Este documento presenta la anatomía e histología del riñón normal. Describe la estructura general del riñón, incluyendo la corteza, médula, papilas y sistema de cálices. Explica la vascularización renal detallando la circulación arterial y venosa. También cubre la histología, describiendo las unidades funcionales del riñón (nefronas) y sus componentes, como el glomérulo y los diferentes segmentos tubulares.

1. I

2. Nefrología clínica
2da
edición
Editado por
L. Hernando
P. Aljama
M. Arias
C. Caramelo
J. Egido
S. Lamas
Copyright © 2003 Editorial Médica Panamericana, S. A., Alberto Alcocer, 24 - 28036 Madrid, España.
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próxima reimpresión.
1ª edición, Octubre 1997.
2ª edición, Enero 2003.
A nuestros Maestros
“Todo lo que yo sé me lo han enseñado mis discípulos” (El Corán)
“Más debemos a quienes nos enseñaron que a quienes nos procrearon, porque de los segundos sólo
hemos recibido el vivir y de los primeros el vivir bien, que es más importante” (Andrés Laguna)
III

4. IV

5. Capítulo 1.1. El riñón normal. Anatomía e
histología
M. Arévalo
Tabla de contenidos
Anatomía
Estructura general del riñón
Vascularización renal
Vasos linfáticos e inervación renal
Histología
Corpúsculo renal
Túbulo proximal
Túbulo intermedio (porción delgada del asa de Henle)
Túbulo distal
Túbulos y conductos colectores
Intersticio renal
Aparato yuxtaglomerular
Bibliografía
Al contrario que el resto de las estructuras que forman el aparato urinario, cuya misión es almacenar
y evacuar la orina, el riñón es una víscera que posee una estructura enormemente compleja y
característica, debido a las numerosas funciones bioquímicas y endocrinas que tiene encomendadas.
Por tanto, la morfología renal deberá ser bien estudiada si se quiere comprender la fisiología y las
alteraciones patológicas que puede sufrir, y que son causa de graves disfunciones orgánicas. De la
misma forma, el conocimiento, aunque sea somero, de la organogénesis renal facilitará
posteriormente el entendimiento y la interpretación de las malformaciones renales.
Anatomía
Macroscópicamente, los riñones humanos son dos vísceras de color pardo-rojizo, y contornos lisos,
que se localizan en la parte posterior del peritoneo, junto a la columna vertebral, y están rodeados
por abundante tejido fibro-adiposo. Tienen forma de alubia y en el centro de su borde medial cóncavo
aparece una profunda depresión denominada hilio. Los riñones miden en el adulto unos 11 cm de alto
por 6 cm de ancho y 3 cm de grosor, situándose la porción más alta a nivel de la parte superior de la
decimosegunda vértebra dorsal y la más baja, a la altura de la tércera vértebra lumbar. Aparecen
orientados hacia abajo y hacia afuera en cuanto a sus ejes longitudinales y, en general, el riñón
izquierdo está un poco más elevado que el derecho. Su peso oscila, aproximadamente, entre 150 y
160 g en el hombre, siendo ligeramente menor en la mujer.
El hilio renal está limitado por dos labios, uno anterior y otro posterior y se continúa con una cavidad
denominada seno renal que se extiende hacia el interior. Por esta zona discurren los grandes vasos y
los nervios renales, así como el extremo terminal superior del uréter, que tiene forma de embudo y
que se denomina pelvis renal. El resto del seno renal está relleno de tejido fibroadiposo. En una visión
anterior de los riñones se observa la vena renal en primer plano, tras ella aparece la arteria renal,
localizándose la pelvis renal por detrás de los grandes vasos.
Las paredes del seno renal están tapizadas por tejido conjuntivo de la cápsula renal y presentan
numerosas protrusiones denominadas papilas renales. La pelvis del uréter se divide en dos o tres
grandes ramas, que se conocen como cálices mayores y, a su vez, cada uno de éstos se bifurca en
varias ramas más cortas o cálices menores. Existen en total de 7 a 14 cálices menores, cada uno de
ellos con su extremo dilatado y acoplado alrededor de una a tres papilas renales. En los vértices de
cada papila desembocan los tubos colectores mayores, que perforan tanto la papila como el extremo
del cáliz correspondiente, originando el área cribosa papilar.
La grasa y el tejido conjuntivo fibroso perirrenales se condensan formando una envoltura llamada
fascia renal, que, además, otorga al riñón puntos de anclaje con las estructuras cercanas. No
obstante, son las vísceras vecinas las que influyen decisivamente para que el riñón se mantenga en la
posición correcta.
Estructura general del riñón
Cada riñón está tapizado íntimamente por una delgada cápsula conjuntiva rica en fibras colágenas,
entre las que aparecen algunas células musculares lisas. Salvo en algunas situaciones patológicas,
esta cubierta conjuntiva es fácilmente separable del parénquima renal.

6. Cuando se observa el corte de un riñón hemiseccionado, se aprecian dos zonas fácilmente
distinguibles a simple vista: una externa o corteza, de coloración rojo-pardusca, y una interna o
médula, más pálida. La corteza renal forma un arco de tejido situado inmediatamente bajo la cápsula.
Del córtex surgen proyecciones, que se sitúan entre las unidades individuales de la médula,
denominadas columnas de Bertin. Asimismo, es posible observar finas estriaciones en la corteza, que
discurren perpendicularmente a la superficie renal y que se conocen como rayos medulares. La
médula renal está formada por unidades de aspecto cónico, con la base hacia la corteza,
denominadas pirámides medulares. El vértice de cada pirámide se dirige hacia el sistema calicial y
constituye una papila. En el riñón humano existen entre 12 y 18 pirámides medulares.
Se puede establecer, en este momento, el concepto de lóbulo renal como la unidad morfo-funcional
constituida por una pirámide medular con su corteza renal asociada.
Vascularización renal
Debido a las características funcionales de los riñones, se comprende fácilmente que estas vísceras
posean una gran vascularización y que los vasos sanguíneos se repartan de forma muy específica. Por
consiguiente, es esencial conocer la distribución vascular para comprender tanto la histología como la
fisiología renal.
