada generación antes de
los 35 años
•Tras una sobrecarga oral de glucosa (con 75g de glucosa) se
observa una glucemia> 90mg / dl entre los minutos 0 y 120.
•No hay anticuerpos que puedan estar destruyendo las células
beta pancreáticas (para diferenciar de diabetes tipo 1); no hay
presencia de síndrome metabólico (niveles de colesterol,
triglicéridos y presión arterial normales) o hay niveles bajos de
proteína C reactiva (para diferenciar de diabetes tipo 2).

Diabetes mellitus asociada a mutaciones en el gen de la insulina
Es una causa rara de DM, con herencia autosómica dominante,
probablemente letal en la forma homocigota dado que todos los
pacientes identificados son heterocigotos. Las manifestaciones
clínicas son leves, ya que conservan un alelo normal del gen
insulínico.
Diabetes mellitus asociada a mutaciones en el gen del receptor
insulínico
Se han identificado un total de 35 mutaciones de este gen,
mayormente en familias con síndromes caracterizados por
extrema resistencia a la insulina. En conjunto, las mutaciones en
el receptor insulínico solo suponen un 0,1% del total de los casos
de DM.

CRITERIOS DIAGNÓSTICOS DE DIABETES
1.- Glucemia puntual igual o superior a 200 mg/dl (11,1 mmol/L)
con clínica típica (debe confirmarse)
2.- Glucemia en ayunas: Igual o superior a 126 mg/dl (7 mmol/L):
diagnóstico provisional (debe confirmarse)
3.- Glucemia a los 120 min de la PTGO: 200 mg/dl (11,1 mmol/L)
o superior: diagnóstico provisional (debe confirmarse)
4.- HbA1c igual o superior a 6,5% (debe confirmarse)
Todas ellas deben ser repetidas en dos ocasiones (no en el cribado), salvo
cuando existan signos inequívocos de DM2 en cuyo caso una glucemia al
azar ≥ 200 mg/dl, es suficiente. La HbA1c se utilizará si el método está
certificado por la National Glycohemoglobin Standardixation
Program (NGSP) y estandarizado por el estudio Diabetes Control and
Complications Trial (DCCT)

1. Pruebas de laboratorio:
1) Glucemia: la medición de la glucemia plasmática en sangre
venosa (normal 4,0-5,5 mmol/l o 72-99 mg/dl) se emplea para el
diagnóstico de la diabetes o de la GAA. Por el contrario, la
glucemia capilar en ayunas (tras ayuno nocturno de 8-14 h) o la
glucemia capilar posprandial (a los 60, 90 y 120 min tras las
comidas), se emplean para monitorizar el tratamiento.
2) Hemoglobina glucosilada (HbA1c): se utiliza para monitorizar
el grado de control metabólico. Refleja la glucemia media
durante los 3 meses anteriores a la determinación. Se deben tener
en cuenta los factores que pueden afectar su interpretación:
hemoglobinopatías, anemias, transfusiones, hipertrigliceridemia,
hiperbilirrubinemia, insuficiencia renal, ingesta de salicilatos
a dosis elevadas.
EXPLORACIONES COMPLEMENTARIAS

3) Fructosamina: su concentración refleja la glucemia media en
las últimas 3 semanas (vida media de la albúmina) y se determina
raras veces, p. ej. en caso de que la HbA1c no sea fiable, o cuando
sea necesaria una valoración a corto plazo del control glucémico
(p. ej. en embarazadas).
4) Glucosa en orina: determinación mediante tira reactiva
o laboratorio. No es útil para la monitorización del tratamiento de
la diabetes mellitus. La detección de glucosuria es una indicación
para determinar la glucemia. Debe recordarse que los inhibidores
de SGLT-2 aumentan la excreción urinaria de glucosa sin
hiperglucemia acompañante debido al mecanismo de acción de
estos fármacos.

5) Autoanticuerpos contra proteínas de la célula β: su determinación es
útil para comprobar la etiología autoinmune de la diabetes mellitus (se
determinan solo de persistir dudas clínicas fundadas):
a) contra varios antígenos citoplasmáticos de las células β (ICA;
anticuerpos antislotes), cada vez menos usados dada su limitada
especificidad
b) contra la descarboxilasa del ácido glutámico (antiGAD65)
c) contra la tirosina fosfatasa (IA2, IA2β)
d) contra la insulina endógena (IAA)
e) contra el transportador de zinc 8 (Zn8).

6) Concentración del péptido C en el suero: equivale a la concentración
de insulina endógena. Está disminuido o es indetectable en la diabetes
tipo 1; aumentado en la fase inicial de la diabetes tipo 2 caracterizada
por la insulinorresistencia y la secreción aumentada de insulina. Sus
niveles disminuyen paralelamente al agotamiento de las reservas de la
célula β sin alcanzar el déficit absoluto de la diabetes tipo 1.
7) Cuerpos cetónicos en orina o su concentración elevada en suero (en
cetoacidosis). Las tiras reactivas detectan sobre todo el ácido
acetoacético. Otros cuerpos cetónicos son la acetona y el ácido
betahidroxibutírico.
8) Concentración de ácido láctico en suero: aumentado en la acidosis
lactica

CUADRO CLINICO
Presentación metabólica
Es la forma clásica de presentación de la DM 1, aunque no es
infrecuente en algunas DM 2 con componente insulinopenico.
El comienzo es brusco, con un periodo de pocas semanas o, como
máximo, algunos meses entre el inicio de los síntomas y el
diagnostico.
La poliuria es franca (3-5 L/día). La polidipsia es también
evidente.

CUADRO CLINICO
Presentación metabólica
La polifagia suele estar menos presente, pero destaca el hecho de
que el paciente adelgaza a pesar de un apetito muchas veces
aumentado.
Si el déficit de insulina es grave, la formación de cuerpos
cetónicos excede su capacidad de utilización metabólica y
aparecen nauseas, vómitos, taquipnea, alteraciones de la
conciencia, deshidratación y coma.
La astenia es también constante.

CUADRO CLINICO
Presentación no metabólica
Los síntomas metabólicos pueden ser mínimos o estar ausentes
cuando la hiperglucemia es mas moderada, el diagnostico se
sospecha por fenómenos asociados como infecciones o
complicaciones de la enfermedad.
El lapso de tiempo transcurrido entre los primeros síntomas
compatibles y el diagnóstico es de meses e incluso años.
La enfermedad la diagnostica el oftalmólogo por la observación
de lesiones sugestivas de retinopatía diabética, mientras que otras
es el dermatólogo que la sospecha frente a lesiones caracteristicas
como necrobiosis lipoidea o dermopatia diabética.

