El ciclo celular consta de 4 fases (G1, S, G2 y M) que permiten que la célula duplique su ADN y se divida en dos células hijas. El control del ciclo celular depende de proteínas como las quinasas dependientes de ciclina y la proteína p53, las cuales regulan la progresión a través de las fases. Las alteraciones en estos mecanismos de control pueden conducir al cáncer, una enfermedad caracterizada por un crecimiento celular descontrolado.

1. CICLO CELULAR

2. Es la serie de procesos por los que una célula da lugar a 2 hijas. Consta de 4 fases: G1, S, G2, M. Dura aproximadamente 4 horas.

3. FASE G1 Dura 6-12 horas. La célula dobla su tamaño y masa debido a la contínua síntesis de sus componentes. Hay células que en esta fase detienen el proceso por tiempo indefinido y se denomina G0. Existe un punto de restricción R donde se comprueba que la célula ha generado la masa necesaria y que existen factores ambientales adecuados.

4. FASE S Dura de 6-8 horas Aquí se replica el DNA cada cromosoma pasa a tener 2 cromátidas o sea 2 moleculas de DNA de cadena doble.

5. FASE G2 Periodo entre la finalización de la fase S y el comienzo de la fase M Existe un punto de control G2-M en donde se comprueba si se ha duplicado la masa y si se ha replicado el DNA.

6. FASE M Los cromosomas se condensan y los microtubulos se organizan en 2 cuerpos polares. Aquí desaparece la membrana nuclear( profase)

7. Los cromosomas se unen a microtubulos formando una placa ecuatorial (metafase). Aquí existe otro punto de control M que permite seguir adelante si los cromosomas estan alineados en el uso.

8. Las cromátides hermanas se separan yendo cada una hacia un polo de la célula (anafase).

9. La llegada a los extremos se denomina telofase. La membrana nuclear vuelve a formarse y los cromosomas se descondensan.

10. La existencia de puntos de control del ciclo celular permiten que todo el proceso tenga lugar cuando la célula esta totalmente preparada. Las células mantienen su tamaño durante generaciones lo cual indica que exista un control fino del metabolismo celular para adecuar crecimiento a división.

11. CONTROL DEL CICLO CELULAR Cómo se controla la división celular (y de está manera el crecimiento celular) es muy complejo. El cáncer es una enfermedad dónde el control y la regulación del ciclo celular sale mal y el crecimiento normal y comportamiento de la célula se pierden. La maquinaria básica del ciclo celular esta constituida por proteínas capaces de fosforilar otras proteínas (quinasas).

12. Las quinasas que coordinan los complejos procesos de control del ciclo celular se denominan “quinasas dependientes de ciclina” (CDKs). CDKs: (kinase dependiente de ciclinas, agrega fosfato a una proteína), junto con ciclinas son las mayores llaves de control para el ciclo celular, causando que la célula se mueva de G1 a S o G2 a M.

13. FPM: (Factor Promotor de la Maduración) incluye la KdC y ciclinas que desencadenan la progresión del ciclo celular. P53: Es una proteína que funciona bloqueando el ciclo celular si el ADN está dañado. Si el daño es severo esta proteína puede causar apoptosis.

14. Los niveles de p53 están incrementados en células dañadas. Esto otorga tiempo para reparar el ADN por bloqueo del ciclo celular. Una mutación de la p53 es la mutación más frecuente que conduce al cáncer. Un caso extremo de esto es el síndrome de Li Fraumeni dónde un defecto genético en la p53 conduce a una alta frecuencia de cáncer en los individuos afectados.

15. p27: es una proteína que se une a ciclinas y KdC bloqueando la entrada en fase S. Investigaciones recientes (Nat. Med.3, 152 (97)) la prognosis del cáncer en el ceno está determinado por los niveles de p27. Reducidos niveles de p27 predicen un mal resultado para los pacientes de cáncer en el seno.

17. Ciclina D - Implicada en al regulación del punto de restricción. Es un sensor de la presencia de los factores de crecimiento; su síntesis en la células es inducida por éstos, pero es disminuida por los factores inhibidores de proliferación celular. REGULACIÓN DEL PUNTO G2-M Intervienen complejos formados por los 2 tipos de ciclinas B (B1 y B2) y la quinasa Cdc2. Estas moléculas controlan el estado del DNA celular, duplicado en la fase S.

18. El control de la integridad del DNA antes de entrar en mitosis es fundamental para evitar la transmisión de mutaciones de todo tipo. Si existen anormalidades como una incompleta duplicación o una excesiva síntesis la cél para el ciclo; este control se pierde totalmente en las celulas cáncerosas.

