Dispositivos para Inhalación Monoclonal EPOC.pdf

Microbiología aplicada y biotecnología (2021) 105: 6315–6332
https://doi.org/10.1007/s00253-021-11488-4
MINI-REVISIÓN
Terapia de anticuerpos monoclonales por inhalación: una nueva forma de tratar
y controlar las infecciones respiratorias
Hilal Ahmad Parray1· Shivangi Shukla1· Reshma Perween1· Ritika Khatri1· Tripti Shrivastava1· Vanshika Singh1·
Praveenkumar Murugavelu1· Shubbir Ahmed1· Dulce Samal1· Chandresh Sharma1· Subrata Sinha2· Kalpana Luthra
2· Rajesh Kumar1
Recibido: 14 julio 2021 / Revisado: 14 julio 2021 / Aceptado: 30 julio 2021 /Publicado en línea: 23 de agosto de 2021 ©
El(los) autor(es), bajo licencia exclusiva de Springer-Verlag GmbH Alemania, parte de Springer Nature 2021
Abstracto
La vía de administración de un agente terapéutico tiene un impacto sustancial en su éxito. Los anticuerpos terapéuticos generalmente se administran
sistémicamente, ya sea directamente por vía intravenosa o indirectamente por inyección intramuscular o subcutánea. Sin embargo, el tratamiento de
enfermedades contenidas dentro de un tejido específico requiere una mejor ruta alternativa de administración para tratar infecciones localizadas. La
inhalación es una estrategia no invasiva prometedora para el suministro de anticuerpos para tratar enfermedades respiratorias porque proporciona
concentraciones más altas de anticuerpos en las vías respiratorias, superando las limitaciones de entrada a través de la circulación sistémica y la
incertidumbre en la cantidad que llega al tejido objetivo. La vía nasal de administración de fármacos es uno de los modos de administración
ampliamente investigados, y los aerosoles nasales para fármacos moleculares se consideran exitosos y actualmente se comercializan comercialmente.
Esta revisión destaca el estado actual y las perspectivas futuras de las terapias inhaladas, con énfasis en el uso de anticuerpos monoclonales para el
tratamiento de infecciones respiratorias, así como una descripción general de su importancia, desafíos prácticos y resultados de ensayos clínicos.
Puntos clave
• Estrategias inmunológicas para prevenir la transmisión mucosa de patógenos respiratorios.
• La inmunoprofilaxis mediada por mucosas podría desempeñar un papel importante en la prevención de COVID-19.
• Aplicaciones de los anticuerpos monoclonales en la inmunización pasiva.
Palabras claveAnticuerpos terapéuticos · Infecciones virales respiratorias · Profiláctico · Intranasal · SARS-CoV-2 · Administración inhalada
Introducción productos y más de 500 terapias basadas en anticuerpos monoclonales
(mAb) en desarrollo clínico (Parray et al.2020b). Los mAbs son
macromoléculas naturales que tienen una alta afinidad y especificidad
para unirse a una amplia gama de objetivos antigénicos mediante el uso
de propiedades farmacocinéticas (PK) y farmacodinámicas (PD) únicas.
Entre los productos biológicos aprobados recientemente, más del 90 %
eran fármacos basados en mAb (Posner et al.2019). Este éxito creciente
de los mAb se puede atribuir a su seguridad favorable, especificidad de
objetivo y farmacocinética en comparación con los fármacos
tradicionales de molécula pequeña. No hay riesgo de que los
anticuerpos administrados sean metabolizados in vivo en metabolitos
tóxicos, por lo que, en relación con los fármacos de molécula pequeña,
la probabilidad de transición de fase terapéutica es muy alta. Las
terapias basadas en anticuerpos han logrado mejoras significativas en
las enfermedades autoinmunes, la bioterapia del cáncer y las tasas de
supervivencia de los pacientes con efectos secundarios reducidos. Sin
embargo, se ha logrado un éxito limitado en
Los anticuerpos terapéuticos ofrecen herramientas valiosas en el campo médico
para el tratamiento de una variedad de trastornos y se han convertido en una de las
modalidades terapéuticas dominantes, con más de 50 aprobados.
Hilal Ahmed Parray, Shivangi Shukla y Reshma Perween también
contribuyeron a este trabajo.
* Rajesh Kumar
rajesh@thsti.res.in
1
Translational Health Science & Technology Institute, NCR
Biotech Science Cluster, 3rd Milestone, Faridabad - Gurgaon
Expressway, PO Box # 04, Faridabad, Haryana 121001, India
2
Departamento de Bioquímica, All India Institute of Medical
Sciences, Nueva Delhi, India
Vol.:(0123456789)
Traducido del inglés al español - www.onlinedoctranslator.com

6316 Microbiología aplicada y biotecnología (2021) 105: 6315–6332
el caso de dianas virales. En los últimos años, la inmunoterapia ha
representado una intervención potencial para mitigar la propagación del
virus y la gravedad de la enfermedad. Se han aislado varios mAbs de una
variedad de fuentes mediante la utilización de diferentes estrategias
terapéuticas o enfoques preventivos contra enfermedades virales
infecciosas como el citomegalovirus humano (Gerna et al. 2016),
influenza (DiLillo et al.2014; Tan et al.2016; Biswas et al.2020), virus de la
inmunodeficiencia humana (Kumar et al. 2012,2018,2019a; Khan et al.
2017), virus respiratorio sincitial (Tang et al.2019), SARS-CoV-2 (Pinto et
al.2020; Parray et al.2020a; Schoof et al.2020; Perween et al.2021), Ébola
(Flyak et al.2018), Zika (Sapparapu et al.2016), rabia (Kim et al.2017), VHB
(Hong et al.2019), y dengue (Durham et al.2019). Dos de estos mAbs
están actualmente aprobados para el tratamiento de infecciones virales;
palivizumab para la prevención de la infección por el virus respiratorio
sincitial (VSR) en niños de alto riesgo (Olchanski et al.2018); e ibalizumab
se ha introducido para el tratamiento de personas infectadas por el VIH
que han adquirido resistencia a la terapia antirretroviral (TAR) con
múltiples fármacos (Rizza et al.2019). Más recientemente, Inmazeb
(atoltivimab, maftivimab y odesivimab-ebgn), una mezcla de tres
anticuerpos monoclonales, ha sido aprobado como el primer
tratamiento aprobado por la FDA para la infección pediátrica y adulta
por el ébolavirus Zaire (virus del Ébola), lo que abre una nueva vía para
explorar mAbs más terapéuticos para otras infecciones virales (Markham
2021). La mayoría de estos mAb terapéuticos se administran típicamente
por vía intravenosa (IV) o a través de una estrategia de inmunización
pasiva sistémica, aunque para algunas aplicaciones se prefieren los
aerosoles o la administración subcutánea (Viola et al. 2018). Un
inconveniente potencial del enfoque sistémico es la absorción limitada
de mAbs desde el sitio de administración, a través de la circulación
sanguínea, a los órganos infectados, que afecta y limita en general el
acceso al objetivo terapéutico. Las complicaciones respiratorias
(causadas por agentes virales y no virales, por ejemplo) afectan
principalmente a los órganos respiratorios, limitando la absorción de
mAb terapéuticos asimilados por vía sistémica (Guilleminault et al. 2014;
Liang et al.2020). Sin embargo, los investigadores están explorando
diferentes rutas alternativas de administración de mAb terapéuticos a
los órganos respiratorios y uno de esos enfoques potenciales podría ser
el uso de los mAb a través de la vía inhalada, superando así dicha
limitación (Fick et al.2000). La administración pasiva de anticuerpos por
vía inhalatoria puede proporcionar niveles protectores de anticuerpos de
forma inmediata y directa a la superficie mucosa susceptible que es la
ruta principal de entrada de la infección. La inhalación puede facilitar un
inicio más rápido del impacto (entre minutos y horas) en los órganos del
sistema respiratorio en comparación con otras vías de administración
(días) porque generalmente se supone que la concentración de una
biomolécula en su sitio de acción determina la potencia ( Borghardt et al.
2018). Los avances recientes en las estrategias de prevención basadas
en mAb han permitido el desarrollo de una nueva era de estrategias de
intervención de salud pública basadas en mAb inhalados (Desoubeaux et
al.2016; Desoubeaux et al.2016; Kumar et al.2019b,2020,2020). porque la
mayoría
Las infecciones virales respiratorias comienzan en las superficies de las
mucosas en el tracto respiratorio superior, la entrega de anticuerpos en las
mucosas no solo es eficaz para la protección sino también para reducir la
propagación del virus. Además, los virus en la superficie mucosa pueden ser
atrapados por anticuerpos, impidiendo así la movilidad y restringiendo su
difusión al medio ambiente, y los virus atrapados en la mucosidad pueden
eliminarse del cuerpo a través de las secreciones mucosas normales.