CUADRO CLINICO
A veces, el motivo de consulta es una balanitis o un prurito
vulvar por hongos.
Por último, no es excepcional que el motivo de consulta sea una
claudicación intermitente o una disfunción eréctil. La
cicatrización de las heridas esta alterada.
Las infecciones son mas frecuentes entre los diabéticos que en el
resto de la población, y la diabetes per se empeora el pronóstico.
Las infecciones son especialmente frecuentes en las vías
genitourinarias. Las infecciones respiratorias son también
comunes.

CUADRO CLINICO
Mención especial merece la tuberculosis, cuya primoinfección o
reactivación debe vigilarse en los diabéticos.
La mayor sensibilidad de estos a las infecciones se explica por la
frecuencia de lesiones vasculares tróficas en los tejidos y por la
inhibición de la fagocitosis leucocitaria que produce la
hiperglucemia.
Las caries y las infecciones periodontales son mas frecuentes
entre la población diabética por la presencia de elevadas
concentraciones de glucosa en la saliva o a frecuentes lesiones
tróficas en las encías.

CUADRO CLINICO
Presentación asintomática
Es forma frecuente de diagnostico de DM 2 debido a la gran
profusión de análisis clínicos en exámenes médicos laborales,
revisiones para pólizas de seguros, chequeos, etc.
Esta practica permite un diagnostico precoz, que es fundamental
para modificar la historia natural de la enfermedad y permitir
una prevención secundaria eficaz.
Los programas de detección de diabetes se deben implantar
especialmente en poblaciones de riesgo, ya que todavía cerca de
la mitad de los casos siguen sin estar diagnosticados.

CRITERIOS PARA EL CRIBADO DE DIABETES
EN INDIVIDUOS ASINTOMÁTICOS
1.- Sobrepeso (>25 kg/m2) que tengan riesgos adicionales
como:
-Inactividad física
-Familiares diabéticos de primer grado
-Pertenecientes a etnias de alto riesgo
-Mujeres que han tenido un recién nacido de más de 4 kg
-Mujeres previamente diagnosticadas de DG
-Mujeres con SOP
-Hipertensión arterial
-HDL colesterol < 35 mg/dL (0,91 mmol/L) y/o triglicéridos
> 250 mg/dL (2,82 mmol/L)

CRITERIOS PARA EL CRIBADO DE DIABETES
EN INDIVIDUOS ASINTOMÁTICOS
-HbA1c >5,7% o TAG o GAA en análisis previos
-Situaciones asociadas a IR como obesidad grave o
acantosis nigricans
-Historia de ECV
2.- En ausencia de cualquiera de estos criterios, el cribado
debe hacerse a partir de 45 años
3.- Si los resultados son normales, el cribado debe repetirse
a intervalos de tres años como máximo

COMPLICACIONES CRONICAS DE LA DM
Las complicaciones crónicas de la diabetes se clasifican
en:
- Microangiopaticas o complicaciones especificas de la
enfermedad (retinopatía, nefropatía, neuropatía) y
- Macroangiopaticas (equivalente a la ateromatosis)

Microangiopatía diabética
La microangiopatía diabética se caracteriza por un
engrosamiento de la membrana basal de la pared de los
capilares que se presenta en forma generalizada.
Complicaciones oculares
Retinopatía diabética
La retinopatía simple, de fondo o no proliferativa, consiste
en la aparición de microaneurismas, pequeñas hemorragias
intrarretinianas y exudados.

En la retinopatía diabética, los capilares presentan
engrosamiento de la membrana basal, microaneurismas,
degeneración de los pericitos, falta de perfusión y obstrucción.
También hay aumento de la permeabilidad vascular, con escapes
locales desde los microaneurismas o generalizados, que dan
origen a los exudados. Puede aparecer edema retiniano, mas
común en el polo posterior, región de la macula, que es también
el sitio donde predominan los exudados.

La aparición de neovasos en la superficie de la retina indica el
estadio proliferativo. Se producen adherencias al vítreo y se
forma un citoesqueleto.
La contracción del vítreo y las proliferaciones fibrovasculares
producen desprendimiento por tracción de áreas de la retina.
Este mismo mecanismo de tracción puede hacer aparecer
hemorragias en el vítreo.

Catarata
Puede ser de tres tipos: metabólica, senil y secundaria. La
catarata metabólica se presenta en pacientes diabéticos jóvenes y
progresa rápidamente; la senil es la mas común en los pacientes
diabéticos, y la secundaria esta asociada a otras enfermedades.
Glaucoma
La incidencia del glaucoma crónico simple es también mas
elevada en los diabéticos. El glaucoma secundario es
consecuencia de la proliferación capilar sobre la superficie del
iris (rubeosis iridis). Estos neovasos son frágiles, producen
aumento del contenido proteico del humor acuoso y, cuando se
rompen, causan hemorragias en la cámara anterior del ojo.

Nefropatía diabética
La DM es la tercera causa de insuficiencia renal avanzada.
La nefropatía clínica ocurre en el 30%-40% de los casos de DM 1
y es mas frecuente si la enfermedad comenzó antes de los 20 años.
En la DM 2 su frecuencia varia entre el 5%-15%. Por razones no
bien conocidas, solo determinados pacientes están predispuestos
a sufrir complicaciones renales.

La historia evolutiva de la nefropatía diabética se divide en
cuatro periodos:
1) nefropatía diabética incipiente, caracterizada por
microalbuminuria e hiperfiltración glomerular;
2) nefropatía diabética clínica temprana, con macroproteinuria
(superior a 500 mg/24 h) e hipertensión arterial;
3) nefropatía diabética clínica avanzada, que agrega a todo lo
anterior disminución del filtrado glomerular (depuración de
creatinina por debajo de 50 ml/min), y
4) nefropatía diabética en etapa de insuficiencia renal avanzada,
cuando el filtrado glomerular es inferior a 30 ml/min.

La nefropatía diabética propiamente dicha se define por la
presencia de proteinuria persistente, también denominada
macroalbuminuria (superior a 500 mg/24 h de proteínas totales o
300 mg/24 h de albumina).
Para establecer la etiología diabética es necesario que el paciente
tenga además retinopatía y no padezca insuficiencia cardiaca,
otra enfermedad renal o una causa conocida de perdida de
proteínas en la orina (p. ej., infección urinaria).

Desde un punto de vista fisiopatológico pueden considerarse
cuatro etapas en la historia natural de la enfermedad.
La primera es la de hiperfiltración e hipertrofia, con aumento del
flujo plasmático renal y microalbuminuria intermitente, que
aparece después del ejercicio físico.
La segunda etapa, entre 10 y 15 años de evolución de la DM, es la
de nefropatía diabética incipiente. Se caracteriza porque el
filtrado permanece elevado o se normaliza y la microalbuminuria
se hace persistente.

La tercera etapa, entre 15 y 20 años de evolución, corresponde a
la nefropatía diabética clinica. Se caracteriza por albuminuria
superior a 300 mg/24 h y disminución del filtrado glomerular, con
posible evolución hacia síndrome nefrótico e hipertensión arterial
y progreso hacia la insuficiencia renal avanzada.
La cuarta etapa, entre 20 y 30 años de evolución de la DM, es la
insuficiencia renal avanzada o terminal.