La arteria renal alcanza al riñón por el hilio e inmediatamente se ramifica en dos grandes ramas, una
anterior y otra posterior que, antes de penetrar en el tejido renal, se dividen en varias arterias
segmentarias. Una vez que éstas se introducen en el parénquima renal, originan las arterias
interlobulares, las cuales discurren por las columnas de Bertin hasta la base de las pirámides, donde
dan lugar a las arterias arciformes, que se incurvan para disponerse justamente entre la base de las
pirámides y la corteza renal, siguiendo un trayecto lateral. A partir de ahí, las arterias arciformes
emiten ramas denominadas arterias interlobulillares, que, de forma perpendicular a la superficie
renal, ascienden por la corteza, donde pueden originar vasos colaterales antes de seguir su trayecto
directo hacia la superficie. A partir de las arterias interlobulillares, en diferentes intervalos, se
originan las arteriolas aferentes, cada una de las cuales va a irrigar un solo glomérulo. Generalmente,
las arteriolas que llegan a los corpúsculos renales surgen de forma directa desde las arterias
interlobulillares, pero a veces aparece una arteria intralobulillar intermedia.
Al entrar en el corpúsculo renal, la arteriola aferente se divide en cinco a ocho ramas cortas, cada una
de las cuales origina un segmento capilar independiente. En conjunto, la red capilar constituye el
ovillo o penacho glomerular, que es un entramado vascular de alta especialización, ya que es en esta
zona donde se realiza la ultrafiltración del plasma sanguíneo. Los capilares glomerulares drenan hacia
la arteriola eferente, a través de la cual la sangre abandona el glomérulo. La mayor parte de las
veces, esta arteriola eferente, nada más abandonar el corpúsculo renal, se ramifica en otra red de
capilares que discurre por el intersticio en íntimo contacto con los túbulos renales, circunstancia que
va a permitir que se desarrolle un proceso tan importante como el paso a la sangre de sustancias
reabsorbidas por las células tubulares. Es destacable el hecho de que en la circulación cortical del
riñón existan dos redes capilares, una glomerular y otra peritubular, consecutivas y unidas entre sí
por una arteriola.
Por otro lado, de las arteriolas eferentes que proceden de los corpúsculos yuxtamedulares emergen
entre 12 y 25 capilares que descienden hacia la médula, siguiendo un largo trayecto entre los
componentes tubulares medulares, y que se denominan vasos rectos descendentes. Estos capilares
se ramifican en forma de malla, radialmente alargada, alrededor de ramas de asas de Henle y túbulos
colectores, contribuyendo al intercambio de líquidos e iones que tiene lugar en la médula. Las
terminaciones capilares convergen hacia los vasos rectos ascendentes, que siguen un trayecto
paralelo y opuesto a los descendentes, hasta desembocar en el sistema venoso. No todos los vasos
rectos proceden de arteriolas eferentes, sino que algunos pueden surgir como ramificaciones
verticales directas de las arterias arciformes.
El retorno venoso en el riñón sigue, en general, un trayecto opuesto a la circulación arterial. Los
plexos capilares subcapsulares drenan hacia un plexo de venas estrelladas que, a su vez,
desembocan en venas interlobulillares, las cuales descienden perpendicularmente a la superficie renal
y van recibiendo la sangre procedente de las venas tributarias de la red capilar peritubular y, más
abajo, de las venas tributarias procedentes de los vasos rectos. Sin embargo, muchos de los vasos
medulares desembocan directamente en las venas arciformes, paralelas a sus homónimas arteriales,
en las que desembocan, igualmente, las venas interlobulillares. A continuación, las venas arciformes
drenan en las venas interlobulares, situadas entre las pirámides medulares, y, luego, en las venas
tributarias mayores del hilio renal para formar, finalmente, la vena renal, que drenará hacia la cava
inferior.
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7. Vasos linfáticos e inervación renal
Los vasos linfáticos del riñón aparecen en el intersticio cortical paralelos al trayecto de los vasos
sanguíneos y abandonan el riñón por el hilio. Parece que no existe circulación linfática en la médula
renal. Existe, sin embargo, una red de capilares linfáticos que discurre por la cápsula renal y recibe el
drenaje de la parte externa de la corteza.
La inervación renal procede del plexo celíaco y se compone de ramas adrenérgicas y colinérgicas que
pueden ser mielínicas o amielínicas. Sin embargo, no está totalmente clara la distribución de las
ramas nerviosas en el interior de la víscera. Parece que las paredes vasculares, el aparato
yuxtaglomerular y los túbulos son los principales destinatarios de las fibras nerviosas.
La trascendencia de los nervios y de los vasos linfáticos renales puede considerarse de carácter
secundario, ya que tras resultar destruidos, por ejemplo, en un trasplante, no parece que se afecte
gravemente la viabilidad posterior del órgano.
Histología
La unidad morfo-funcional del riñón es la nefrona. En un hombre adulto existen de 1,5 a 2 millones
de nefronas repartidas por toda la corteza renal, y en ellas se pueden distinguir dos componentes
principales: el glomérulo y el sistema tubular córtico-medular.
Las nefronas están situadas en la corteza renal siguiendo un patrón establecido que se repite
periódicamente y que se denomina lobulillo renal. Este lobulillo está constituido por la subunidad de
corteza comprendida entre dos arterias interlobulillares contiguas, y en el centro presenta un rayo
medular que, a modo de eje, aparece surcado por un conducto colector principal que desciende
verticalmente hacia las pirámides, recibiendo la orina concentrada en las nefronas situadas a ambos
lados del rayo medular.
Se reconocen cuatro subdivisiones en la porción tubular de la nefrona: el túbulo proximal, el túbulo
intermedio (constituido por una parte de lo que clásicamente se ha denominado como asa de Henle),
el túbulo distal y el sistema colector. Cada una de las citadas porciones se subdivide, a su vez, en
diferentes segmentos.
El extremo ciego de la porción proximal del sistema tubular aparece dilatado e invaginado, formando
una estructura hueca, de finas paredes epiteliales, denominada cápsula de Bowman. La concavidad
externa de dicha cápsula está ocupada por el ovillo capilar glomerular, y el conjunto compuesto por
este ovillo más la cápsula de Bowman se conoce como corpúsculo renal, estructura que, junto al
sistema tubular, completa la nefrona.
Corpúsculo renal
Tiene forma esférica y un diámetro de 100 a 150 µm. El lugar por donde entran y salen los vasos en
el corpúsculo se denomina polo vascular, localizándose en la zona opuesta el polo urinario, que
conecta con el túbulo proximal.
El corpúsculo renal está envuelto por la cápsula de Bowman, estructura a modo de copa de doble
pared, compuesta por un epitelio externo o parietal. Este epitelio presenta células muy finas y se
refleja, a nivel del polo vascular, hacia el interior, originando una capa interna o visceral, cuyas
células se aplican íntimamente contra los capilares glomerulares. Las células de esta capa son de
mayor tamaño y poseen una estructura con prolongaciones, por lo que se las denomina podocitos.