La ruta inhalada de los productos biológicos terapéuticos puede ser
más ventajosa, especialmente en el caso de trastornos o angustias
respiratorias. Las enfermedades respiratorias constituyen un importante
problema de salud pública a nivel mundial: cuatro de ellas se encuentran
entre las diez causas más comunes de muerte (neumonía, tuberculosis,
cáncer de pulmón y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC)
(Garantziotis y Schwartz2010). También representan una carga
socioeconómica importante a través de la discapacidad, los costos de
atención médica y la pérdida de productividad. Las infecciones virales
respiratorias agudas son responsables de una parte sustancial de las
enfermedades humanas en todo el mundo. Las intervenciones médicas y
terapéuticas contra las enfermedades virales del tracto respiratorio
incluyen la vacunación, el tratamiento con medicamentos antivirales y
los tratamientos de enfermedades basados en los síntomas (Weltzin y
Monath1999). Para julio de 2021, la pandemia de COVID-19 había
llegado a más de 200 países en los que se infectaron más de 180
millones de personas, y la infección se transmitió de una persona a otra
a través de gotitas de aire de una persona infectada al toser, estornudar
o contacto físico de superficies infectadas. La enfermedad es altamente
contagiosa con una tasa de mortalidad de alrededor del 2-3%. Sin
embargo, los datos disponibles sugieren tasas de mortalidad más altas
en los grupos de mayor edad y en los trabajadores médicos que se
enfrentan a la crisis de la COVID-19 (Petrosillo et al.2020). Actualmente,
se están produciendo muchas vacunas candidatas, muchas de las cuales
han completado ensayos clínicos en etapa avanzada y han sido
aprobadas para la vacunación en la batalla contra COVID-19. La mejora
de la higiene y el distanciamiento social son los arsenales para contener
este virus y reducir su propagación. Dada la magnitud de la crisis, se
requieren enfoques alternativos novedosos e inmediatos para combatir
el COVID-19 (Chen et al.2020). Sin embargo, los enfoques de
inmunización basados en anticuerpos pasivos representan nuevas
herramientas viables. El uso profiláctico de anticuerpos para
administración intranasal o vía mucosa puede ser potencialmente
utilizado como terapia de apoyo en las vías respiratorias para la
prevención de infecciones virales respiratorias. En esta revisión,
discutimos el uso de anticuerpos terapéuticos como una medida
potencial para prevenir enfermedades respiratorias. También hemos
destacado las ventajas, limitaciones y posibles aplicaciones de los mAbs
inhalados en comparación con la terapia sistémica, con especial
referencia al control de la propagación, la patogenia y la gravedad de la
enfermedad. En este documento, hemos abordado las consideraciones
importantes, los desafíos y las perspectivas futuras asociadas con el
desarrollo de enfoques y estrategias de prevención basados en
anticuerpos inhalados. En particular,
1 3

Microbiología aplicada y biotecnología (2021) 105: 6315–6332 6317
Vía sistémica versus inhalatoria y martino2016). Ranibizumab, utilizado para el tratamiento de
la degeneración macular húmeda relacionada con la edad, una
enfermedad del ojo, es el primer anticuerpo monoclonal
aprobado para la terapia localizada dirigida por la
Administración Federal de Medicamentos (FDA) y se
recomienda administrar mediante inyección intravítrea una vez
al mes. (Moreno et al.2017). Las otras vías no sistémicas que
potencialmente se han explorado en los últimos años son el
trayecto fistuloso, el parto localizado subcutáneo, intratumoral,
peritumoral e intranasal (fig.1). La información detallada sobre
estas rutas no sistémicas (excepto la ruta inhalada) se ha
discutido en diferentes artículos de revisión (Schweizer et al.
2014; jones y martino2016; Bodier-Montagutelli et al.2017).
La vía de inhalación para la administración de reactivos terapéuticos se utiliza a
menudo para tratar afecciones pulmonares como el asma o la enfermedad
pulmonar obstructiva crónica, mediante la prescripción de medicamentos en forma
de inhalantes. La inhalación proporciona una variedad
Los anticuerpos terapéuticos se administran por vía sistémica
(por vía intravenosa, inyección intramuscular o subcutánea) y
vías no sistémicas (localizadas). La ruta más común para la
administración de terapias basadas en mAb es una ruta
sistémica y está bien adaptada para el tratamiento de dolencias
diseminadas (Jones y Martino 2016). Sin embargo, varios
estudios han demostrado que la administración sistémica no es
el único modo óptimo de administración para todas las terapias
basadas en anticuerpos (Koleba y Ensom 2006; Hansel et al.
2010). Las rutas no sistémicas involucran el uso localizado de
anticuerpos terapéuticos donde se inyectan anticuerpos, ya sea
en o cerca del área de la enfermedad o lesión, lo que permite la
difusión directa del anticuerpo a la región del sitio objetivo
donde se espera un efecto terapéutico (Jones
Administración de terapias basadas en
anticuerpos por vía mucosa. La ruta de
anticuerpos inhalados proporciona una forma
atractiva, local y no invasiva, que aumenta los
beneficios terapéuticos y permite la
autoadministración a los pacientes, lo que a su
vez reduce la dosis total y el costo requerido.
Intranasal
ruta
Subcutáneo
ruta
vía intradérmica
Vías de administración locales para anticuerpos
terapéuticos en un sitio objetivo. Los
anticuerpos pueden inyectarse localmente en
pequeños volúmenes (0,1 ml) por vía
intradérmica.
Entrega
anticuerpos en un sitio objetivo. Los
anticuerpos se inyectan localmente en grandes
volúmenes (1-2 ml) por vía subcutánea.
rutas para terapéutico
intravítreo
ruta
Tracto fistuloso
ruta
Inyecciones intravítreas, en el humor vítreo de un
ojo. Las inyecciones subconjuntivas normalmente
se inyectan en el cuerpo entre la conjuntiva y la
esclerótica, mientras que la aplicación tópica
puede consistir en gotas corporales aplicadas de 2
a 6 veces al día en el ojo.
Las inyecciones de anticuerpos en el tracto de la fístula
favorecen la cicatrización rápida y definitiva del objetivo
Figura 1Representación esquemática simplificada de rutas de tratamiento no sistémicas. Descripción general de las rutas de administración locales no sistémicas, como las
rutas de anticuerpos nasal, intradérmica, subcutánea, subconjuntival, intravítrea y del trayecto de la fístula
1 3

de beneficios en el tratamiento de estas enfermedades respiratorias en
comparación con otras vías de administración, al reducir los síntomas
pulmonares como la prevención de la inflamación y constricción de las
vías respiratorias. En enfermedades respiratorias, la vía respiratoria es la
principal zona afectada donde la enfermedad se propaga a otras partes
del sistema respiratorio. La entrega dirigida de mAb a los pulmones a
través de la ruta sistémica da como resultado concentraciones muy
bajas de mAb en los pulmones, lo que expone al resto del cuerpo a
posibles efectos secundarios terapéuticos, incluida la toxicidad y el
síndrome de liberación de citoquinas (Respaud et al.2015; Burgess et al.
2018). Por ejemplo, bevacizumab (Avastin) es un anticuerpo monoclonal
que bloquea el crecimiento de los vasos sanguíneos del tumor al atacar
una proteína llamada VEGF. Se utiliza para el tratamiento de varios tipos
de cáncer, y su administración a través de vías sistémicas produce
efectos secundarios como presión arterial alta, sangrado, coágulos
sanguíneos, cicatrización lenta de heridas y daño renal (Li y Kroetz2018).
Como resultado, la ruta inhalada es una alternativa más atractiva, local y
no invasiva a la ruta sistémica para dichas entregas, lo que permite su
uso para el tratamiento de diferentes tipos de cáncer y evita los posibles
efectos secundarios (Abbas et al.2019; Somasundaram et al.2020).