Los mecanismos patogénicos de la nefropatía diabética son
varios:
a) La glucosilación no enzimática de proteínas determina la
formación de los productos finales de la glucosilación no
enzimática (AGE), que pueden lesionar el riñón de diferentes
formas (engrosamiento de la membrana basal, alteraciones
de la permeabilidad).
b) El sorbitol acumulado en la DM mal controlada puede
contribuir a la lesión renal mediante alteración de la
osmolalidad.

c) Anormalidades bioquímicas de la matriz extracelular, con
disminución de la síntesis de heparansulfato y de la carga
negativa de la pared del capilar glomerular, responsables de
alteraciones en la filtración.
d) Glucotoxicidad directa sobre células endoteliales.
e) Factores hemodinámicos, fundamentalmente el aumento del
flujo y de la presión glomerular, que podrían contribuir al
desarrollo de la glomerulosclerosis, y
f) Alteración en el cotransporte sodio-litio o el intercambio
sodio hidrogeno, mecanismos con probable base genética, lo
que ayudaría a explicar por que solo una porción de los
diabéticos desarrollan la nefropatía.

Neuropatía diabética
Las alteraciones anatomopatológicas descritas en todas las
estructuras (corteza, medula espinal, troncos periféricos) del
sistema nervioso de los pacientes con diabetes son múltiples.
La afección del sistema nervioso por la diabetes ocasiona cambios
histopatológicos, bioquímicos, funcionales y clínicos muy
diferentes, de modo que en realidad debería hablarse de
neuropatías diabéticas.

Histopatológicamente, las lesiones mas comunes son
degeneración y perdidas axonales, desmielinizacion segmentaria,
cambios en las células de Schwann, en las células perineurales y
en los vasos endoneurales, alteraciones en los nódulos de Ranvier,
atrofia axonal distal y, en las formas crónicas, regeneración en
forma de brotes.

Entre las alteraciones producidas por la hiperglucemia las mas
importantes en la etiopatogenia de la neuropatía son:
Teoría del sorbitol. En los nervios periféricos de pacientes
diabéticos existen concentraciones de sorbitol 2-10 veces
superiores a las normales; se postula que, al igual que ocurre en
otros tejidos como el cristalino, el exceso de glucosa que no puede
metabolizarse por la vía de la glucosa-6-fosfato escoge la vía del
sorbitol, que no requiere insulina.

Teoría del sorbitol.
Este aumento del sorbitol intracelular se acompaña de una
disminución del mioinositol intracelular, debido a la inhibición de
su captación causada por la hiperglucemia y, probablemente, por
el mismo aumento de la concentración de sorbitol.
La disminución del mioinositol altera la actividad de la bomba
Na+K+ATPasa, que es probablemente la responsable de los fallos
estructurales y funcionales del nervio.

Teoría de la glucación no enzimática. Este mecanismo puede
contribuir mediante la formación de AGE, los cuales son objeto
de ataque por los macrófagos, lo que ocasiona desmielinizacion
segmentaria.
Teoría del metabolismo de la carnitina. La administración de
acetil-l-carnitina a ratas diabéticas normaliza la bomba
Na+K+ATPasa, la actividad protein-cinasa y la velocidad de
conducción motora del nervio.

Neuropatía sensitiva
Constituye la forma mas común.
El termino se debería reservar para los casos sintomáticos, ya
que el hallazgo aislado de algunos signos (abolición de reflejos
Aquileos, disminución de la sensibilidad vibratoria, retraso en la
conducción nerviosa) es extremadamente frecuente.

Neuropatía sensitiva
La neuropatía sensitiva suele ser simétrica e insidiosa y afectar a
las extremidades inferiores, con una distribución denominada
≪en calcetín≫.
Los síntomas son parestesias, calambres, dolor y sensación urente
en los pies.
El dolor es en ocasiones muy intenso, predomina por la noche y
se acompaña de hiperestesia.

Mononeuropatía
Consiste en la afección aislada de algún par craneal (se ha
descrito la del III, IV, VI y VII) o de un nervio periférico
(mediano, radial, cubital, peroneo, ciático, intercostales y
frénico).
Por lo general, las lesiones son unilaterales, aunque en casos
excepcionales pueden ser simétricas.
Su pronostico suele ser bueno y al cabo de varios meses se
recuperan, a veces de forma parcial. Suelen estar causadas por
lesiones vasculares focales en los vasa nervorum.

Amiotrofia diabética
Se caracteriza por un déficit motor asimétrico del psoas y
del cuádriceps, en ocasiones asociado con dolor muy
intenso, atrofia muscular y fasciculaciones.
De forma similar a la mononeuropatía, tiende a la curación
en 6-12 meses, sobre todo si se mantiene el buen control,
aunque en ocasiones sigue un curso totalmente autónomo y
ajeno al control metabólico.

Neuropatía del sistema nervioso autónomo
Es una alteración frecuente y su detección puede ser
relativamente temprana en el curso de la diabetes cuando se
buscan de manera intencionada sus alteraciones.
Al igual que ocurre con la afección sensitiva, las anomalías
objetivas (denervación autónoma del corazón, hipotensión
postural asintomática, etc.) preceden largo tiempo a las
manifestaciones clínicas.

Por otra parte, la afección aislada del sistema vegetativo es rara y
suele acompañarse de manifestaciones de neuropatía sensitiva.
Los signos mas comunes son las alteraciones de la sudación,
disfunción eréctil, hipotensión ortostática, enteropatía diabética,
gastroparesia diabética y la vejiga neurogena.

Se han demostrado alteraciones funcionales de este tipo en la
capacidad pulmonar total y en los centros que controlan la
respiración automática durante el sueno.
Se ha sugerido que esta anomalía es la responsable de
determinadas muertes súbitas nocturnas.

Existen pruebas simples de detección de la neuropatía vegetativa,
como el estudio de la pupila (la dilatación es simpática), los
reflejos respiratorios (falla la respuesta a la hipoxia y la
hipercapnia) y la función cardiovascular (que consisten en
analizar las variaciones de la frecuencia cardiaca al efectuar
cambios posturales, en la maniobra de Valsalva o en las
variaciones del ritmo respiratorio).

Algunos pacientes con afección sensitiva y vegetativa presentan
perdidas de peso acentuadas que sugieren la existencia de un
tumor maligno, cuya búsqueda es infructuosa.
Este síndrome, denominado caquexia diabética neuropática,
suele remitir en el curso de varios meses y es sumamente raro.