Entre las capas parietal y visceral de la cápsula queda una cavidad estrecha denominada espacio
urinario o de Bowman, que está en continuidad y abierto a la luz del túbulo proximal.
La capa parietal de la cápsula de Bowman está constituida por un epitelio plano simple compuesto de
células poligonales, ricas en organelas, que asientan sobre una membrana basal. La capa visceral se
modifica desde los estadios embrionarios hasta el adulto, y sus células son estrelladas con
prolongaciones primarias, dirigidas hacia las asas capilares, y que, a su vez, originan prolongaciones
secundarias, llamadas pedicelos, que se adosan contra las paredes de los capilares. Estos pedicelos
se interdigitan con los de las células vecinas, dejando entre ellos hendiduras de filtración de 25-35
nm, ocupadas por un diafragma de filtración de 4-6 nm, que se extiende desde la membrana de un
pedicelo a la de otro en su porción más distal. Morfológicamente, los podocitos presentan un núcleo
grande y plegado. En el citoplasma se observa un complejo de Golgi desarrollado, abundante retículo
endoplásmico rugoso y ribosomas libres. El citoesqueleto es prominente, y está compuesto por
filamentos y microtúbulos que se extienden hasta las prolongaciones. La membrana plasmática posee
un glucocáliz muy visible rico en sialoglucoproteínas.
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8. Microfotografía de un corte semifino de riñón de un animal de experimentación, donde se observa la sección de un
corpúsculo renal. Además, se aprecia el aparato yuxtaglomerular en la entrada de la arteriola aferente y, en el
polo opuesto, el nacimiento del túbulo proximal.
Figura 1.1.1.
El epitelio visceral de la cápsula de Bowman, junto con la pared de los capilares, constituye un
dispositivo muy especializado, que permite que la sangre que llega hasta los capilares glomerulares
sea sometida a un proceso de ultrafiltrado, con el fin de controlar el equilibrio hidroelectrolítico del
organismo y eliminar productos de desecho. Este dispositivo se denomina: barrera de filtración
glomerular y está constituido específicamente por la pared del endotelio capilar, la membrana basal
glomerular y los pedicelos de los podocitos.
Los capilares glomerulares están formados por un endotelio muy fino, de 40 nm, compuesto por
células planas que presentan aberturas o fenestraciones de 40 a 100 nm en su pared, sin que exista
diafragma que las aísle del exterior. Los núcleos de las células endoteliales protruyen hacia la luz
vascular, y están localizados a un lado del área de contacto del capilar con los podocitos. El
citoplasma contiene pocas organelas y escasas vesículas de pinocitosis, sin embargo, posee un
glucocáliz muy visible, de 12 nm de espesor.
Como todas las células epiteliales, los podocitos y el endotelio sintetizan su correspondiente
membrana basal que, en esta zona del organismo, adopta una disposición especial por fusión
embrionaria de ambas, originando la membrana basal glomerular. Esta membrana tiene un grosor de
240 a 340 nm, y es esencial para el correcto funcionamiento del filtro glomerular. Con el microscopio
óptico y tras efectuar técnicas de tinción, como el PAS o impregnaciones argénticas, la membrana
basal glomerular se observa como una banda densa y homogénea. Con técnicas depuradas de
microscopia electrónica, en la ultraestructura de esta membrana basal se distinguen tres bandas
claramente identificables: una lámina clara interna, translúcida al microscopio electrónico, en íntimo
contacto con la pared endotelial, una lámina densa a los electrones de situación central, y una lámina
clara externa situada bajo los pedicelos.
Microfotografía electrónica de la ultraestructura de la barrera de filtración glomerular en la que se aprecia la
constitución trilaminar de la membrana basal glomerular (MBG). Se observan los finos diafragmas de la hendidura
interpedicelar.
Figura 1.1.2.
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9. El análisis de la composición química de la membrana basal glomerular es una cuestión difícil, ya que
es una estructura muy fina, poco soluble y está muy adherida a las células que subyace.
Fundamentalmente está constituida por colágenos de tipo IV y V, glucoproteínas como laminina,
fibronectina y entactina, y proteoglicanos, como el heparán sulfato. Los componentes polianiónicos se
concentran en las láminas claras, siendo la lámina densa más neutra en naturaleza. Parece ser que
los radicales del heparán-sulfato cargados negativamente son los responsables de la barrera
electrostática del filtro glomerular.
La barrera de filtración se completa con el diafragma de la hendidura situado entre los pedicelos de
las células epiteliales podocitarias. Esta estructura posee una constitución morfológica compleja
formada por subunidades laminares, dispuestas de forma paralela, y conectadas a un filamento
central, dejando entre ellas poros rectangulares.
La membrana basal glomerular no rodea como tal toda la superficie del capilar glomerular, ya que el
espacio que aparece entre dos asas capilares está ocupado por un tejido conectivo especial
denominado mesangio, que sirve, en un principio, de sostén del entramado vascular. El mesangio
está constituido por células mesangiales y por una matriz mesangial, similar en apariencia a la
membrana basal glomerular.
Las células mesangiales presentan contornos irregulares y constituyen el 25% de la celularidad
glomerular. Emiten numerosos pseudópodos, en cuyo interior aparecen filamentos de actina y
miosina anclados a la membrana. El núcleo es de mayor tamaño que el de los podocitos, y el
citoplasma posee un retículo endoplásmico rugoso voluminoso y ribosomas y lisosomas abundantes.
Estas células establecen entre ellas numerosas uniones comunicantes.
La matriz mesangial presenta una ultraestructura similar a la de la lámina clara interna de la
membrana basal glomerular, con la que se continúa a nivel de la zona de unión del mesangio con la
pared del capilar.
Aparte de la misión de soporte vascular, el mesangio, aunque no participa directamente en el proceso
de filtración glomerular, desempeña un papel importante en el mismo por la capacidad para regular el
flujo sanguíneo dentro del glomérulo. Este hecho se debe, por un lado, a que posee receptores
importantes de moléculas como la angiotensina II y, por otro, a su aparato contráctil. Además, la
célula mesangial tiene capacidad fagocítica y pinocítica, que le confieren la misión de depurar el
material de desecho de la membrana basal glomerular y del espacio subendotelial.