Además, la terapia de inhalación permite que los pacientes se
autoadministren o sean tratados en un hogar de ancianos, lo que reduce
la dosis general y los requisitos de costo (Fahy et al. 1999; Cruz-Terán et
al.2021). La evaluación de la eficacia de la administración de aerosoles
de mAb antitumorales en modelos de ratón con cáncer de pulmón
reveló que los mAb administrados a través del
vía aérea inhalada encontraron su antígeno diana en el tumor a
concentraciones dos veces mayores que las alcanzadas después de la
administración intravenosa y son farmacológicamente efectivos para
limitar el desarrollo tumoral (Hervé et al.2014). Además, la
farmacocinética de varios mAbs administrados a través de las vías
respiratorias en ratones y primates no humanos (NHP, por sus siglas en
inglés) reveló un pequeño pasaje de pulmón a torrente sanguíneo y
acumulación de anticuerpos en los pulmones (Bodier-Montagutelli et al.
2017). Del mismo modo, los estudios preclínicos de anti-IL-13 Fab
inhalados′Los fragmentos han mostrado resultados prometedores en
modelos animales de asma en términos de reducción de la inflamación
de las vías respiratorias y la hiperreactividad (Hacha et al.2012).
Se está desarrollando un tratamiento con anticuerpos basados en la
inhalación para humanos para varias enfermedades respiratorias, y los
primeros estudios clínicos han confirmado que es un enfoque eficaz y
seguro para prevenir enfermedades del tracto respiratorio (Leyva-Grado
et al.2015; Van Heeke et al.2017). La administración de anticuerpos
ampliamente neutralizantes (bnAb) contra el virus de la influenza a
través de las vías intranasal y de aerosol mostró una mayor protección
profiláctica en comparación con las vías sistémicas y controló la infección
en etapa avanzada con una dosis muy reducida de los bnAb
administrados (Hart et al.2001; Ibáñez et al.2011). (Higo.2a). En
comparación con el tratamiento parenteral, la inhalación de Abs
proporcionó una mejor protección y una mayor respuesta terapéutica en
modelos de neumonía utilizando el virus de la influenza (Leyva-Grado et
al.2015).
a) b)
Porcentaje de absorción efectiva
tratamiento sistémico
tratamiento nasal
Aerosol de anticuerpos nasales
0 20 40 60 80 100
Tratamiento con anticuerpos nasales contra
la infección viral respiratoria
Tratamiento de anticuerpos sistémicos
contra la infección respiratoria
Figura 2Representación esquemática de las estrategias de prevención basadas en
anticuerpos para infecciones respiratorias.aLa entrega de terapias basadas en
anticuerpos por vía mucosa. La ruta de anticuerpos inhalados proporciona una
forma atractiva, local y no invasiva. Aumenta los beneficios terapéuticos y permite la
autoadministración a los pacientes, lo que a su vez reduce la dosis total y el costo
requerido. Los mAb en los pulmones por vía sistémica dan como resultado
concentraciones muy bajas de los mAb en los pulmones y exponen al resto del
cuerpo a posibles efectos adversos como toxicidad, espesamiento del suero y
síndrome de liberación de citoquinas. entregando
Los mAbs por vía inhalada no solo neutralizarán la virulencia del brote de
virus respiratorio, sino que también brindarán protección y una estrategia
preventiva única.bLa dosis de mAbs necesaria en las superficies mucosas es
sustancialmente baja para tratar una infección proliferativa establecida en
comparación con la vía sistemática o intravenosa (Bodier-Montagutelli et al.
2017; Zhang et al.2020). La administración de mAb en los pulmones por vía
sistémica da como resultado concentraciones de absorción muy bajas de los
mAb en los pulmones (~ 10 %) en comparación con la vía mucosa (~ 90 %)
1 3

La administración inhalada de terapias contra infecciones virales
podría evolucionar como un cambio de juego. La presencia
intranasal de mAbs tendrá una mejor tasa de éxito en la prevención
de que el virus se afiance para establecer la infección, confiriendo
así protección y una estrategia de prevención única durante una
pandemia de brote de virus respiratorio de emergencia (Leyva-
Grado et al.2015; Abbas et al.2019). La entrega de anticuerpos por
vía inhalante facilitará el contacto en etapa temprana con el
patógeno en el tracto respiratorio, donde se originan y propagan
las infecciones transmitidas por el aire. Por lo tanto, incluso una
baja concentración de anticuerpos en el sitio de la infección podría
ser potencialmente efectiva en la neutralización del virus (Fig.2b) y
superar la mala distribución de los anticuerpos, observada al utilizar
una vía sistémica, debido a la baja expresión del receptor Fc
neonatal (FcRn) en células epiteliales de las vías respiratorias
superiores y macrófagos alveolares en todas las especies (Sakagami
et al.2006; Bequignon et al.2019; Eichoff et al.2019). Cifra3
representa una descripción esquemática de la protección mediada
por anticuerpos.
Elección y limitaciones del dispositivo de administración de
fármacos
La ruta de inhalación se investiga principalmente para fármacos de
pequeño peso molecular y está infrautilizada para bioterapéuticos
de proteínas debido a la falta de datos clínicos que demuestren su
eficacia y las limitaciones asociadas con la producción de proteínas
inhaladas (Mayor et al.2021). Una administración inhalada exitosa
de un producto bioterapéutico requiere una relación armoniosa
entre la formulación, el dispositivo inhalador y el paciente. El
dispositivo debe estar conectado para depositar un mAb
farmacológicamente activo y seguro en la región pulmonar de
interés, de manera eficiente y consistente. Hay una variedad de
dispositivos de inhalación que se administran directamente a las
vías respiratorias. Los tres dispositivos de inhalación más utilizados
son los nebulizadores, los inhaladores de polvo seco (DPI) y los
inhaladores de dosis medidas (MDI) (Moroni-Zentgraf et al.2018).
Los nebulizadores (de chorro, ultrasónicos y de malla) usan una
solución líquida del medicamento para producir gotitas de aerosol y se
usan para enviarlas a los pulmones y las vías respiratorias. Debido a que
el proceso de producción de formulaciones nebulizadas no incluye
procedimientos de secado adicionales, su fabricación y prueba son
menos costosas. Sin embargo, la idoneidad de los nebulizadores para la
molécula de proteína es menos favorable porque el almacenamiento
prolongado de proteínas en soluciones líquidas puede provocar
inestabilidad de proteínas y cambios conformacionales a través de vías
de degradación (es decir, desaminación e hidrólisis), temperatura,
cambios de pH y agregación (a través de portadores acuosos). agitación)
(Kane et al.2013; Respaud et al.2014). Un estudio realizado por Respaud
et al. (2014) muestra que el uso de tensioactivos en formulaciones de
anticuerpos minimiza considerablemente la formación de agregados
durante la aerosolización en la nebulización de malla. Las preparaciones
de inmunoglobulina humana se depositaron con éxito en las vías
respiratorias de conducción, así como en los alvéolos de los pulmones
tratados cuando se nebulizaron con un nebulizador eFlow® en estudios
con ratas y NHP (Vonarburg et al.2019).
Los DPI son dispositivos de inhalación sin propulsores, portátiles y
fáciles de usar que administran medicamentos en forma de polvo seco a
los pulmones. Los DPI administran los medicamentos como un aerosol
sólido, mientras que las formulaciones en polvo tienen una estabilidad
inherente y ventajas de vida útil. No requieren almacenamiento en
cadena de frío o la reconstitución de polvos en soluciones de
nebulización. El secado por aspersión es una nueva técnica para
procesar partículas secas de anticuerpos. Por otro lado, se ha
demostrado que las soluciones de anticuerpos puros se aglomeran
significativamente durante este proceso (Faghihi et al. 2017). Tal
desestabilización está racionalmente relacionada con el esfuerzo
cortante en la boquilla, el estrés térmico durante el secado y la adsorción
superficial de contaminantes. Los excipientes como la trehalosa y el
Tween 20 se utilizan para proteger las proteínas de
Entrada de virus
ingreso de anticuerpos
neutralización viral
Moco
Célula infectada por virus Célula lisada Epitelio
Lisis celular
IgG
Complementar Células citolíticas
Fig. 3Representación esquemática de la protección mediada por anticuerpos contra la
infección viral del tracto respiratorio. Los anticuerpos neutralizantes administrados a las
superficies de las mucosas protegen a través de dos mecanismos diferentes: (i) la
neutralización directa de las partículas virales libres, lo que evita que el virus alcance las
células objetivo del huésped y evita que el virus establezca la infección y, en segundo lugar,
a través de (ii) la exclusión inmunológica, los anticuerpos pueden se unen a las células
infectadas por virus que se eliminan a través de la citotoxicidad celular dependiente de
anticuerpos y la actividad de las células T citolíticas
1 3

desintegración durante el proceso de secado por aspersión (Cleland
y Jones1996). La trehalosa tiene una alta temperatura de transición
vítrea, baja higroscopicidad y una gran eficacia de reemplazo de
agua, lo que la convierte en uno de los inhibidores más
prometedores de la agregación de anticuerpos. También se ha
demostrado que los tensioactivos como Tween 20 compiten con las
moléculas de proteína en la interfaz aire-líquido, evitando el
despliegue y la agregación de proteínas (Mumenthaler et al.1994;
Jayasundera et al.2011). La reciente investigación aleatorizada,
doble ciego de fase 1 del anticuerpo monoclonal interleucina-13
inhalado respalda el desarrollo de anticuerpos inhalados como una
opción de terapia futura viable para los mAb parenterales. Se
demostró que las dosis únicas y repetidas de polvo seco de
anticuerpo anti-fragmento de IL-13 proporcionadas por inhalación
se toleran bien durante un máximo de 10 días (Burgess et al.2018).