Complicaciones cutáneas
En sentido estricto no existen complicaciones cutáneas en la
diabetes, pero esta actúa en la piel y facilita las infecciones, para
provocar lesiones vasculares microangiopaticas y permitir la
expresión cutánea de otras metabolopatias asociadas con la
diabetes.
La fragilidad capilar es muy frecuente y esta asociada casi
siempre con microangiopatía.
Las úlceras isquémicas predominan en las extremidades
inferiores (Dx diferencial de ulceras neuropáticas)

La dermopatía diabética: consiste en manchas pigmentadas y
retraídas, de pequeño tamaño (alrededor de 1 cm), localizadas en
la cara anterior de las piernas.
La necrobiosis lipoidea: localizada sobre todo en la región
pretibial, consiste en placas escleróticas amarillentas, con un
borde eritematoso. Son de pequeño tamaño, pero pueden confluir
en grandes placas y, en ocasiones, se ulceran.

La bullosis diabeticorum: es aun menos frecuente y consiste en la
aparición de grandes flictenas serohemorrágicas semejantes a las
de una quemadura de segundo grado, en la cara anterior del pie,
en las piernas o en los muslos.
La xantomatosis eruptiva: puede observarse en diabéticos
descompensados que presentan hiperlipemia tipo IV o V. Las
lesiones son de color anaranjado, muy pequeñas y pruriginosas, y
se localizan sobre todo en las zonas de extensión y en las nalgas.
Solo aparece cuando las concentraciones de triglicéridos superan
los 1000 mg/dl (11,2 mmol/L)

El escleroderma diabeticorum: es raro, aparece en la edad media y
en pacientes con DM 1 o DM 2 de larga evolución, mal control y
obesos. Existe engrosamiento de la piel, sobre todo en las regiones
lateral y posterior del cuello y superior de la espalda; la
induración puede extenderse a la cara, el tronco y,
potencialmente, todo el cuerpo.
La enfermedad de Dupuytren: fibrosis subcutánea del espacio
aponeurótico palmar de la mano, se presenta en una proporción
6:1 en favor de los varones y sobre todo de raza blanca; es mucho
mas prevalente en individuos con DM, y puede preceder al
diagnostico de esta.

El síndrome del túnel carpiano: Ocasiona una neuropatía por
atrapamiento del N. mediano y causa parestesias en el pulgar,
segundo y tercer dedos, con dolor que aumenta por la noche.
Puede acompañarse de atrofia de la región tenar y de los
músculos intrínsecos de la mano.
La tendosinovitis flexora o ≪dedo en gatillo≫: en la tercera parte
de los casos se produce en diabéticos adultos, con predominio en
las mujeres y en la mano derecha.

La capsulitis del hombro: se produce por engrosamiento de la
capsula articular y adherencia de la cabeza del humero; causa
una notable disminución de los movimientos del hombro y puede
resolverse después de semanas o meses, con cambios residuales
atróficos que involucran al hombro y la mano, y terminar en el
denominado ≪hombro congelado≫.

Macroangiopatía diabética
Aterosclerosis y macroangiopatía diabética
La enfermedad de los grandes vasos (coronarios,
cerebrovasculares y periféricos) de los pacientes diabéticos es, de
hecho, una forma de aterosclerosis, aunque de presentación mas
frecuente y progresión mas rápida que en la población general.
La alteración metabólica confiere a la aterosclerosis de los
diabéticos algunas caracteristicas diferenciales, que justifican el
termino de ≪macroangiopatía diabética≫ como algo especifico.

Algunas de estas caracteristicas, distintivas de la
macroangiopatía diabética, son:
a) engrosamiento hialino de la intima.
b) engrosamiento de la pared.
c) estrechamiento de la luz arterial.
d) menor grosor de la túnica media.
e) cambios bioquímicos diferentes de la aterosclerosis.

La participación patogénica de la diabetes en la arteriosclerosis
estriba fundamentalmente en los siguientes aspectos:
a) Alteración biológica de la pared arterial con engrosamiento de
la túnica media
b) Anormalidades de la coagulación.
c) Nefropatía asociada.
d) Anomalías en los lípidos y lipoproteínas.
e) Hipertensión arterial.

Las alteraciones son mas comunes en las arterias coronarias,
carótidas, tibiales anterior y posterior y peronea.

Para la prevención de las lesiones en los pies, las normas mínimas
que el medico debe practicar son:
a) Identificar el pie de riesgo mediante la determinación de la
sensibilidad vibratoria, térmica y táctil.
b) Estudiar los puntos de apoyo mediante el registro plantar
para prevenir las ulceras.
c) Tratar la ulcera de forma adecuada lo mas inicialmente que
se pueda, y
d) Siempre que sea posible, plantear el problema desde una
perspectiva multidisciplinaria, con ayuda del podólogo, el
cirujano vascular, el educador sanitario y el asistente social.

Pie diabético
Dadas estas premisas, es importante la prevención de las lesiones
del pie en el paciente con diabetes. Se aconsejan las siguientes
acciones:
a) Examen multidisciplinario del pie normal y del patológico
para diagnosticar el pie de riesgo.
b) Control de la DM y prevención de las complicaciones de la
enfermedad.
c) Evitar los factores de riesgo de la aterosclerosis.

Pie diabético
d) Estudio temprano de la afección neuropática.
e) Examen de las presiones de apoyo en reposo y en la marcha,
para determinar las zonas de riesgo.
f) Corrección de las alteraciones del apoyo del pie con ortesis y
zapatos adecuados, y
g) Tratamiento precoz e integral de cualquier anomalía presente.

Pie diabético
En la patogenia del pie diabético se presentan como factores
principales la vasculopatía y la neuropatía junto al mal control
metabólico.
A ello se agregan factores ortopédicos e infecciosos.
En toda lesión del pie se debe medir el flujo sanguíneo para
determinar el pronostico de la lesión y de la supervivencia del
paciente.

Pie diabético
Para clasificar la alteración vascular resulta útil la siguiente
adaptación de la clasificación de la OMS:
Grado 0: pie normal.
Grado 1: pie asintomático, pero se demuestra lesión con estudios
especiales (isotopos, eco-Doppler de esfuerzo, oximetría).
Grado 2: paciente con claudicación intermitente.
Grado 3: dolor de reposo de origen isquémico.
Grado 4: necrosis o gangrena.

TRATAMIENTO DE LA DM
Tratar la enfermedad solo tiene sentido desde un abordaje
integral, lo que significa:
a) Corregir el trastorno metabólico para que la
glucosa plasmática sea lo más cercana a la
normalidad
b) Identificar las situaciones de riesgo para la
aparición de complicaciones y prevenir o retrasar
su desarrollo
c) Tratar los trastornos asociados como la
dislipemia o la hipertensión arterial
d) Ayudar a corregir conductas de riesgo como
el tabaquismo
e) Contribuir a preservar o mejorar la calidad de
vida del paciente.