Túbulo proximal
El túbulo proximal constituye el segmento más largo de la nefrona y, en conjunto, ocupan la mayor
parte de la corteza. Arranca del polo urinario tras una transformación rápida de las células del epitelio
plano de la cápsula de Bowman. En sus porciones iniciales se contornea cerca del corpúsculo renal,
originando una porción tortuosa para, a continuación, formar un rizo que se dirige hacia la superficie
del riñón, reflejándose para volver a la proximidad del corpúsculo, y localizarse en la vecindad de un
rayo medular. Desde ahí se dirige directamente hacia la médula formando la porción recta (pars
recta).
El túbulo proximal mide unos 14 mm de largo por 60 µm de calibre. Histológicamente, está tapizado
por un epitelio cúbico simple, de aspecto eosinófilo, en el que destaca ultraestructuralmente una
membrana citoplásmica dotada, en su cara luminal, de un ribete en cepillo muy desarrollado que
amplía más de 20 veces la superficie apical. Esta superficie posee también invaginaciones de la
membrana denominadas canalículos apicales. Las superficies celulares laterales presentan numerosos
repliegues, al igual que la cara basal que se invagina con las vecinas para formar un complejo
laberinto de interdigitaciones. El núcleo es único y esférico; en el citoplasma destaca un aparato de
Golgi muy desarrollado que se localiza supranuclearmente. Las mitocondrias son largas y tienen
forma de bastón, orientándose radialmente en las porciones basales. Contiene numerosos lisosomas
apicales y vacuolas que pueden estar vacías o presentar restos celulares procedentes de la
fagocitosis.
Las características morfológicas del túbulo proximal no son idénticas en todo su recorrido. Cuando se
estudia con microscopia electrónica se pueden observar diferencias regionales que permiten
identificar tres segmentos distintos. El segmento denominado S1 ocupa las porciones iniciales de la
porción contorneada; sus células son las más altas, presentan grandes interdigitaciones y poseen más
vacuolas y mitocondrias. El segmento S2 surge por transformación gradual del anterior y ocupa la
parte distal de la porción contorneada y la inicial de la porción recta. Sus células son más bajas, con
interdigitaciones basolaterales menores y las mitocondrias son más pequeñas y aparecen en menor
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10. número. Finalmente, el segmento S3 abarca el resto de la porción recta y presenta células cuboides
con muy pocas interdigitaciones y mitocondrias, pero con las microvellosidades más largas de los tres
segmentos.
Túbulo intermedio (porción delgada del asa de Henle)
Surge del estrechamiento brusco de la porción descendente recta del túbulo proximal en la parte
externa de la médula para formar un asa, cuya porción inicial es recta, descendente y delgada. La
longitud y morfología de esta porción es diferente, dependiendo de que el corpúsculo renal de la
nefrona a la que pertenece sea superficial o esté localizado en la profundidad de la corteza. En
general, las asas cortas corresponden a corpúsculos superficiales y son siete veces más numerosas,
situándose su inflexión en la zona medular externa. Las asas largas pueden extenderse incluso hasta
la punta de la papila.
Morfológicamente, la porción descendente delgada posee un diámetro de 15 µm y se compone de un
epitelio plano, en el que desaparece el ribete en cepillo, para presentar sólo alguna microvellosidad
apical. El núcleo protruye a la luz, por lo que es fácil confundirlo con los capilares vecinos. En asas
cortas, las células, denominadas de tipo I, son poligonales y no presentan interdigitaciones entre
ellas, mostrando la misma apariencia a lo largo de todo el trayecto. En los túbulos intermedios de
asas largas se pueden reconocer morfológicamente hasta tres segmentos distintos. Las porciones
iniciales están tapizadas por células de tipo II que presentan numerosas interdigitaciones laterales
con las células vecinas y pliegues basales. A medida que desciende el asa, las células pierden
interdigitaciones, transformándose en células de tipo III. Finalmente, las células de porciones
ascendentes de asas largas vuelven a tener interdigitaciones, pero carecen de pliegues basales,
denominándose células de tipo IV.
Túbulo distal
Es más corto y delgado que el túbulo proximal, pero el diámetro de la luz es ligeramente mayor.
Comienza de forma abrupta allí donde aumenta el grosor de la porción delgada del asa de Henle en
su segmento ascendente. En un principio es de localización medular, para dirigirse directamente
hasta la corteza, justamente en la entrada del polo vascular del corpúsculo renal de la nefrona a la
que pertenece. En este lugar, algunas células de su pared sufren una transformación para originar la
mácula densa, que va a formar parte de un dispositivo específico denominado aparato
yuxtaglomerular, que será descrito más tarde. A continuación, el túbulo muestra una serie de
tortuosidades que forman la porción contorneada, que se sitúa generalmente por encima del
corpúsculo, y que será la que desemboque en el tubo colector.
La pared del túbulo distal está compuesta por un epitelio de células cúbicas, que es más alto en la
porción contorneada. En la superficie luminal de la membrana citoplásmica no hay ribete en cepillo,
aunque pueden observarse algunas microvellosidades cortas. La superficie basal presenta múltiples
invaginaciones y plegamientos en los que, de forma característica, se alojan mitocondrias
perpendicularmente a la base de las células, lo que confiere al túbulo una estriación característica
cuando se observa en el microscopio óptico. El núcleo es redondeado y suele localizarse más cerca
del polo luminal debido a los pliegues basales. En el citoplasma no existen vacuolas ni canalículos
bajo la superficie apical. El aparato de Golgi es pequeño y supranuclear; se observan, igualmente,
algunas cisternas de retículo endoplásmico rugoso y ribosomas libres. Poseen un par de centriolos
típicos, de situación apical, uno de los cuales origina un cilio hacia la luz. Las mitocondrias tienen
muchas crestas y numerosos gránulos en la matriz.
Túbulos y conductos colectores
La transición de los túbulos distales a los colectores no se hace de forma brusca, sino que existe un
corto segmento de conexión en el que se pueden encontrar células de ambos repartidas
aleatoriamente. La porción inicial del sistema de túbulos colectores discurre a lo largo de los rayos
medulares, donde unos túbulos convergen con otros similares para descender hasta la médula interna
y confluir cerca de la pelvis en los llamados conductos papilares de Bellini, que se abren al área
cribosa de la punta de cada papila.
El epitelio que constituye la pared de los túbulos distales presenta dos tipos celulares distintos. La
mayor parte son células claras o principales, apareciendo en menor cantidad las células oscuras o
intercaladas.