Las empresas de biotecnología están desarrollando anticuerpos
contra el COVID-19 en polvo seco inhalado para tratar las
infecciones por COVID-19 para la inhalación en los pulmones y se
encuentran en ensayos clínicos en etapa inicial.
El MDI es un dispositivo que administra una cantidad particular de
medicamento a los pulmones en forma de una ráfaga corta de una dosis
constante y confiable de medicamento en aerosol, que a menudo el
paciente se autoadministra por inhalación. Las hélices se utilizan en
pMDI para crear aerosoles para inhalación (Ibrahim et al.2015).
Actualmente no hay ningún producto pMDI aprobado para la terapia
biológica inhalada. Las proteínas y los péptidos son generalmente
hidrófilos, lo que los hace insolubles en propulsores no polares (Liao et
al.2005). La incapacidad de los productos biológicos para disolverse en
los propulsores limita el rango de dosis que se puede suministrar por
aplicación (Fathe et al.2016; Liang et al.2020).
prevenir la unión del virus y establecer la infección. Por ejemplo, el
desarrollo reciente de estrategias basadas en anticuerpos de llama
brinda una amplia cobertura de todas las cepas estacionales del virus de
la influenza, lo que brinda una mejor esperanza para el desarrollo de
futuras estrategias basadas en anticuerpos contra la influenza. Debido a
que son más pequeños en tamaño y forma como parte de su naturaleza,
los anticuerpos de llama pueden unirse a epítopos crípticos que no son
accesibles a través de anticuerpos convencionales (Harmsen y De Haard
2007). Hasta la fecha, no se ha aislado ningún mAb convencional que
tenga la amplitud y la potencia para neutralizar todas las cepas de los
virus de la influenza, A y B. Sin embargo, los anticuerpos de llama
aislados fueron efectivos contra la multitud de virus de la influenza A y B
que infectan a los humanos (Cohen2018). El aerosol nasal, que contiene
un vector de virus adenoasociado recombinante (AAV) diseñado para
expresar una proteína derivada de anticuerpos de llama, mostró
protección en estudios con ratones realizados contra todas las cepas
conocidas de virus de la gripe que infectan a los humanos y evitan que
se multipliquen aún más (Eichhoff et al. .2019).
Palivizumab es un mAb anti-RSV humanizado que se utiliza para
reducir el riesgo de hospitalización en un 55 % cuando se administra por
vía intramuscular (IM). En un estudio reciente relacionado con RSV, se
demostró que la aplicación tópica de este mAb fue aproximadamente
100 veces más efectiva que la administración sistémica. En estudios
preclínicos con animales, la administración de anticuerpos inhalados en
RSV (Gomi et al.2018) y se ha demostrado que la gripe es eficaz (Ye et al.
2010). De manera similar, un estudio realizado por Schepens et al.
demostraron que los nanocuerpos VHHb administrados por vía
intranasal bloquean la infección viral tan eficazmente como los
administrados antes de la infección (Van Heeke et al.2017). El uso de
bnAbs como terapia alternativa para pacientes infectados por el virus de
la influenza por vía intranasal o en aerosol reduce significativamente la
cantidad de mAb necesaria para la protección en 1 log en comparación
con la administración por vía intraperitoneal o intravenosa con una
mayor tasa de supervivencia (Soto et al. Alabama.2020). Los científicos
han desarrollado un modelo de mono rhesus de infección por RSV y los
estudios basados en el mismo han demostrado que el inóculo del virus
se dirigió solo a las vías respiratorias superiores, mientras que se
observó la eliminación viral posterior de las secreciones de las vías
respiratorias superiores e inferiores (Grandin et al.2016). Grandín et al. (
2015) crearon un modelo de macaco Cynomolgus de infección leve
utilizando RSV humano (hRSV), un virus respiratorio común que causa
infección en bebés prematuros y niños y se asocia con una alta
mortalidad cuando se combina con otras enfermedades crónicas. Este
estudio mostró que los parámetros virológicos, clínicos e inmunológicos
también estaban influenciados por la edad y la coinfección o morbilidad
(Grandin et al.2015). Estudios anteriores en animales han demostrado
que los anticuerpos séricos que tienen una alta actividad neutralizante
contra el virus respiratorio sincitial (VSR) pueden proporcionar
importantes beneficios profilácticos y terapéuticos cuando se
administran sistémicamente (Prince et al.1985; Hemming et al.1985) o
por instilación tópica
Profilaxis con anticuerpos por inhalación
para la protección contra infecciones respiratorias
Los virus respiratorios que infectan a los humanos ingresan al cuerpo a través
de la vía respiratoria, como aerosoles formados al toser o estornudar de otros
huéspedes infectados. Las partículas de aerosol grandes suelen quedar
atrapadas en los cornetes nasales y los senos paranasales, donde pueden
causar infecciones del tracto respiratorio superior (URT). Las partículas más
pequeñas en el tracto respiratorio inferior pueden ingresar y causar
infecciones en las áreas alveolares con una mayor tasa de mortalidad en
enfermedades respiratorias. La mayoría de los virus que infectan URT causan
una infección aguda e infectan a los seres humanos estacionalmente (p. ej.,
RSV, rinovirus, parainfluenza, influenza A, adenovirus, metapneumovirus
humano, bocavirus humano y coronavirus). Los síndromes más comunes
causados por los virus URT son la bronquiolitis y la neumonía (Manjarrez-
Zavala et al.2013). Las células epiteliales de las superficies mucosas son la
primera puerta de entrada en la mayoría de las infecciones virales
respiratorias. El virus no podrá establecer una infección si el archivo adjunto
del virus está bloqueado en el punto de entrada. Los agentes antivirales,
como los anticuerpos, han demostrado ser efectivos en
1 3

(por gotas) en las vías respiratorias (Prince et al.1987; Hemming et al.
1988). Del mismo modo, Weltzin et al. (1996) también mostró que el
tratamiento intranasal con HNK20, un mAb de IgA de ratón (contra la
glicoproteína F del RSV) reduce la infección del tracto respiratorio
superior e inferior en monos rhesus. Debido a su estructura particular y
patrón de glicosilación, los anticuerpos IgA pueden unirse a mucinas en
el epitelio de las vías respiratorias, extendiendo su vida media en la
mucosa (Li et al.2020). En ratones y primates no humanos, la profilaxis
de inmunocitocinas (p. ej., IL-7 Fc) ha demostrado una mayor eficacia
contra los virus letales en el aire durante varias semanas a través de la
transcitosis en los tejidos pulmonares, lo que lleva al reclutamiento de
células T de la circulación y su posterior residencia como residentes en
los tejidos. Células T similares a memoria (similares a TRM) (Kang et al.
2015). Por el contrario, limitar la respuesta de las moléculas
pleiotrópicas (p. ej., IL-7 Fc), que se prevén como moléculas adyuvantes,
al sitio de acción puede disminuir los efectos secundarios sistémicos y
permitir una mayor eficacia con una dosis más baja (Leyva-Grado et al. .
2015; Sécher et al. 2019).
Se está desarrollando otra área potencial, donde los investigadores
están explorando el destino del desarrollo del aerosol nasal basado en
inmunoglobulina de pollo (IgY) como una estrategia de prevención eficaz
contra las infecciones virales respiratorias (Abbas et al.2019). La IgY es
similar a la IgG humana y está presente tanto en el suero como en la
yema de huevo de los pollos. Los anticuerpos IgY no reaccionan con el
receptor Fc humano y el factor reumatoide presente en la superficie
celular, eliminando así el riesgo de activación del complemento (Kovacs-
Nolan y Mine2012; Somasundaram et al.2020). Los anticuerpos IgY
tienen de tres a cinco veces más afinidad por sus antígenos diana,
mientras que la IgG ayuda a una reactividad más rápida de estos
anticuerpos frente a los patógenos invasores (Stuart et al.1988; Lemamy
et al.1999; Rahman et al.2013). Los anticuerpos IgY son bien tolerados
por el sistema humano ya que los huevos son parte de la dieta de rutina
en los humanos (Abbas et al.2019; Pérez de la Lastra et al.2020). Estas
diferencias proporcionan grandes ventajas para la aplicación exitosa de
IgY a humanos como alternativa. Además, los anticuerpos IgY son
funcionales a un pH que oscila entre 4 y 9 y son estables hasta los 65 °C.