METAS GLICÉMICAS
*HbA1c < 7% (ADA) o < 6,5% (Sociedad Europea de
Diabetes, Colegio Americano de Endocrinólogos)
*Glicemias pre-pandriales < 110 mg/dl
*Glicemias post-pandriales 1 hora ≤ 160 mg/dl
*Glicemias post-pandriales 2 horas ≤ 140 mg/dl
*No hipoglicemia (glicemia < 70 mg/dl)

METAS NO GLICÉMICAS
*Peso ideal o mejor nivel de peso factible (pérdida de peso 5-
10% pueden tener resultados tangibles)
*Tensión Arterial < 130/80 mmHg
*Triglicéridos < 150 mg/dl
*LDL-colesterol (principal meta lipidémica) < 100 mg/dl en
pacientes sin altísimo riesgo cardiovascular (la DM siempre
representa alto riesgo CV) y < 70 mg/dl en pacientes con altísimo
riesgo (ej. antecedente de proceso ateroesclerótico) HDL-
colesterol > 40 mg/dl en hombres y > 50 mg/dl en mujeres

Medidas no farmacológicas
Medidas farmacológicas
Medidas no glicémicas
Cirugía bariátrica
Tratamiento de complicaciones de DM

MEDIDAS NO FARMACOLÓGICAS
• Programa alimentario
• Ejercicio
• Educación
• Evaluación apropiada
• Cese tabáquico

PROGRAMA ALIMENTARIO
-Calcular peso ideal (PI)
-Calcular calorías totales (CT) en base a peso ideal, nivel de
actividad, estado nutricional actual y condiciones especiales
(clima, embarazo, adolescencia, otras patologías)
distribuir caloría por principios inmediatos:
-Proteínas: 1 gr./kg. de PI (10-20% de CT)
-Carbohidratos: 50-60% de CT (en pacientes con
hipertrigliceridemia importante se utiliza un % menor).
-Grasas: < 30% de CT
-Grasas saturadas: no más de 7% de CT
-Grasas polinsaturadas: 10% de CT
-Acidos grasos trans:< 1% de CT
-Grasas monoinsaturadas: ≥ 10% de CT

ESTADO
NUTRICIONAL
NIVEL DE ACTIVIDAD
LEVE MODERADA INTENSA
DELGADO
(IMC < 18,5)
35 Kcal/Kg PI 40 Kcal/Kg PI 45 Kcal/Kg PI
NORMOPESO
(IMC ≥ 18,5 Y <
25)
30 Kcal/Kg PI 35 Kcal/Kg PI 40 Kcal(Kg PI
SOBREPESO
(IMC ≥ 25 Y < 30)
OBESO
(IMC ≥ 30)
25 Kcal/Kg PI
si IMC < 35
20 Kcal/Kg PI
si IMC ≥ 35
30 Kcal/Kg PI 35 Kcal/Kg PI

EJERCICIO
Recomendaciones
• Las personas con DM deben recibir
consejo para realizar al menos 150
min/semana de actividad física aeróbica
moderada-intensa (50-70 % de la
frecuencia cardíaca máxima), por lo
menos tres días a la semana y sin más de
dos días consecutivos sin ejercicio. (A)
• En ausencia de contraindicaciones, se
debería animar a las personas con DM2 a
realizar ejercicios de resistencia tres veces
por semana. (A)

EJERCICIO
-Mínimo: caminar (ejercicio, no paseo) ½ hora diaria 5 días a la
semana, preferentemente en la tarde + 3 sesiones semanales de
ejercicios de resistencia. El ejercicio debe llevar a 50-70% de la
frecuencia cardíaca máxima:
FCM♂= ((210 – (0,5 x edad en años)) –1% del peso) + 4
FCM♀= (210 – (0,5 x edad en años) –1% del peso)
FCM (fórmula rápida)= 220 – edad en años

EJERCICIO
-Suspender ejercicio si hay algún grado de cetonemia o cetonuria
o si presenta hipoglicemia
-Evitar vigoroso ejercicio si presenta retinopatía proliferativa o
severa retinopatía no profilerativa.
-En neuropatía periférica severa recomendar ejercicios que no
supongan soportar el peso: nadar, bicicleta, ejercicios de brazos

EDUCACION
-¿Qué es la diabetes?
*Desmontaje de mitos frecuentes en relación a DM
-Entrenamiento para cumplimiento de plan alimentario
-Entrenamiento en el uso de instrumentos de monitorización
(glucómetro capilar, cetonuria) sobre todo en DM 1
-Reconocimiento de las complicaciones agudas de diabetes e
hipoglicemia

EDUCACION
-Entrenamiento sobre primeras medidas a
tomar en complicaciones agudas e
hipoglicemia
-Entrenamiento en aplicación de insulina
-Entrenamiento en medidas de cuidado del
pie, sobre todo en pacientes con pie en
riesgo

EVALUACION APROPIADA
1-Historia clínica completa
-Antecedentes personales o familiares relevantes en DM
-Síntomas propios de la DM
-Síntomas de las complicaciones crónicas de la DM (macro y
microvasculares)
-Abuso de sustancias. tabaquismo
-Tratamientos concomitantes
-Fondo de ojo
-Semiología cardiovascular (cardíaca y vascular periférico)
-Reflejos OT
-Sensibilidad vibratoria (palestesia) y sensibilidad superficial
(presión [monofilamento], táctil)
-Estado del pie (úlceras, deformidades, callosidades)

2- Exámenes de laboratorio
-Glicemia. hemoglobina A1c
-Lípidos (colesterol total, HDL-colesterol, LDL-colesterol
[calculado o medido], triglicéridos, colesterol no-HDL
-Urea y creatinina
-Acido úrico
-Transaminasas. CPK total
-Examen de orina: proteína positiva = proteinuria en 24
horas. Proteínas negativa = microalbuminuria (relación
albúmina/creatinina en muestra simple de orina)
3- EKG
4- Otras pruebas (de acuerdo a necesidad)

Evaluación y atención psicosocial
• Es razonable incluir la evaluación psicológica y de la situación
social del paciente como una parte del tratamiento médico de la
DM. (B)
• La detección y seguimiento de los problemas psicosociales
pueden incluir (pero sin limitarse a esto) las actitudes acerca de
la enfermedad, las expectativas acerca del tratamiento médico, el
afecto y el humor, la calidad de vida en general y la relacionada
con la DM, los recursos (financieros, sociales y emocionales) y los
antecedentes psiquiátricos. (E)
• Evaluar de forma rutinaria problemas psicosociales, como
depresión y angustia relacionadas con la DM, ansiedad,
trastornos de alimentación y deterioro cognitivo. (B)

TRATAMIENTO FARMACOLOGICO
El objetivo principal del tratamiento es el control glucémico.
El control de la glucemia reduce a largo plazo complicaciones
microvasculares como: nefropatía, retinopatía y neuropatía.
Los objetivos de control glucémico son:
* HbA1C < 7%
* Glucosa capilar prepandrial entre 80 a 130 mg/dl
* Glucosa capilar postpandrial (2 horas después de la ingesta de
alimentos) < 180 mg/dl