Las células claras son casi planas en las porciones proximales y van ganando altura progresivamente,
hasta adquirir un aspecto cúbico a medida que se desciende por el túbulo para convertirse en
prismáticas en las porciones finales del sistema colector. La membrana celular es lisa en su contorno,
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11. y sólo se aprecian pliegues basales en las porciones altas, y alguna microvellosidad corta, además de
un cilio de situación central, en la superficie apical. El núcleo está localizado centralmente, y el resto
del citoplasma es claro por poseer pocas organelas, entre las que se encuentran mitocondrias muy
pequeñas repartidas por toda la célula.
Las células oscuras son cúbicas, sobre todo, en las porciones iniciales, donde son similares a las de
los túbulos distales. La membrana posee numerosas microvellosidades, bajo las que se observan
abundantes vesículas de pinocitosis. El núcleo es central con un nucléolo claro, y el citoplasma es
oscuro, destacando en él numerosas mitocondrias ovales, hinchadas y repartidas por toda la célula.
Los grandes conductos colectores de Bellini poseen una constitución similar en sus porciones iniciales
a la de los túbulos colectores, pero, a medida que descienden por la médula, las células oscuras
desaparecen quedando únicamente revestidos por células claras de aspecto cilíndrico. Es notorio que
la membrana basal de estos conductos se engruesa progresivamente a medida que se acercan a la
papila, situación que se hace más evidente con la edad.
Intersticio renal
Los espacios que quedan entre los túbulos renales están ocupados, además de por vasos sanguíneos
y linfáticos, por tejido conectivo laxo compuesto por las correspondientes células y matrices
extracelulares asociadas. Este tejido intersticial es escaso en la corteza y aumenta, tanto en
proporción como en importancia, en la médula, sobre todo, en las proximidades de las papilas.
La matriz extracelular del intersticio está constituida por un gel muy hidratado en el que destacan
diferentes proteoglucanos y proteínas. Entre estos componentes aparecen fibras de colágeno, siendo
frecuentes las inclusiones lipídicas.
Las células presentes en el intersticio son escasas y su estirpe no está totalmente clara en el hombre.
En la médula, donde son más abundantes, poseen una morfología externa en la que destacan
múltiples prolongaciones finas que se extienden por la matriz extracelular, contactando con otras
células intersticiales. Citológicamente, poseen numerosas mitocondrias, escaso retículo endoplásmico
rugoso, lisosomas y algunas inclusiones lipídicas. En la corteza, la mayor parte de las células
intersticiales presenta un citoplasma fusiforme, con gran cantidad de retículo endoplásmico rugoso,
por lo que recuerdan más a los fibroblastos típicos del tejido conjuntivo.
Aparato yuxtaglomerular
En el hilio del corpúsculo renal se sitúa un dispositivo estructural que está constituido por tres partes
distintas. En primer lugar, determinadas células de la capa media de la arteriola aferente en su
porción final, que han sufrido una transformación para convertirse en células mioepitelioides, con
gránulos en su interior. En segundo lugar, la mácula densa, porción del túbulo distal que se dispone a
la entrada del corpúsculo renal. Y, finalmente, un grupo de células similares a las mesangiales, que
aparecen entre el glomérulo y la mácula densa, y que se denominan células del lacis.
Las células mioepitelioides son las encargadas de sintetizar la hormona renina y, aunque aparecen
fundamentalmente en la arteriola aferente, no es raro encontrar un pequeño número de ellas en la
pared de la arteriola eferente. Citológicamente, poseen un aparato de Golgi grande, filamentos
contráctiles, numerosas mitocondrias redondeadas, abundantes cisternas de retículo endoplásmico
rugoso y gran cantidad de gránulos rodeados de membrana. Se han descrito hasta tres tipos
diferentes de gránulos, siendo algunos los precursores de las formas definitivas. Los gránulos
denominados de tipo I tienen aspecto elongado con unas pocas inclusiones cristalinas romboidales, y
se localizan dentro o en las proximidades del aparato de Golgi. Los gránulos de tipo II, de forma
redondeada, contienen en su interior numerosas inclusiones iguales que las del tipo I. Los gránulos
tipo de III son los más grandes y consisten en vesículas densas de forma cilíndrica u oval, rodeadas
de una membrana poco definida, y contienen renina en su interior.
La mácula densa es una placa especializada de células de la pared del túbulo distal, que aparece
íntimamente acoplada al hilio vascular del glomérulo. Las células que la componen son más estrechas
y más altas que las del resto del túbulo, mostrando una imagen morfológica en la que los núcleos
celulares están más cerca unos de otros, lo que se traduce en una mayor densidad óptica al
microscopio y, de ahí, su nombre de mácula densa. Estas células poseen escasas mitocondrias, un
aparato de Golgi infranuclear y escasas invaginaciones de la membrana plasmática en su porción
basal. La membrana basal del túbulo está mucho peor definida en esta zona del túbulo,
confundiéndose con el material extracelular vecino.
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12. Las células del lacis aparecen dentro de un espacio de forma más o menos triangular, abierto por
arriba, cuyos lados serían la mácula densa en su cara basal y las arteriolas aferente y eferente en sus
caras laterales. Están por tanto en íntimo contacto con el resto de las formaciones del aparato
yuxtaglomerular y con las células mesangiales intercapilares del glomérulo, de las que son
prácticamente indistinguibles, y de ahí que también se las conozca como mesangio extraglomerular.
Estas células poseen finas prolongaciones que originan entre ellas un entramado o lacis, rodeado de
una matriz extracelular amorfa.
Tras esta breve descripción de la arquitectura renal es fácil comprender que se trata de una víscera
que posee una morfología tan compleja como bien organizada, de manera que tanto la anatomía
macroscópica como su organización histológica sustentan una estructura que posibilita que en los
riñones se lleven a cabo unas funciones bioquímicas y fisiológicas muy importantes para la correcta
homeostasis del organismo.
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13. Capítulo 1.2. Desarrollo del riñón
J. Rey
Tabla de contenidos
Introducción
Control del desarrollo del riñón
Genes implicados en el desarrollo del riñón
Determinación del territorio nefrogénico
Inducción de la yema ureteral
Conversión mesénquima-epitelio y tubulogénesis
Proteoglucanos y moléculas de adhesión en el desarrollo del riñón
El estroma renal
Formación de la nefrona
Corolario
Bibliografía
Introducción
En los mamíferos y en los vertebrados en general, el sistema urinario y el reproductor tienen un
mismo origen ontogénico. Ambos sistemas se desarrollan a partir de un doble engrosamiento del
mesodermo, denominado crestas urogenitales, y comparten estructuras comunes durante el
desarrollo. Al final de éste, ambos sistemas constituyen estructuras independientes y separadas
funcionalmente, aunque no anatómicamente, sobre todo, en el caso del hombre, donde la uretra sirve
tanto para el transporte de la orina como del semen. Ambos sistemas comienzan a desarrollarse
durante las fases embrionarias, pero el sistema urinario comienza y termina antes que el sistema
reproductor.