19. REGULACIÓN DEL PUNTO M Es un punto de control durante la transmisión de metafase_anafase en la mitosis, asegura que no haya errores en la formación del huso acromático ó en el alineamiento de los cromosomas en la placa ecuatorial y se produzca, un reparto igualitario de cromosomas entre las dos células hijas

20. Proliferación incontrolada de células y la colonización de estas a otros territorios, la cual da como resultado final el inadecuado funcionamiento de la población normal de células. Se refiere a todos los tipos de neoformaciones malignas: las que se producen en los epitelios (carcinomas), las que derivan del tejido conectivo (sarcomas), las que parten de las células de la glía del sistema nervioso central y asimismo las que se originan de los linfáticos y de los tejidos hematopoyéticos. CARCINOGÉNESIS

22. Actualmente se aceptan al menos tres etapas en el proceso de carcinogénesis: En primer lugar una fase de iniciación , resultado de la aplicación de una “dosis” única y baja de un carcinógeno, el cual produce una alteración estructural en el DNA que conlleva la activación de un oncogén o la inactivación de un gen supresor. Es un proceso irreversible y con memoria.

23.  Una segunda fase de promoción que no requiere necesariamente la exposición al agente carcinógeno pero sí a un segundo agente denominado promotor. Existe dosis umbral y respuesta máxima. Se caracteriza por la expansión de la población iniciada y es reversible. Se desencadena por estímulo de receptores de membrana.  Finalmente en una tercera etapa de progresión tumoral, la neoplasia ya establecida adquiere propiedades que conllevan mayor malignidad, como la capacidad de diseminar a distancia o la resistencia a fármacos, probablemente por acumulación de nuevas mutaciones en el DNA celular.

27. Carcinógeno completo Aquel capaz de realizar todas las etapas de la carcinogénesis (iniciación, promoción y progresión). Sin embargo, algunos carcinógenos completos, a dosis bajas puede que sólo actúe como iniciador siendo en este caso un carcinógeno incompleto.

28. Uno de los principales factores involucrados en la génesis del cáncer, es la alteración del ciclo celular, el cual en condiciones normales, consta de mecanismos que le permiten controlar su división. Estos mecanismos dependen de señales tanto intracelulares como extracelulares que regulan procesos de transducción de señales, permitiendo de esta forma que una célula entre o no en un ciclo de división celular.

29. Las células cancerígenas sufren alteraciones en estos procesos de control, desencadenando una proliferación descontrolada independiente de los factores extrínsecos e intrínsecos. Estas alteraciones son el resultado de la sumatoria de mutaciones, las cuales pueden desencadenar una señal de muerte celular programada (apoptosis) o una mejor adaptabilidad al medio, favoreciendo la supervivencia de la población celular de una misma clona.

31. En el desarrollo del cáncer se han encontrado diversos factores responsables de las mutaciones multiplazos para su final expresión.  La mayoría de estos factores son ambientales, los cuales actúan como sustancias carcinogénicas que desarrollan la alteración genética o la potencian. Para que este proceso se lleve a cabo, se requiere de la exposición a un agente iniciador el cual produce la mutación , y a constantes exposiciones a otras sustancias que actúa como promotoras o al mismo iniciador que amplifica la alteración genética y aumenta la proliferación celular.

32. Se considera a compuestos químicos responsables del 5% de los tumores de la población general y al 30% entre trabajadores que los manipulan. Los tumores inducidos por sustancias químicas se caracterizan por presentar unos rasgos comunes: Aparecer en edades relativamente más tempranas. Presentar especificidad de órgano. Aparecer tras exposiciones repetidas y prolongadas. Su período de latencia suele ser largo Mayor incidencia en varones debido a la mayor actividad masculina en actividades laborales de riesgo. CARCINOGENESIS QUIMICA

33. La Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer (IARC) clasifica las sustancias químicas y procesos industriales según su riesgo cancerígeno en: Grupo 1: Carcinógenos reconocidos para el hombre. Grupo 2: Probables para el hombre:  De alta probabilidad  De baja probabilidad Grupo 3: No pueden considerarse cancerígenos para el hombre. Grupo 4: No cancerígenos para el hombre.

34. Según el nivel de actuación, se pueden considerar carcinógenos químicos en: * Genotóxicos ( interactúan con el DNA) * Epigenéticos (facilitan el crecimiento celular e intervienen en la promoción tumoral ) Se han identificado carcinógenos relacionados con los hábitos de vida y dietéticos, la actividad laboral y procedimientos diagnósticos y terapéuticos.