TRATAMIENTO FARMACOLOGICO
1-Insulina
2-Drogas hipoglicemiantes no insulínicas
*Sulfonilureas
*Metiglinidas
3-Drogas antihiperglicemiantes
*Drogas insulinosensibilizadoras
-Biguanidas (metformina)
-Tiazolidindionas (glitazonas)
*Inhibidores de α-glucocidasas
*Incretinomiméticos
-Agonistas del receptor de GLP-1
-Inhibidores de la DPP4
*Amilinomiméticos
*Inhibidores de la reabsorción tubular de glucosa

TRATAMIENTO FARMACOLOGICO DE LA DM
SULFONILUREAS
Mecanismo de acción: Son secretagogos de insulina; actúan sobre
los receptores de SU (SUR) en las células beta de los Islotes de
Langerhans. Su efecto se aprecia predominantemente en la
glicemia basal y postprandial tardío.
Efectos colaterales: Hipoglucemia, hipersensibilidad y ganancia
de peso.
Intervalo para ajuste de dosis: 1-2 semanas.
Contraindicaciones: embarazo, lactancia, enfermedad hepática y
renal severa, DM tipo 1, situaciones de emergencia en el
diabético, hipersensibilidad a las SU y sulfas.

BIGUANIDAS
Mecanismo de acción: NO es secretagogo, es sensibilizante a la
acción de insulina; disminuye el gasto hepático de glucosa
disminuyendo la neogluneogenesis y glucogenolisis; aumenta la
captación de glucosa por el musculo; reduce los ácidos grasos
libres.
Efectos colaterales: acidosis láctica, anorexia, nauseas, diarrea,
sabor metálico, reacciones de hipersensibilidad. Hipoglucemia?
Contraindicaciones y precauciones: DM tipo 1, insuficiencia
renal, embarazo, lactancia, alergia a biguanidas, insuficiencia
hepática, CAD, ICC, EPOC, sepsis, shock, alcoholismo,
enfermedad arterial periférica de gran magnitud

TIAZOLIDINEDIONAS
Mecanismo de acción: NO son secretagogos (solas no producen
hipoglucemia); disminuyen la resistencia a la insulina actuando
sobre los receptores PPARγ (Peroxisomal Prolifetor Activated
Receptors- gamma) estos últimos abundantes en adipocitos y en
menor cantidad en musculo y otros tejidos.
Reduce la lipólisis, incrementa la adipogénesis, disminución de
ácidos grasos libres, incremento de la entrada de glucosa al
musculo, disminución de la secreción de glucosa por el hígado,
aumento de la síntesis de glucógeno y reducción de la
neoglucogénesis.

TIAZOLIDINEDIONAS
Efectos colaterales: Hepatotoxicidad (troglitazona), retención de
líquidos, anemia leve, aumento de peso, edema, aumento de LDL,
reacciones de hipersensibilidad.
Contraindicaciones y precauciones: DM tipo 1, embarazo,
lactancia, ICC (NYHA III a IV), hipersensibilidad a la droga,
enfermedad hepática activa y TGP ≥ 2,5 veces al limite superior
normal.

INHIBIDORES DE α-GLUCOCIDASAS
Mecanismo de acción: inhiben las α-glucocidasas (enzimas que
actúan en la digestión de la mayoría de los polisacáridos,
oligosacáridos y disacáridos desdoblándolos en los
monosacáridos constituyentes) retardando la absorción de la
glucosa en el intestino y la curva de glicemia postprandial
alcanza picos menos elevados
Efectos colaterales: cólicos intestinales, flatulencia y diarrea.
Elevación de transaminasas (raro)

INHIBIDORES DE α-GLUCOCIDASAS
Contraindicaciones y precauciones: Enfermedad inflamatoria
intestinal, obstrucción intestinal parcial, Sx. de intestino irritable,
insuficiencia renal (creatinina ˃ 2 mg/dl), embarazo, lactancia,
CH.
Dosificación: (Acarbosa: Glucobay®):
-Inicio: 25 mg PC → 25 mg PD y PC → 25 mg TID
(incrementando cada 2 semanas).
-Dosis máxima diaria: 100 mg TID ( peso ˃ 60 Kg) y 50 mg TID
(peso < 60 Kg)

METIGLINIDAS
Mecanismo de acción: son secretagogos, incrementan la secreción
de insulina en respuesta a una comida, actuando a nivel de la
célula beta a través del SUR. Su efecto es dependiente de la
glucemia.
Efectos colaterales y precauciones: DM tipo 1, hipersensibilidad a
la droga, embarazo, lactancia, IR y hepática avanzada
Dosificación:
- Nateglinida (Starlix®): 60-120 mg (Max: 180 mg)
- Repaglinida (Novonorm®): 0,5-4 mg (Max: 16 mg)

INHIBIDORES DEL COTRANSPORTADOR DE SODIO-
GLUCOSA TIPO 2 (SGLT2)
Canagliflozina, dapagliflozina y empagliflozina son
antidiabéticos orales, inhibidores del cotransportador de sodio-
glucosa tipo 2 (SGLT2).
Dicho cotransportador es el responsable de la mayor parte de la
reabsorción de la glucosa desde la luz de los túbulos renales, por
lo que su inhibición aumenta la excreción urinaria de glucosa y
por tanto disminuyen sus concentraciones plasmáticas.
Los inhibidores del SGLT2 están indicados para mejorar el
control glucémico en adultos con diabetes mellitus tipo 2 (bien
en monoterapia o en asociación con otros medicamentos
hipoglucemiantes).

La revisión de la EMA llegó a la conclusión de que este efecto
secundario es poco frecuente (afecta entre 1 de cada 1000 y 1 de
cada 10 000 pacientes). Hasta el 26 de febrero de 2016, se habían
recibido 118 reportes en hoja amarilla de CAD y reacciones
asociadas en pacientes que toman un inhibidor de SGLT2 en el
Reino Unido.
La Agencia Europea del Medicamentos (EMA) ha completado
una revisión de la Cetoacidosis Diabética (CAD) asociado al
tratamiento con inhibidores de SGLT2.
Los inhibidores de SGLT2 tienen autorización para ser usados en
adultos con diabetes tipo 2 para mejorar el control glucémico. Se
han reportado casos graves, mortales y potencialmente mortales
de CAD en pacientes que toman un inhibidor de SGLT2
(canaglifozina, dapagliflozina o empagliflozina).

La FDA advierte que el uso de inhibidores del
SGLT2 para la diabetes puede provocar una grave
concentración de ácido en la sangre
[05-15-2015] La Administración de Alimentos y Medicamentos
(FDA, por sus siglas en inglés) de los Estados Unidos advierte que
los medicamentos para el tratamiento de la diabetes de tipo 2
canagliflozina, dapagliflozina y empagliflozina pueden provocar
cetoacidosis
Los casos observados durante la farmacovigilancia muestran una
asociación entre el uso de los inhibidores del cotransportador de
sodio-glucosa tipo 2 y el desarrollo de acidosis metabólica con un
elevado desequilibrio aniónico acompañada de un nivel alto de
cetonuria o de cetonas en la sangre.