El alto contenido de ácido siálico en las IgYs aumenta la vida media de
estos Abs (Abbas et al.2019). El uso profiláctico de IgY Abs para
administración intranasal podría usarse potencialmente en las vías
respiratorias para la prevención de infecciones virales. Los Abs IgY han
mostrado una mayor afinidad de unión y actividad neutralizante contra
varias infecciones bacterianas y virales en humanos y animales
(Somasundaram et al.2020). Los estudios in vivo han demostrado que el
tratamiento intranasal de ratones con IgY específica del virus antes o
después de la infección por el virus de la influenza B tiene un efecto
protector al minimizar la replicación viral en los pulmones (Wen et al.
2012). En un estudio relacionado, cuando se administra IgY intranasal 1
h antes de la infección, el 100 % de los ratones están protegidos contra
el desafío letal por H5N1. El uso de IgY Abs sobre IgG en spray nasal
ofrece varias ventajas, como rentabilidad, conveniencia y
altas dosis de administración debido a la falta de interacciones FcRn
(Li et al.2015). La seguridad de la administración intranasal de IgY
se ha demostrado con éxito como una mejor opción de tratamiento
para la faringitis aguda y crónica en humanos (Xie et al. 2004). Los
estudios han demostrado que el anticuerpo IgY derivado de la
yema de pollo es eficaz para neutralizar el síndrome respiratorio
agudo severo (SARS) (Fu et al.2006) y fibrosis quística (Nilsson et al.
2008). Algunas de las principales compañías farmacéuticas están
explorando el destino del aerosol nasal a base de IgY para la
prevención del SARS-CoV-2.
Los filovirus, incluido el ébola, tienen el potencial de transmitirse a
través de gotitas cargadas de virus depositadas en las membranas
mucosas. Estudios recientes realizados con ZMapp, un cóctel de mAbs
neutralizantes del Ébola en ratones, han sugerido que la administración
tópica de ZMapp en las vías respiratorias del ratón facilita la eliminación
rápida del pseudovirus del Ébola (Yang et al. 2018). Estos resultados
sugieren que en la administración mucosa, el requisito de anticuerpos
sería mucho menor en comparación con las preparaciones
administradas sistémicamente, lo que las hace más rentables. Uno de
los principales desafíos que impide el progreso de muchos mAbs
antivirales es el costo potencialmente mayor asociado con la producción
de anticuerpos recombinantes, en comparación con los antivirales de
molécula pequeña. La administración intranasal o mucosa de mAbs
puede superar este desafío, aunque se necesitan más estudios para
respaldar la hipótesis.
Entrega inhalada en contexto especial para
SARS-CoV-2, como una perspectiva futura
Hay 66 vacunas candidatas para COVID-19 en ensayos clínicos a
partir de febrero de 2021 (Mullard2020). Muchas vacunas
COVID19 han demostrado una efectividad de hasta el 95% en
ensayos de fase III. La reciente aparición de variantes del SARS-
CoV-2 ha generado preocupación sobre la eficacia de las
vacunas actuales contra las cepas mutantes. En enero de 2021,
se comenzaron a informar variantes de EE. UU., Francia, Italia,
Dinamarca y otros (Fontanet et al.2021).
Una estrategia alternativa potencial para combatir las infecciones
virales respiratorias es prevenir la entrada viral antes de que se
propague por todo el cuerpo. Durante la infección temprana, es
probable que la carga viral en la superficie de la membrana mucosa sea
baja. El tratamiento con una dosis baja de mAb durante las infecciones
mucosas tempranas podría neutralizar sustancialmente la propagación
del virus (Leyva-Grado et al.2015). En consecuencia, la entrega de
anticuerpos terapéuticos podría ser útil como medida preventiva en una
emergencia. No es necesario neutralizar los anticuerpos necesarios para
atrapar los viriones en la superficie del moco. La agregación o
aglutinación por parte de los anticuerpos puede permitir un
atrapamiento más eficiente del virus en las mucosas y su eliminación
posterior, lo que amplía en gran medida el potencial de los métodos de
protección basados en anticuerpos (Forthal2014). En segundo lugar, los
anticuerpos dirigidos contra los receptores de la célula huésped pueden
1 3

ser utilizado para atacar a los patógenos para bloquear su unión
mediada por receptores a las células de la mucosa. Debido a su bajo
tamaño molecular, los anticuerpos se difunden en gran parte sin
impedimentos en el moco humano, donde la región Fc del anticuerpo
induce interacciones adhesivas de baja afinidad con la malla de moco
que provoca interacciones de anticuerpos multivalentes para capturar el
patógeno, evitando que ingrese al tejido subyacente (Saltzman et al.
Alabama.1994; Olmsted et al.2001). Los dos inconvenientes potenciales
que potencian el requisito de la administración de anticuerpos inhalados
para las infecciones respiratorias son, ante todo, una cantidad minúscula
de mAbs que llegan a los pulmones y un gran espacio de lavado
broncoalveolar (BAL). En segundo lugar, la mayoría de los medicamentos
que tratan las enfermedades respiratorias funcionan en los órganos del
sistema respiratorio y no en la periferia (Labiris y Dolovich2003). El
desarrollo de tratamientos de aerosol nasal para el SARS-CoV-2 está en
marcha, y los primeros estudios clínicos han confirmado que este
enfoque es seguro y puede usarse para prevenir la propagación
respiratoria del SARS-CoV-2 (Westover et al.2020; Zhang et al.2020). Los
anticuerpos inhalados tienen el potencial de emplearse como
tratamiento, particularmente para personas que no están hospitalizadas
y tienen una menor carga de patógenos. Sin embargo, en algunos casos,
los anticuerpos pueden proporcionarse como estrategia profiláctica. Las
compañías farmacéuticas están haciendo varios esfuerzos para
desarrollar aerosoles profilácticos a base de anticuerpos para crear una
barrera de anticuerpos duradera en la cavidad nasal para atrapar, unir y
neutralizar el virus SARS-CoV-2 antes de que pueda alcanzar y entrar en
las células que causan la infección. El estudio preclínico de mAb inhalado
por COVID-19 demuestra la eficacia terapéutica de estos reactivos de
anticuerpos inhalados en modelos animales, con una dosis efectiva
promedio en humanos adultos de entre 1 y 3 mg (Piepenbrink et al. 2021
). Prabakaran et al. (2009) informaron que la transferencia pasiva de
anticuerpos séricos neutralizantes a través de la ruta intranasal en un
experimento de desafío impidió la replicación del virus en el tracto
respiratorio inferior de ratones ingenuos. La elevación de la
interleucina-6 (IL-6) es uno de los síntomas clínicos crónicos en pacientes
infectados por COVID-19. Los investigadores están explorando el uso de
Foralumab para tratar a pacientes con COVID-19 con daño pulmonar y
niveles elevados de IL-6. Foralumab es un anticuerpo monoclonal anti-
cluster definición 3 totalmente humano (anti-CD3 mAb) que se une a la
unidad épsilon CD3 del receptor IL-6. La unión de este mAb al receptor
de IL-6 reduce su nivel excesivo en la sangre (Schoof et al.2020). Los
niveles elevados de IL-6 provocan inflamación crónica y se asocian con
daño pulmonar severo (Mojtabavi et al.2020). Para evaluar la seguridad y
la tolerabilidad, recientemente comenzó un ensayo clínico de fase 1 en
voluntarios sanos que utilizan un régimen de dosis administrado por vía
nasal con un dispositivo de pulverización nasal. La administración
inhalada de Foralumab induce a las células Treg modificadoras de la
enfermedad en el ganglio linfático cervical a cruzar la barrera
hematoencefálica y proporcionar una señal antiinflamatoria a través de
una vía dependiente de IL-10 para regular a la baja las células gliales
activadas en el cerebro y ayudar en mantenimiento de la homeostasis
(Ogura et al.
2017; Ilán et al.2018). Algunos de los estudios realizados sobre la
administración inhalada de mAbs se detallan en la Tabla1.