Durante el desarrollo del embrión de los mamíferos se produce la diferenciación de tres riñones
diferentes: pronefros, mesonefros y metanefros. De ellos, tan sólo el tercero, el metanefros, dará
lugar al riñón adulto. El pronefros es un riñón funcional en los peces y los anfibios, pero en los
mamíferos constituye un vestigio evolutivo sin función renal. Es el primero en desarrollarse. En el
hombre comienza a desarrollarse durante la cuarta semana después de la concepción y persiste hasta
la sexta semana. Inicialmente consiste en una masa de células mesoblásticas que se extienden
longitudinalmente formando un cordón desde la región inmediatamente por debajo del corazón hasta
la parte caudal del cuerpo. Este cordón de células se ahueca y forma un tubo que gradualmente se
separa del resto de las células adyacentes. Este tubo, denominado conducto de Wolf o pronéfrico, se
abre en su parte inferior en el tubo digestivo posterior, y en su parte superior se conecta con
invaginaciones del epitelio del peritoneo en forma de saco. El tejido mesoblástico entre estas
invaginaciones forma una estructura glomerular vascular que se proyecta en la cavidad peritoneal.
Esta región, localizada en la parte más superior de la cresta urogenital constituye lo que se conoce
como pronefros, que rápidamente degenera y desaparece.
Justo por detrás del pronefros y en la cara interna del conducto de Wolf, proyectándose en la cresta
urogenital, se forman, hacia la cuarta semana, una serie de tubos ciegos que se abren al conducto de
Wolf. El conjunto de estos tubos forma el mesonefros, también conocido como cuerpo de Wolf.
Posteriormente, el extremo ciego de estos tubos se dilata y engloba una red glomerular de capilares
sanguíneos. El mesonefros hace las funciones del riñón tan sólo en las etapas embrionarias del
desarrollo. En cuanto el metanefros se diferencia, al inicio del desarrollo fetal, el mesonefros cesa su
función renal y degenera en parte. En el hombre, sin embargo, va a dar lugar a los vasos eferentes y
la rete testis del testículo. En la mujer, permanecen trazas del mesonefros constituyendo el
parovarium. El conducto de Wolf en el hombre dará lugar al epidídimo y al vaso deferente. En la
mujer, el conducto de Wolf se atrofia.
El metanefros comienza a desarrollarse al final de la quinta semana y no es completamente funcional
hasta el inicio de la vida fetal, hacia el final de la octava semana de gestación. El origen del
metanefros es doble. Por un lado, una región especializada de la cresta urogenital, la masa
metanefrogénica o mesénquima metanéfrico, se diferencia para dar lugar principalmente a la parte
glomerular del riñón y a los túbulos contorneados. Las estructuras tubulares colectoras del riñón
derivan de un divertículo que emerge de la parte final del conducto de Wolf cerca de la cloaca: la
yema ureteral. Este divertículo se expande dentro de la masa metanefrogénica y se ramifica para dar
lugar a las estructuras colectoras de la orina: pelvis renal, cálices, y túbulos colectores. La parte final,
próxima a la cloaca, dará lugar al uréter. El resto de los canales tubulares del riñón derivan de una
forma combinada tanto del mesénquima metanéfrico como de la yema ureteral.
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14. Una vez formado el metanefros, empieza a migrar desde la pelvis, donde se ha desarrollado, hasta la
parte superior posterior del abdomen. Una vez situado en su localización definitiva, se desarrolla la
red de vasos sanguíneos del riñón.
La vejiga urinaria se desarrolla a partir de la expansión del seno urogenital, el cual está conectado al
cordón umbilical del feto a través del alantoides. Hacia la semana duodécima, los dos uréteres se
vacían en la vejiga, la orina es drenada desde aquí a través de la uretra y la conexión de la vejiga al
alantoides se reduce a una estructura de soporte: el urachus.
Control del desarrollo del riñón
El pronefros y el mesonefros no forman parte del riñón adulto. Nos restringiremos en este apartado
tan sólo a lo que se conoce sobre el desarrollo del metanefros.
El desarrollo del riñón es un claro ejemplo de la inducción de interacciones morfogenéticas entre los
tejidos, sobre todo, de tipo epitelial y mesenquimático. Dos zonas embrionarias diferentes,
recíprocamente inducidas, son las responsables de la formación del metanefros: la yema ureteral, que
deriva del conducto de Wolf, y el mesénquima metanéfrico. Ambos se inducen recíprocamente a
través de moléculas solubles y contactos célula-célula y célula-matriz extracelular. Subyacentes a
estos fenómenos inductivos se encuentran los fenómenos de expresión génica diferencial,
responsables últimos de la expresión de las moléculas inductoras y de aquellas necesarias para la
función renal: transportadores de membrana, receptores, etcétera.
Histológicamente, la morfogénesis renal implica la formación de un gran número de estructuras
tubulares ramificadas. Parte de estas estructuras tubulares derivan del mesénquima metanéfrico, por
un proceso de epitelización de las células mesenquimáticas, que dará lugar a la mayor parte de la
nefrona, mientras que otras derivan directamente de la yema ureteral, que se ramifica sucesivamente
dando lugar a los túbulos colectores. Sin embargo, este esquema simplificado ha sido recientemente
puesto en duda. Se ha observado que células procedentes de la yema ureteral también forman parte
de las nefronas, y viceversa, se han encontrado células mesenquimáticas en el árbol ureteral. Esto
implicaría la existencia de complejos procesos de transición epitelio-mesénquima-epitelio en el
desarrollo del riñón.