INSULINAS
Los principales blancos de acción de la Insulina en el
metabolismo de la glucosa se encuentran en :
Hígado
- Estimula la utilización de glucosa promoviendo la glucogénesis.
- Estimula el depósito de glucógeno.
- Reduce o inhibe la producción hepática de glucosa
(Glucogenolisis).
- Reduce o inhibe la formación de glucosa a partir de
aminoácidos (Gluconeogénesis).

INSULINAS
Músculo Esquelético
- Mejora la disponibilidad, almacenaje y oxidación de la glucosa .
- Estimula la traslocación del transportador GLUT-4 del
citoplasma a la membrana celular muscular.
Adipocito
- Disminuye la lipólisis en el adipocito y con ello la disponibilidad
de glicerol para la gluconeogénesis.

INSULINAS
Clasificación farmacocinética :
– Insulinas rápidas (algunos las llaman ultrarrápidas): lispro,
aspartato y glulisina.
– Insulinas cortas (antes eran llamadas rápidas): insulina
cristalina (llamada también regular o corriente).
– Insulinas intermedias: NPH y lenta
– Insulinas prolongadas: glargina y detemir (ésta en algunos
pacientes funciona como prolongada y en otros como
intermedia).

INSULINAS
Clasificación funcional:
-Insulinas basales: mantienen niveles de insulinemia durante
los períodos interprandiales; la más adecuada es la glargina
(acción prolongada, sin pico de acción).
-Insulinas prandiales: garantizan los picos de insulinemia
requeridos para neutralizar los picos hiperglicémicos
postprandiales; las más adecuadas son la lispro, la aspartato
y la glulisina, pero generalmente la cristalina se utiliza para
este fin.
-Las insulinas intermedias (y en cierta forma la cristalina), de
acuerdo a como se usen, pueden funcionar como basales o
prandiales).

INSULINAS
Clasificación química:
-Insulinas propiamente dichas: no se modifica la molécula
original, sino que se puede asociar con otras sustancias para
modificar el perfil farmacocinético (la cristalina no se asocia
con nada para este fin).
-Análogos de insulina: los cambios en el perfil
farmacocinético se obtienen modificando la molécula de
insulina. En Venezuela encontramos: lispro (Humalog),
aspartato (Novo-Rapid), glulisina (Apidra), glargina (Lantus)
y detemir (Levemir).

INSULINAS
El primer paso consiste en calcular la dosis diaria total y para
esto debemos tener en cuenta que tipo de Diabetes tiene nuestro
paciente.
• Diabetes tipo 1 requiere: 0.5 U/kg/dia
• Diabetes tipo 2 requiere: 0.4 a 1 U/kg/dia para pacientes que
solo se encuentran en tratamiento con insulina, para aquellos que
se encuentran con secretagogos de insulina los requerimientos
pueden ser menores.

INSULINAS
Para ambos tipos de Diabetes los régimen de insulina deberán ser
divididos de la forma siguiente:
• Determinar la dosis diaria total (DDT)
- 0.5 a 0.7 U/kg en pacientes con diabetes tipo 1
- 0.4 a 1 (o mas) U/kg en pacientes con diabetes tipo 2
• Determinar la dosis basal (DB)
- Dosis basal = 40% a 50% de la dosis diaria total
* Opciones de insulinas para dosis basal (DB)
• Insulinas de acción prolongada (glargina o detemir) una vez al
día en la mañana o a la hora de ir a la cama.
• Insulinas de acción intermedia (NPH) dos veces al día en la
mañana y a la hora de ir a la cama.

INSULINAS
• Determinar la dosis prandial de insulina
- Dosis prandial = DDT – DB
- Dividir la dosis prandial para cubrir los alimentos
Opciones de administración de dosis prandial:
• Insulinas de acción rápida: lispro, aspart o glulisina
- Dividir la dosis prandial en 3 (desayuno comida y cena) y
administrar 15 a 30 minutos antes de cada comida.
• Insulina regular
- Dividir la dosis prandial en 2 y administrar antes del desayuno
y la cena.

INSULINAS
Régimen BID
1. Cálculo de DDTI
2. Distribución de dosis para comenzar tratamiento
-Regla de los tercios
-2/3 de DDTI antes de desayuno: 2/3 NPH o Detemir
y 1/3 de I. cristalina o análogo de acción corta
(lyspro, aspartato, glulisina)
-1/3 de DDTI antes de cena: 2/3 NPH o Detemir y 1/3
de I. cristalina o análogo de acción corta (lyspro,
aspartato, glulisina)

INSULINAS
Régimen QID
1. Cálculo de DDTI
2. Cálculo de insulina basal inicial (preferiblemente
glargina): ½ DDTI
3. Cálculo de insulina prandial (insulinas rápidas y cortas): ½
DDTI, distribuida por partes iguales antes de cada comida
principal o de acuerdo al conteo de CH

INSULINAS
La corrección de la dosis de insulina se recomienda realizar de la
siguiente manera:
• Se agregara 1 U por cada 50 mg/dL por encima de 180 mg/dL
de glucosa capilar preprandial en diabetes tipo 1.
• Se agregara 1 U por cada 30 mg/dL por encima de 180 mg/dL
de glucosa capilar preprandial en diabetes tipo 2.

INSULINAS
La insulina se prefiere como tratamiento de primera línea en los
siguientes escenarios clínicos:
• Embarazo
• Cetosis: nos refleja insulinopenia
• LADA (latent autoinmune diabetes of adulthood)
- Sospechar en pacientes adultos jóvenes que no responden al
tratamiento oral.
- Individuos con diabetes tipo 1 que se presenta en adultos
jóvenes que necesitan terapia con insulina.
- Cuando los anticuerpos anti-insulina, anti-acido glutamico
descarboxilasa y anti-celulas del islote son positivos en el primer
año del diagnostico.