Desafíos y avances asociados con la
prevención basada en anticuerpos
y enfoques terapéuticos para la administración por
inhalación
Las infecciones respiratorias pueden ser fatales. Los anticuerpos
terapéuticos tienen el potencial de conferir protección contra infecciones
virales emergentes, antes de que se desarrolle una vacuna. La ruta
apropiada de administración de los anticuerpos es crucial para un
resultado favorable. El principal desafío que surge con la administración
de mAbs en la mucosa proviene de su dosificación frecuente y la vida
media corta de los anticuerpos nasales. La concentración de mAb activo
en los pulmones se basa en la interacción de múltiples mecanismos
cinéticos pulmonares, incluidas las propiedades fisicoquímicas del mAb,
su composición y también el dispositivo para la inhalación (Ibrahim et al.
2015). Además, las características del paciente, como la capacidad de
inhalación, también pueden afectar la eficacia pulmonar. El entorno de
las vías respiratorias de la mucosa con secreción y eliminación continuas
de la capa de moco probablemente requiera una administración al
menos una vez al día para garantizar concentraciones adecuadas de Abs
en la mucosa. Las infecciones secundarias (como las infecciones
bacterianas) y otros trastornos patológicos (como la sinusitis crónica, la
EPOC y la fibrosis quística (FQ)) pueden reducir potencialmente la
eficacia terapéutica de los anticuerpos al espesar la mucosidad. El moco
en la FQ tiene una mayor densidad de enlaces cruzados de disulfuro, lo
que estrecha aún más el espacio de la malla del moco, lo que reduce la
eficiencia general del tratamiento (Yuan et al.2015; Sécher et al.2019).
Concentraciones más altas de biomoléculas terapéuticas administradas
en grandes cantidades pueden tener una influencia perjudicial en la
absorción del fármaco debido a los efectos adversos locales y, en
determinadas circunstancias, pueden dañar la mucosa nasal. Como
resultado, es fundamental reconocer que la cavidad nasal tiene una
capacidad limitada y que la dosis para la administración nasal debe ser
relativamente modesta (Ross et al.2004). Se ha intentado superar estas
limitaciones mejorando los métodos de administración a través de la
mucosa. Los recientes avances en el tratamiento con un mAb por vía de
aerosol han disminuido significativamente la cantidad de anticuerpos
necesarios para la protección en comparación con su administración por
vía sistémica (Maillet et al.2011; Leyva-Grado et al.2015). El otro método
alternativo que ha mostrado un enorme éxito es el uso de anticuerpos
modificados como método de administración de ADN. El gen del
anticuerpo diseñado puede administrarse directamente a las células
nasales utilizando un sistema basado en un vector viral, lo que conduce
a la expresión de anticuerpos y evita la necesidad continua de
dosificación de anticuerpos (Patel et al.2020). Este método de
administración de anticuerpos basado en genes es beneficioso y seguro
para la administración en el
1 3

1 3
tabla
1
Nombre
Lista
de
anticuerpos
monoclonales
en
varias
etapas
de
desarrollo
preclínico
contra
infecciones
virales
respiratorias
Ruta
de
entrega
Origen
Mecanismo
Objetivo
Etapa
de
enfermedad/patógeno
Referencias
Foralumab
(Tiziana)
Ciencias
de
la
vida)
Nasal
u
oral
Anti-CD3
humano
anticuerpo
monoclonal
Antiinflamatorio
efecto
Interleucina-6
(IL-6)
receptor
COVID-19
Fase
2
Karnam
et
al.
(2020)
yhttps://www.globo
newswire.com/news-
lanzamiento/2021/02/02/
2167825
Palivizumab
intranasal
Monocromo
humanizado
anticuerpo
final
(IgG)
Neutralización
vía
bloqueando
la
fusión
viral
Sitio
antigénico
de
la
F
proteína
de
RSV
RSV
animal
preclínico
estudios
https://www.cochraneli
brary.com/central/doi/
10.1002/central/CN-
01906032/completo
Modificado
genéticamente
Dominio
IgG
Fc
con
unión
mejorada
afinidad
por
la
mucina
Fórmula
de
aerosol
nasal-
ción
E-ALPHA®
de
Eureka
biblioteca
de
fagos
Neutralización
SARS-CoV-2
S1
proteína
de
espiga
COVID-19
animal
preclínico
estudios
(hACE2-
ratones
transgénicos
modelo)
Zhang
et
al.
(2020)
biopolímero
diomato
cargado
con
activo
Motivo
414–1
monocloro
de
IgG
humana
anticuerpos
finales
Aerosol
nasal
Humano
recombinante
anticuerpos
IgG
Neutralización
Unión
al
receptor
dominio
COVID-19
Etapa
in
vitro
Wan
et
al.
(2020)
ALX-0171
Aerosol
nasal
intranasal
Nanocuerpo
trimérico
Neutralización
Neutralización
Sitio
antigénico
II
de
Proteína
VRS
F
RSV
virus
de
la
gripe
A
Fase,
ensayo
I/IIa
Larios
Mora
et
al.
(2018)
monovalentes
y
biva-
prestado
VHH
nanobod-
ies
(Ablynx)
nanocuerpos
de
llamas
Sitio
antigénico
B
en
H5
hemaglutinina
animal
preclínico
estudios
Ibáñez
et
al.
(2011)
Nanocuerpo
biespecífico
intranasal
Espiga
de
alpaca
inmuno-
inmunitario
biblioteca
Neutralización
Unión
al
receptor
dominio
COVID-19
animal
preclínico
estudios
(hACE2-
ratones
transgénicos
modelo)
Wu
et
al.
(2021)
Anti-dominio
de
un
solo
cuerpos
(nanocuerpos)
Intranasal
(estable
en
entrega
en
aerosol)
superficie
de
levadura-
biblioteca
mostrada
de
nanocuerpo
sintético
Bloquea
el
pico
en
inac-
cessable
down-state
Espiga
COVID-19
Fase
in
vitro
(animal
estudios
no
realizados)
Schoof
et
al.
(2020)

población de alto riesgo, que incluye huéspedes inmunocomprometidos,
mujeres embarazadas, etc. (Hollevoet y Declerck2017).
El AAV y el AdV son los vectores más utilizados para la administración
de genes, pero una fracción sustancial de la población humana tiene
anticuerpos activos contra el AAV2 (32 %) y el AdV (55 %) (Chirmule et al.
1999), que puede mejorar la captura adhesiva de estos vectores virales
en la malla de moco e inactivar su capacidad para transducir células
diana. Además, los nAb de AAV1, AAV2, AAV5, AAV6, AAV7 y AAV8
también están presentes en las vías respiratorias de individuos sanos
(Halbert et al.2006; Calcedo et al.2009). La dosificación repetida de estos
vectores de administración de genes puede conducir a un aumento de
los niveles de nAb para AAV y AdV, lo que dificulta el efecto general (Kim
et al.2016). ALX-0171 (Ablynx) es un nanocuerpo trimérico, compuesto
por tres dominios de anticuerpos idénticos unidos de extremo a extremo
por péptidos flexibles que se unen a epítopos en el sitio antigénico II de
la proteína RSV F (Detalle et al.2016; Larios Mora et al.2018). El
nanocuerpo trivalente ha mostrado una mayor amplitud y potencia que
el anticuerpo palivizumab ya comercializado para las cepas A y B del RSV.
El ALX-0171 se administró por nebulización a través de una máscara
facial, depositándose así en las vías respiratorias superiores e inferiores,
mostró efectos terapéuticos antivirales más rápidos y potentes incluso
en dosis más bajas en el tracto respiratorio (Larios Mora et al.2018). Un
ensayo de fase I/IIa en niños hospitalizados infectados por RSV (de 1 a
24 meses de edad) reveló una reducción en la carga viral en hisopos
nasales después del tratamiento diario con ALX-0171 a través de un
dispositivo de inhalación durante tres días consecutivos (Cunningham et
al.2021). A pesar de los resultados alentadores en numerosos modelos
animales, la investigación se detuvo debido a la falta de datos de
efectividad durante un estudio de fase 2 en niños (en Japón) (Sécher et
al.2019). Un tratamiento intranasal es crítico, especialmente cuando se
trata una enfermedad aguda en un entorno clínico, donde la dosis
administrada es un factor limitante y lo hace más rentable.