Aunque todavía no se ha comprobado, se cree que el desarrollo del metanefros empieza con señales
procedentes del mesénquima metanéfrico que originan la formación de la yema ureteral a partir del
conducto de Wolf (Fig. 1.2.1). Posteriormente, este primordio empieza a crecer y a ramificarse dentro
del mesénquima metanéfrico en respuesta otra vez a señales procedentes de éste. A su vez, la yema
ureteral emite señales que inducen el inicio de la tubulogénesis de las células mesenquimáticas. Ésta
comienza con condensaciones de células mesenquimáticas, alrededor de las puntas de las ramas del
árbol ureteral, que generarán agregados mesenquimáticos pretubulares. Estos agregados se
transforman primero en unas estructuras en forma de coma (cuerpos en Coma) que cambian a una
forma de S (cuerpos en S) a medida que se epitelizan (Fig. 1.2.2). Finalmente se fusionan con los
túbulos colectores derivados de la yema ureteral. Las nefronas, durante su desarrollo, atraen células
endoteliales que formarán parte del glomérulo. Sin embargo, las bases moleculares de la
vascularización están poco definidas actualmente. Tanto la angiogénesis como la vasculogénesis
parecen estar implicadas en este proceso.
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15. Fases generales del desarrollo del riñón. La señal procedente del ectodermo induce la diferenciación del
mesodermo intermedio. Éste se compacta y ahueca dando lugar al conducto de Wolf y nefronas primitivas,
constituyendo el pronefros, no funcional en los mamíferos, que degenera pronto. El mesonefros se desarrolla
siendo el riñón funcional durante la embriogénesis. Durante esta fase se diferencia el mesénquima metanéfrico,
que dará lugar al metanefros o riñón definitivo. Al inicio del desarrollo fetal, el metanefros es ya funcional y actúa
como riñón del feto. El mesonefros degenera, dando lugar a algunas estructuras del aparato reproductor.
Figura 1.2.1.
Genes implicados en el desarrollo del riñón
En los últimos años se ha progresado considerablemente en el conocimiento de las bases moleculares
del desarrollo renal. Esto se ha debido en parte a la generación de ratones mutantes nulos de
diversos genes cuyo patrón de expresión sugería que desempeñaban algún papel en los procesos de
morfogénesis del riñón. Estos estudios han puesto de manifiesto la existencia de un patrón de
expresión génica secuencial regulada por señales secretadas o de contacto. Sin embargo, existen aún
lagunas en este conocimiento que nos impiden tener una imagen completa del proceso a nivel
molecular. Se han descrito más de 250 genes que podrían desempeñar algún papel en el desarrollo
del riñón. Las limitaciones de espacio hacen imposible abordar aquí la descripción de cada uno de
estos genes. Nos restringiremos exclusivamente a comentar aquellos mejor caracterizados en cuanto
a su función. La base de datos de desarrollo del riñón reúne toda la información conocida sobre genes
implicados en el desarrollo del riñón y constituye una fuente ideal para la ampliación del contenido de
este capítulo. Se puede acceder a esta base de datos a través de Internet en dos direcciones:
http://golgi.ana.edu.ac.uk/kidhome.html y
http://www.ana.ed.ac.uk/anatomy/database/kidbase/kidhome.html.
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16. Morfogénesis del metanefros. El desarrollo del metanefros comienza con una señal inductiva, procedente del
mesénquima metanéfrico, que induce la formación de la yema ureteral, a partir del extremo más caudal del
conducto de Wolf. En respuesta, el epitelio del uréter en crecimiento induce la formación de agregados celulares
mesenquimáticos en los extremos de las ramas del árbol ureteral. Estos agregados pre-tubulares se condensan y
comienzan a epitelizarse, dando lugar, primero, a los cuerpos en Coma, y posteriormente a los cuerpos en S,
precursores de la nefrona definitiva. Por último, tiene lugar la fusión de las estructuras tubulares derivadas del
mesénquima con los túbulos colectores derivados del uréter y la diferenciación final de la nefrona: diferenciación
de estructuras proximales y distales, formación e inervación del glomérulo y de la red de capilares sanguíneos.
Figura 1.2.2.
Determinación del territorio nefrogénico
La primera fase del desarrollo renal es la especificación del linaje nefrogénico que formará las crestas
urogenitales. Este linaje deriva del mesodermo intermedio que se diferencia a partir del mesodermo
mediante señales inductoras aún desconocidas, pero que probablemente provienen de la superficie
ectodérmica (Fig. 1.2.3A). Se ha propuesto que la proteína morfogenética del hueso Bmp-4 podría ser
una de estas señales. Es probable que algunos genes implicados en la determinación de los ejes
antero-posterior y dorsoventral del embrión desempeñen también un papel en esta fase inicial del
desarrollo del riñón. Tal es el caso, por ejemplo, de los genes del grupo Hox, Hoxb-7, Hoxa-11 y
Hoxd11, cuya importancia en la formación del riñón se ha demostrado. Otros genes que parecen
operar en etapas previas al inicio del desarrollo del riñón propiamente dicho son: Lim-1, que codifica
un factor de transcripción de tipo homeoproteína, y Pax-2, que codifica un factor de transcripción de
tipo caja paired. Los embriones de ratón mutantes de estos genes carecen completamente de
riñones. Sin embargo, el papel de estos factores de transcripción, sobre todo, Pax-2, en el desarrollo
del riñón no sólo se limita a estas etapas tempranas de especificación del territorio nefrogénico, sino
que también parece desempeñar papeles importantes en etapas posteriores, como sugiere su
expresión en estructuras intermedias del desarrollo de la nefrona, como los cuerpos en Coma y en S.
Inducción de la yema ureteral
Una vez que el territorio morfogenético que dará lugar al riñón ha sido determinado, el desarrollo del
riñón continúa mediante fenómenos de inducción recíproca entre la yema ureteral y el mesénquima
metanéfrico. Señales procedentes del mesénquima metanéfrico inducen la formación de la yema
ureteral como una evaginación de la parte más caudal del conducto de Wolf (Fig. 1.2.3B). Esta
inducción está mediada en gran parte por el factor neurotrófico derivado de las células gliales
(GDNF), secretado por el mesénquima metanéfrico. De hecho, la aplicación local de GDNF es capaz
de inducir yemas ureterales ectópicas. El GDNF interacciona con receptores de membrana presentes
en las células epiteliales de la yema ureteral, como c-ret, una tirosina-cinasa, y GDNFα, un co-
receptor ligado a la membrana por un anclaje de tipo glicosilfosfatidilinositol (GPI). Este complejo-
receptor del GDNF induce una señal intracelular en las células de la yema ureteral que provoca su
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17. crecimiento, hundiéndose en el mesénquima metanéfrico. La expresión de GDNF en el mesénquima
metanéfrico depende, directa o indirectamente, del factor de transcripción Eya-1, homólogo del gen
Eye absent de Drosophila melanogaster, implicado en el desarrollo de los ojos de la mosca. Los
ratones mutantes nulos de Eya-1 carecen de oídos y de riñones. En estos ratones, el uréter no es
capaz de invadir el mesénquima metanéfrico, probablemente debido a la falta de expresión de GDNF.