35. Existen evidencias clínicas y epidemiológicas que apoyan la implicación de las radiaciones como carcinógenas, como son la mayor incidencia de tumores en médicos radiólogos, la mayor incidencia en zonas de catástrofes nucleares o la mayor incidencia de tumores de piel en las personas expuestas al sol. Se dividen en dos grandes grupos dependiendo del tipo de radiación CARCINOGÉNESIS FÍSICA

36. RADIACIONES IONIZANTES Cuando liberan su energía rompen los enlaces químicos celulares. En las sociedades industriales los individuos están sujetos a dos clases de radiaciones ionizantes, unas de origen natural (isótopos radiactivos, rayos gamma terrestres y derivados del radón) y otras de origen yatrógeno (maniobras médicas diagnósticas o terapéuticas). De las primeras la más importante es el radón que se ha relacionado con el cáncer de pulmón, las segundas se han relacionado con diversos tumores como leucemias, tumores cutáneos, óseos o incluso mama.

37. El riesgo de desarrollar un tumor va a depender de diversos factores, como son: La calidad de la radiación La dosis El nivel de dosis Factores genéticos Edad y sexo

38. RADIACIONES ULTRAVIOLETAS: Su poder carcinogenético se ha basado en los datos de la epidemiología, así en el cáncer cutáneo es muy frecuente en España y se ha relacionado a las largas exposiciones al sol en profesionales de la agricultura. El melanoma está aumentando en los países nórdicos y se ha atribuido a la costumbre de exposición solar intensa en verano en países de alto índice de radiaciones. El riesgo depende del tipo de piel, tiempo de exposición y raza.

40. La predisposición genética al Ca puede manifestarse de diversas formas: 1.- se puede heredar una mutación que es capaz de predisponer al portador del desarrollo de un tumor. 2.- Se puede heredar una capacidad disminuida para reparar los daños que normalmente se producen en el DNA, así existen enfermedades que se heredan de forma resesiva. 3.- Se puede heredar una susceptibilidad que exponga al portador a una mayor cantidad de agente carcinógeno. Factores Genéticos

41. Para que el cáncer se genere es necesario que esta célula que tuvo una primera mutación vuelva a mutar de manera aleatoria en varias ocasiones; aprox entre 3-7 veces. Genera las condiciones que permitan que la célula se salte los mecanismos de restricción celular y entre un ciclo desenfrenado de división.

42. A  edad,  probabilidad de desarrollar cáncer Entre + años tenga persona,  el número de divisiones celulares y + mutaciones acumuladas. + Procesos de envejecimiento y oxidación normal de las células que llevan fallas en la maquinaria genética

43. Con o sin ellos las mutaciones se producen de manera constante. Actúan como catalizadores que favorecen la acumulación de mutaciones necesaria para el desarrollo del cáncer. Si éstos se controlan se podría evitar alrededor del 80-90% de los casos de cáncer. Factores ambientales

44. Otro factor molecular imp en la evolución del Ca es que dependiendo del tipo de clona y grupo de genes alterados el Ca va a tener un comportamiento más o menos agresivo. Benigno Maligno Metástasis

45. Tumores Benignos: Cels indiferenciadas delimitadas por una membrana basal que hace las veces de cápsula. Acumulación de mutaciones = Malignos Le permiten desarrollar receptores de lámina, para adosarse a la membrana basal y producir colagenasa IV, que le permite a la cel cancerígena destruir la membrana basal y pasar al torrente sanguíneo.

46. Para que este fenómeno se pueda realizar es necesario que el tumor estimule mecanismos de angiogénesis, para de esta forma estimular su crecimiento y poder realizar metástasis.

47. Pasos en el desarrollo de Angiogénesis 1.- Disolución de la membrana basal que rodea al vaso 2.- Migración de células endoteliales del vaso hasta el tumor. 3.- División celular de las células migratorias 4.- Elongación de los nuevos vasos inmaduros 5.- Formación de redes vasculares y canalización 6.- Maduración de los componentes de la membrana basal con asentamiento de pericitos.

48. Realizada la angiogénesis y la cel cancerígena se ha capacitado para degradar su membrana basal, está lista para pasar al torrente sanguíneo. Para que esta cel pueda vivir fuera de su tejido de origen debe desarrollar mutaciones que le permitan a la cel vivir sin las señales de sobrevida que normalmente envían las moléculas de adhesión del entorno a la cel. METASTASIS