La nebulización es un marco de transporte de medicamentos que se
utiliza para administrar medicamentos en forma de neblina inhalada en
los pulmones y es uno de los métodos preferidos que se utilizan para la
entrega uniforme y rápida de mAb a los pulmones al tiempo que se
minimiza la degradación y agregación de proteínas (Respaud et al.2015;
Hertel et al.2015). La otra forma más favorecida de aumentar la
concentración de mAb en la fracción inhalada es acoplar el mAb con
nanopartículas. El uso de nanopartículas como sistemas de
administración permite una reducción en la dosificación de anticuerpos,
aumenta el área de cobertura, reduce la inmunogenicidad y la liberación
controlada (Sousa et al.2017). Sin embargo, la vida media de Abs
inhalados en humanos es de aproximadamente 16 a 24 h (~1 día)
(Koussoroplis et al.2014; Matthews et al.2020). La encapsulación de
anticuerpos en nanopartículas permite la liberación lenta de estos
anticuerpos, lo que resulta en un aumento de su biodisponibilidad
general. El perfil de estabilidad posterior a la nebulización de mAbs en el
tracto respiratorio es un desafío práctico. Gai et al. (2020) han
demostrado que un nanocuerpo desarrollado contra el nCOV-19 mostró
una alta estabilidad después de la nebulización. A
aumentar la retención de anticuerpos en la mucosa respiratoria, Zhang
et al. (2020) diseñaron un anticuerpo humano que reconoce la proteína
espiga S1 del SARS-CoV-2 con una mayor afinidad por la mucina y resultó
ser efectivo tanto en las áreas nasales como pulmonares 7 días después
de la exposición viral en un modelo de ratón (Matthews et al.2020). Otras
preocupaciones incluyen la posibilidad de inmunogenicidad de los
anticuerpos utilizados en el aerosol nasal debido al uso frecuente
anticipado a largo plazo como profilaxis. Sin embargo, el uso de
anticuerpos modificados genéticamente con una vida media in vivo
aumentada reducirá significativamente la dosificación y el riesgo de
inmunogenicidad (Harding et al.2010; Borrok et al. 2017).
El otro desafío potencial con la administración inhalada de mAbs es
la biodistribución óptima de anticuerpos terapéuticos. La asignación de
anticuerpos depende fundamentalmente de la tasa de extravasación en
los tejidos. En general, la extravasación de mAbs en los sistemas vivos se
produce a través de tres procesos diferentes, es decir, difusión pasiva,
difusión convectiva y transcitosis (Ryman y Meibohm).2017). El
funcionamiento de estos procesos depende del tamaño y propiedades
fisicoquímicas de las biomoléculas. Debido al gran tamaño de las
moléculas de IgG, la mayoría de los anticuerpos de la sangre a los
tejidos se distribuyen mediante transporte convectivo. Los anticuerpos
son macromoléculas grandes que muestran una distribución restringida
a los pulmones una vez que se inyectan por vía intravenosa. Después de
la administración pulmonar, un anticuerpo inhalado ingresa a la
circulación sistémica muy lentamente a través de las vías respiratorias.
En los órganos respiratorios, se prevé que la concentración inhalada de
mAb sea mayor que la del compartimento sanguíneo. En consecuencia,
el perfil de concentración dentro del compartimento sanguíneo podría
no reflejar la cinética real del mAb inhalado dentro de los pulmones
(Guillon et al.2019). El movimiento de inhalación y la velocidad a la que
las partículas de aerosol se liberan del sistema y pasan a través de las
vías respiratorias también tienen un fuerte efecto sobre los patrones de
depósito pulmonar. En general, en términos de depósito pulmonar
general y penetración de las vías respiratorias distales, una técnica de
diseño para el sistema de inhalación que empareja el aerosol de
movimiento lento con partículas de fármaco más pequeñas se ha
considerado hasta ahora como el proceso más eficiente (Thompson1998
; Zierenberg1999; Borghardt et al.2018).
Los pulmones absorben naturalmente varios péptidos y
proteínas terapéuticos en comparación con cualquier otra puerta
de entrada al cuerpo. La gran superficie de absorción del pulmón
está cubierta por una fina capa de fluido que lo hace atractivo para
la dispersión de aerosoles terapéuticos inhalados en altas
concentraciones. Hay varios procesos farmacocinéticos (PK)
exclusivos del sistema pulmonar y la vía de inhalación debido a la
complejidad del pulmón, lo que hace que la PK pulmonar sea
típicamente distinta y mucho más complicada que la administrada
por otras vías (Weber y Hochhaus2013). Por lo tanto, la producción
de medicamentos inhalados y la producción de productos de
inhalación deben basarse en una comprensión clara de la totalidad
de todos los procesos de
1 3

FC pulmonar (Borghardt et al.2018). Además, la presencia de
antiproteasas en los fluidos de la superficie pulmonar impide la
degradación proteolítica de las proteínas terapéuticas y, a su vez,
aumenta su biodisponibilidad. Los movimientos mucociliares
reducidos en los pulmones promueven aún más la absorción en
comparación con las fosas nasales y el tracto gastrointestinal,
donde el movimiento lateral del líquido a granel reduce el tiempo
de residencia de las moléculas en la superficie de absorción (Patton
1996; Patton et al.2004). Es fundamental que las proteínas
terapéuticas tengan un período de residencia más largo dentro del
canal nasal para mantener la concentración adecuada y el volumen
administrado después de la administración nasal para que la dosis
terapéutica pueda absorberse (Arora et al.2002). Con frecuencia se
utilizan diferentes métodos de formulación, incluido el
mantenimiento del pH de la formulación nasal dentro del rango de
pH de 4,5 a 6,5, para producir el depósito de proteínas terapéuticas
dentro de la mucosa nasal (Pavis et al.2002). Para aumentar el
tiempo de residencia en la cavidad nasal se han utilizado diferentes
formas farmacéuticas, como gelatina, ungüentos, liposomas,
microesferas y emulsiones.
El otro gran desafío asociado con la terapia inhalada es la falta
de modelos animales adecuados para los estudios preclínicos
debido a las disparidades entre la anatomía, la fisiología y los
patrones respiratorios de los modelos humanos y animales, lo que
dificulta establecer una correlación clara entre ellos. El área de
superficie de la mucosa olfativa difiere entre especies. Las ratas y
los ratones se han empleado durante mucho tiempo como
animales de prueba. En ratas, la región olfativa representa más de
la mitad del área de superficie total de la cavidad nasal, pero en
humanos, la región olfativa representa alrededor del 3% al 5% del
área de superficie total de la cavidad nasal. Al comparar datos de
ensayos con animales con datos humanos, es fundamental tener en
cuenta las distinciones anatómicas e histológicas Dahl y Mygind,
1998; Lochhead y Thorne2012; Gizurarson2012). macacos
son el modelo más apropiado debido a su gran similitud con los
bebés humanos que muestran parámetros de ventilación similares,
respiran por la nariz como los bebés y tienen un peso corporal en el
rango de un recién nacido humano a término (Guillon et al.2019).
En experimentos recientes, los investigadores han utilizado
corderos como modelos animales para estudiar la patogenia, la
respuesta inmunológica y las pruebas farmacéuticas y cuantificar la
dosis total emitida por el nebulizador por administración pesando
el nebulizador antes y después de la administración y calculando el
volumen nebulizado (Ackermann2014; Larios Mora et al. 2018). El
pulmón de cordero prematuro y neonatal tiene características de
desarrollo, anatómicas, celulares, fisiológicas e inmunológicas
similares a las de los bebés humanos. Además, el pulmón de
cordero es vulnerable a virus respiratorios como las cepas de RSV
que infectan a los bebés e inducen anomalías bronquiolares
comparables (Sitthicharoenchai et al.2020). En la figura 1 se
muestra una representación esquemática del sistema respiratorio
de humanos, ratones y corderos.4.
La mejora dependiente de anticuerpos (ADE) de la entrada viral
es una preocupación importante en muchos virus que agravan los
síntomas en infecciones secundarias (Kumar et al.2020). También se
ha observado ADE para coronavirus (Wan et al. 2020). Varios
estudios han demostrado que los anticuerpos séricos inducidos por
el pico de SARS-CoV mejoran la entrada viral en las células que
expresan el receptor Fc (Kam et al.2007; Jaime et al.2011; Wang et
al.2014). Un estudio mostró que los gatos inmunizados con un virus
vaccinia recombinante que expresa el antígeno de la proteína pico
(S) del coronavirus que causa peritonitis infecciosa felina conduce a
una mayor gravedad en futuras infecciones en comparación con el
grupo de control que fue desafiado con el coronavirus (Corapi et al.