INSULINAS
 Hiperglucemia sintomática
 Emergencia o estrés agudo que agrava la diabetes
 Intervenciones quirúrgicas importantes
 Hospitalizaciones por enfermedades médicas
 Diabéticos desnutridos
 IAM
 Respuesta insuficiente a dosis adecuadas de
hipoglucemiantes orales

AJUSTE DE TRATAMIENTO CON INSULINAS
Generalmente en el manejo crónico no se utiliza mucho el
concepto de dosis correctoras de insulina: las desviaciones del
buen control se enfrentan con ajustes en el esquema programado
En caso de hiperglicemia los ajustes de dosis hacia arriba se
hacen en términos de 2 unidades, pero si la glicemia a ajustar es>
180 mg/dl los ajustes pueden ser de 4 unidades hasta alcanzar 150
mg/dl y de allí hacia abajo ajustes de 2 unidades

AJUSTE DE TRATAMIENTO CON INSULINAS
En caso de hipoglicemia los ajustes hacia abajo son de 4 u o 10%
de la dosis de insulina a ajustar, el que sea mayor una vez logrado
el esquema adecuado el paciente puede ser controlado cada 3
meses con HbA1c y un “set” de 3 días de glicemias capilares
Cuando hay dudas sobre la idoneidad del control de glicemia
capilar se puede programar la práctica simultánea de una
glicemia capilar y una glicemia de laboratorio

CALCULAR EL FACTOR DE AJUSTE (FA) (NIVEL DE
GLICEMIA QUE ES DESCENDIDO POR UNA UNIDAD DE
INSULINA)
-CRISTALINA: 1500/DDTI
-LISPRO O ASPARTATO O GLULISINA: 1800/DDTI
-Alternativa: 3000/Peso del paciente

NIVEL DE GLICEMIA
(mg/dl)
DOSIS DE INSULINA
(unidades)
151-200 2
201-250 4
251-300 6
301-350 8
351-400 10
>400 12

NIVEL DE
GLICEMIA
(mg/dl)
DOSIS DE
INSULINA(unidades
)
ACCIÓN
ADICIONAL
0-50 0 Solución glucosada
IV. Llamar al médico
51-100 0 ½ vaso de jugo de
naranja. Llamar al
médico
100-150 0 Ninguna
151-200 2 Ninguna
201-250 4 Ninguna
251-300 6 Ninguna
301-350 8 Ninguna
351-400 10 Ninguna
>400 12 Llamar al médico

La insulina para inhalación es una insulina que se presenta en polvo, en unas
jeringuillas desechables que se acoplan a un inhalador especial .
Es una insulina humana producida mediante ingeniería genética utilizando
un Escherichia coli no patógeno. La insulina se encuentra adsorbida en unas
micropartículas portadores a base de fumaril- dicetopiperazina y polisorbato
80.
Mecanismo de acción: Disminuye la glucosa en sangre, promueve los efectos
anabólicos además de reducir los catabólicos, incrementa el transporte de
glucosa a las células, induce la formación de glucógeno en músculos e hígado
y mejora la utilización de piruvato. Inhibe la glucogenolisis y
gluconeogénesis, incrementa la lipogénesis en el hígado y el tejido adiposo, e
inhibe la lipólisis. Promueve la captación de aminoácidos por las células y la
síntesis de proteínas, e intensifica la captación del potasio por las células.
Farmacocinética: Después de su absorción pulmonar, su metabolismo y
eliminación son similares a los de la insulina regular.
INSULINA INHALADA

Es una insulina humana de acción rápida para su uso en diabetes
tipo 1 o tipo 2. La insulina humana inhalada se puede utilizar sola
o en combinación con agentes antidiabéticos orales y/o insulinas de
administración subcutánea de acción intermedia o prolongada
para optimizar el control glucémico.
Los blisters unidosis de 1 mg y 3 mg se administran vía pulmonar
mediante inhalación oral únicamente con el inhalador de insulina.
La inhalación sucesiva de tres blisters unidosis de 1 mg origina
una exposición significativamente mayor de insulina que la
inhalación de un blister unidosis de 3 mg.
Por lo tanto, tres blisters unidosis de 1 mg no deben ser sustituidos
por un blister unidosis de 3 mg
INSULINA INHALADA

INSULINA INHALADA
La insulina humana inhalada tiene un inicio de acción más
rápido que la insulina humana subcutánea de acción rápida.
Debido a este inicio rápido de la actividad, la insulina humana
inhalada debe administrarse 10 minutos antes de las comidas.
La dosis de inicio diaria recomendada se basa en la fórmula
siguiente:
Peso corporal (kg) x 0,15 mg/kg = Dosis Diaria Total (mg).
La dosis diaria total se debe dividir en tres administraciones
preprandiales.

PESO DEL
PACIENTE
DOSIS INICIAL
POR COMIDA
DOSIS APROX.
EN UI
N° DE BLISTER
DE 1 MG POR
DOSIS
N° DE BLISTER
DE 3 MG POR
DOSIS
30 a 39.9 Kg 1 mg por
comida
3 UI 1 _
40 a 59.9 Kg 2 mg por
comida
6 UI 2 _
60 a 79.9 Kg 3 mg por
comida
8 UI _ 1
80 a 99.9 Kg 4 mg por
comida
11 UI 1 1
100 a 119.9 Kg 5 mg por
comida
14 UI 2 1
120 a 139.9 kg 6 mg por
comida
16 UI _ 2

La inhalación sucesiva de tres blisters unidosis de 1 mg origina una
exposición significativamente mayor de insulina que la inhalación de
un blister unidosis de 3 mg. Por lo tanto, un blister unidosis de 3 mg
no debe ser sustituido por tres blister unidosis de 1 mg
INSULINA INHALADA

SOCIEDAD ESPAÑOLA DE ENDOCRINOLOGIA Y NUTRICION
(SEEN)
En diciembre del 2019, el nuevo coronavirus 2 del síndrome respiratorio
agudo grave (SARS-CoV-2), causante de la enfermedad conocida como
COVID-19, fue identificado en Wuhan, China.
La diabetes es una de las comorbilidades más frecuentes en personas con
COVID-19, con una prevalencia que varía según las series publicadas
entre el 7 y el 30%
Una vez adquirida la COVID-19, la diabetes ha demostrado de forma
consistente ser un factor de riesgo de mal pronóstico.
La probabilidad de desarrollar un cuadro severo e ingresar en las unidades
de cuidados intensivos (UCI) es de más del doble en las personas con
diabetes y la mortalidad descrita es hasta 3 veces superior (21-31%)

La existencia de base en la diabetes de un estado de inflamación crónica, el
deterioro de la respuesta inmunológica y la alteración de la coagulación
podrían estar entre los mecanismos fisiopatológicos subyacentes que
contribuyen al aumento de la morbimortalidad de la COVID-19 en las
personas con diabetes.
Se ha descrito además un posible daño directo al páncreas por el SARS-
CoV-2, que podría empeorar la hiperglucemia, o incluso inducir la aparición
de diabetes transitoria
Nuestra práctica debe dirigirse a mantener un buen control glucémico en los
pacientes con y sin COVID-19, ya que puede ayudar a reducir el riesgo de
infección y modular la gravedad de la enfermedad.

La insulina es el fármaco de elección para el tratamiento de la
hiperglucemia en el hospital, y las pautas de administración de
insulina más eficaces y seguras son la infusión intravenosa
continua de insulina en los pacientes críticos y la
administración subcutánea de insulina en pauta basal-bolo-
corrección, adaptada al tipo de nutrición, en los pacientes no
críticos

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