1992). Se encontró que el mecanismo postulado detrás de esto es la
inducción de anticuerpos potenciadores de la infección que causan
ADE (Corapi et al. 1992; Hohdatsu et al.1998). Un estudio realizado
en nAbs
Cerebro
vía aérea nasal
nasofaringe
Médula espinal
senos frontales
Faringe paladar blando
Huesos cornetes
Senos Palatinos
Humano
Vías nasales
nasofaringe
Tráquea
Alvéolo Laringe
Tráquea
centriacino
Laringe
Fosa nasal Pulmonar
artería
Laringe
Tráquea
Epiglotis
Bronquio Bronquio
Cartílago tiroideo Pulmonar
Vena
Terminal
bronquiolo
Ampliación de
acino pulmonar
Laringe
Tráquea
pulmon izquierdo
bronquios
Alveolar
lecho capilar
Respiratorio
bronquiolo
Terminal
bronquiolo
Pulmón derecho
Alvéolo
bronquiolo
bronquiolo
Alveolar
saco
Alvéolo
Roedor Cordero Humano
Figura 4Vista esquemática del sistema respiratorio de ratones, corderos y humanos con sus partes
1 3

apuntando al dominio de unión al receptor (RBD) de MERS-CoV, también
respalda esto y muestra claramente que la unión de Ab neutralizante
desencadena que el pico sufra cambios conformacionales que median la
entrada viral en las células que expresan el receptor Fc, lo que mejora la
infección a través de ADE (Wan et al. .2020).
Además, el desafío práctico actual que debe explorarse es la
idoneidad del isotipo de anticuerpo que debe usarse para la
administración intranasal, ya sea IgA o IgG. En el sistema
respiratorio de la mucosa natural, los anticuerpos IgA son más
abundantes y brindan una mejor protección contra las infecciones
respiratorias, pero en la práctica, la producción y purificación de
anticuerpos IgA es un gran desafío (Weltzin et al.1996). A diferencia
de los anticuerpos IgG, que se purifican fácilmente usando resinas
de proteínas A y G debido a su afinidad por la región Fc, los
anticuerpos IgA no se purifican fácilmente y actualmente no existe
un método adecuado para la purificación de IgA. Sin embargo, la
eficacia de los anticuerpos en la prevención de infecciones
respiratorias parece depender principalmente de su abundancia y
localización, con una influencia menor en el isotipo. Los anticuerpos
mucosos, IgA o IgG, están más cerca del sitio de infección que los
anticuerpos séricos, y esto puede, por lo tanto, reflejar mejor la
capacidad protectora contra infecciones respiratorias (Jacobino et
al.2018).
Además, la eficacia del tratamiento con anticuerpos inhalados
depende de varios factores, como el formato del anticuerpo
utilizado (scFv, sdAbs, Fab, IgG, IgM, IgA o IgY), una característica
que puede limitar el transporte a través de las membranas
biológicas (mucosa nasal) (Samson et al.2012; Parray et al.2020a).
En segundo lugar, se debe evaluar la concentración y la dosificación
óptimas del anticuerpo que se utilizará, ya que la absorción del
anticuerpo varía de un paciente a otro (Dupuis-Girod et al. 2014,
2016).
Los otros desafíos prácticos con la formulación de anticuerpos como
un sistema de administración inhalado son el requisito de
inmunoglobulinas con propiedades biofísicas y bioquímicas favorables
que puedan resistir las altas fuerzas asociadas con la formulación,
administración e inhalación. Además, la elección del disolvente de
formulación es un factor crítico. La integridad molecular, farmacológica
y funcional de los anticuerpos debe mantenerse durante el proceso de
formulación y administración para lograr un tratamiento eficaz y seguro
(Respaud et al.2015). Se ha descubierto que la estabilidad y la
funcionalidad de los anticuerpos en diversas formulaciones de
aerosolización, como polioles, tensioactivos, azúcares y pequeños
aminoácidos, tienen un impacto mínimo en la integridad molecular y la
actividad farmacológica. Sin embargo, la concentración de estos
estabilizadores debe mantenerse en el límite mínimo posible para
reducir los efectos secundarios (Montharu et al.2010; Respaud et al.2015
). Estudios recientes realizados con anticuerpos de llama con una
formulación de administración demostraron que los anticuerpos de un
solo dominio de origen natural son altamente solubles, estables y
muestran características biofísicas muy adecuadas para la
administración respiratoria (Van Heeke et al.2017).
Los estudios epidemiológicos revelaron que la patogenicidad de
los casos graves de COVID-19 es mayor en los grupos de mayor
edad en comparación con los niños y su correlación plausible con
los anticuerpos anti-coronavirus preexistentes podría tener algún
papel en la patogénesis de COVID-19. Además, estos estudios han
demostrado la presencia de anticuerpos preexistentes que la
comunidad habría adquirido de virus que están estrechamente
relacionados y que ya han sido endémicos en la comunidad. Un
estudio de seroepidemiología y seroprevalencia realizado sobre la
infección por coronavirus humano HKU1 (HCoV-HKU1) en Hong
Kong respalda la hipótesis de que la comunidad contiene
inmunidad preexistente a coronavirus relacionados (Chan et al.2009
). Sin embargo, se ha demostrado que los anticuerpos preexistentes
contra otros coronavirus estacionales no tienen ningún efecto
sobre la gravedad de la COVID-19. Mientras tanto, la preocupación
de ADE por las infecciones por coronavirus no se puede ignorar por
completo, especialmente con la posibilidad de coinfección/
reinfección con otros virus relacionados o la aparición de nuevas
cuasiespecies que albergan mutaciones (Ricke2021).
Perspectivas
Las terapias basadas en anticuerpos tienen muchas ventajas sobre
la inmunidad inducida por vacunas, ya que brindan protección
acelerada, son efectivas en poblaciones de alto riesgo y pueden
estar disponibles más rápido que las vacunas en emergencias y
brotes. Un desarrollo rápido y estratégico de estrategias basadas
en anticuerpos preventivos y terapéuticos altamente específicos
tiene el potencial de alterar el curso de una epidemia. Los brotes
recientes de patógenos virales (SARS-COV-2) nos han dado un
impulso para desarrollar alternativas a las vacunas.
La transferencia pasiva de anticuerpos a través de la vía intranasal o
mucosa para la prevención y el tratamiento del SARS-CoV-2 y como
profiláctico es un enfoque alternativo prometedor para una gran
población, particularmente para los países en desarrollo. Proporciona
una estrategia prometedora para prevenir la infección por SARS-CoV-2 y
controlar la gravedad de la enfermedad, que se utilizará como una
herramienta de profilaxis antiviral independiente, complementaria a
futuros programas de vacunación. Este enfoque es adecuado para
bloquear la infección en personas que corren un alto riesgo de
transmitir o causar la propagación de enfermedades en la comunidad,
incluido el personal de atención médica de primera línea, las
poblaciones marginadas, los ancianos, los inmunocomprometidos y
aquellos con comorbilidades existentes. Además, Los mAbs se pueden
desarrollar y probar rápidamente a diferencia de las vacunas y pueden
ofrecer una solución rápida para superar la transmisión comunitaria y la
progresión de la enfermedad. En el futuro, es probable que los ensayos
clínicos aborden los problemas de seguridad relacionados con el uso
humano de mAbs mucosos y abran un nuevo camino hacia el manejo de
la salud de las infecciones respiratorias transmitidas por el aire.
En resumen, las terapias inhaladas son más eficaces
cuando se diseñan y administran en el lugar previsto.
1 3

en las vías respiratorias, junto con una unidad de inhalación bien
diseñada que conferirá concentraciones terapéuticas óptimas en el
sistema respiratorio. El desarrollo de anticuerpos de reacción
cruzada y protección cruzada en formulaciones inhaladas eficaces
contra diversos coronavirus (MERS, SARS, CoV-2) extendería su uso
y ayudaría como herramienta de preparación para una pandemia y
minimizaría la carga económica.
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hormiga V, Colombet B, Rivière S, Cartier C, Lacombe P, Chinet T,
Contribución del autorRK escribió el documento con aportes de KL
y SS. RK lo finalizó con la ayuda de HAP, RP, VS, PK y SSh. HAP
diseñó las figuras. TS, SW, SA, SSa, RKh, RP, VS, PK, CS y KL editaron
el manuscrito y brindaron aportes críticos para finalizar el
manuscrito.
FondosEste trabajo fue apoyado por la subvención básica del Translational
Health Science and Technology Institute (T001).
Declaraciones
Declaración de ÉticaEste artículo no contiene estudios con animales y
muestras humanas realizados por ninguno de los autores.
Conflicto de interesesLos autores declaran no tener conflicto de intereses.
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