Eya-1 también regula la expresión de otros marcadores tempranos del mesénquima metanéfrico,
como los genes Six, que codifican factores de transcripción de un tipo relacionado con las
homeoproteínas. Sin embargo, el papel de los genes Six en el desarrollo del riñón aún no ha sido
establecido.
Procesos moleculares en el inicio de la formación del riñón. A. La señal inductiva procedente del ectodermo,
probablemente Bmp-4, induce el mesodermo intermedio. Los genes Pax-2, Lim-1, Hoxb-7, Hoxa-11 y Hoxd-11
están implicados en el proceso de determinación del territorio nefrogénico. B. Inicio del programa de epitelización
del mesénquima renal. La activación del factor de transcripción Eya-1 induce la secreción de GDNF por el
mesénquima, el cual induce la formación de la yema ureteral a partir del conducto de Wolf. Los factores forkhead
Foxc1 y Foxc2 controlan negativamente la expresión de Eya1 en territorios anteriores del mesénquima renal
restringiendo la formación de la yema ureteral a posiciones caudales.
Figura 1.2.3.
Recientemente se ha sugerido que los factores de transcripción de la familia forkhead Foxc1 y Foxc2
podrían regular negativamente la expresión de Eya-1 y GDNF. En ratones mutantes nulos Foxc1 y
Foxc2 (también conocidos como Mf1 y Mfh1, respectivamente), la expresión de GDNF y Eya-1 se
extiende más anteriormente, lo que podría explicar la formación de un segundo uréter en posiciones
más anteriores y el desarrollo de riñones duplicados, con síntomas parecidos al defecto congénito de
duplicidad renal en el hombre.
Conversión mesénquima-epitelio y tubulogénesis
En respuesta a los fenómenos inductivos del mesénquima, el uréter en desarrollo produce a su vez
señales que originan la diferenciación del mesénquima y el inicio de la tubulogénesis (Fig. 1.2.4A).
Recientemente se ha propuesto que al menos parte de estas señales procedentes del uréter podrían
estar mediadas por el LIF (factor inhibidor de leucemia). Sin embargo, los ratones mutantes nulos del
gen de LIF no muestran anormalidades en el desarrollo del riñón, lo que sugiere que tal vez otros
factores de la familia de la interleucina 6, que actúan a través de la ruta de señalización de Stat-3,
podrían suplir la falta de LIF. Estos factores son producidos por el epitelio ureteral y son capaces de
inducir la conversión del mesénquima renal en epitelio.
Uno de los genes importantes para la tubulogénesis del mesénquima metanéfrico es el gen supresor
de tumores de Wilms (WT-1). Las mutaciones en el gen WT-1 son la causa más común de tumores
renales infantiles. La expresión de WT-1 en respuesta al efecto inductor del uréter parece estar
mediada por el factor de transcripción Pax-2. WT-1 induciría entonces la expresión de moléculas
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18. señalizadoras que inducirían la tubulogénesis. La naturaleza de las señales dependientes de WT-1 no
se conoce exactamente. Las pruebas que apoyan esta función de WT-1 proceden de datos de análisis
de expresión génica y del fenotipo de ratones mutantes que carecen de este gen. WT-1 se expresa
desde muy temprano en el mesodermo intermedio, aunque después de la formación de la yema
ureteral, la expresión de WT-1 aumenta, restringiéndose a los cuerpos en Coma y en S. Los ratones
mutantes nulos de WT-1 carecen de riñones, posiblemente porque el uréter no se desarrolla y no
envía señales al mesénquima metanéfrico. Éste degenera mediante un proceso apoptósico. Estos
resultados sugieren que la ausencia de WT-1 impide la generación de señales desde el mesénquima
metanéfrico, que regularían la inducción y el crecimiento del uréter. Un candidato posible para esta
señal dependiente de WT-1 es la anfirregulina, un miembro de la familia del EGF (factor de
crecimiento epidérmico), cuya expresión está regulada por WT-1. La anfirregulina es capaz de
estimular la ramificación del uréter in vivo. Sin embargo, los ratones mutantes nulos de este gen
muestran un desarrollo normal del riñón, lo que sugiere cierto grado de redundancia funcional entre
estos factores.
Moléculas implicadas en la tubulogénesis renal. A. La figura muestran esquemáticamente las moléculas que
participan en los fenómenos de inducción recíproca entre el mesénquima renal y el uréter en crecimiento durante
los procesos de epitelización y formación de túbulos. En el texto se hace una descripción detallada de estos
fenómenos. B. La interacción entre el uréter y el mesénquima renal diferencia en este último dos tipos de
poblaciones celulares distintas. Una entra en el programa de diferenciación nefrogénica dando lugar a las
estructuras tubulares de la nefrona. La otra población permanece en estado mesenquimático, dando lugar al
estroma renal. En la diferenciación del estroma, los factores Bmp-7 y FGF-2, secretados por el mesénquima, son
importantes. Asimismo, el estroma produce señales, de naturaleza aún desconocida, que son importantes en el
control de la tubulogénesis.
Figura 1.2.4.
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19. Las señales del uréter inducen la condensación de las células mesenquimales y su epitelización en los
extremos del árbol ureteral. Esto dará lugar a la formación de los cuerpos en Coma y,
posteriormente, los cuerpos en S, precursores de la nefrona. A nivel molecular, la señal inductiva del
uréter en crecimiento desencadena en el mesénquima metanéfrico una cascada de expresión de
factores y proteínas de membrana que son esenciales para la diferenciación del mesénquima. Algunos
de estos factores actúan de manera autocrina o paracrina sobre el propio mesénquima. Uno de los
factores mesenquimáticos inducidos por el uréter mejor conocidos es Wnt-4. Este factor pertenece a
una familia de proteínas secretadas que desempeñan un papel muy importante como reguladores de
varios procesos del desarrollo embrionario. Wnt-4 se expresa en el mesénquima metanéfrico como
respuesta al efecto inductor del uréter y es esencial para la tubulogénesis. Se detecta primero en las
condensaciones celulares del mesénquima adyacentes a las puntas ureterales en crecimiento y,
posteriormente, en los agregados pretubulares. En ratones mutantes nulos de Wnt-4, el uréter se
forma e invade el mesénquima, pero no tiene lugar la tubulogénesis y, por lo tanto, carecen de
nefronas. La expresión inicial de Wnt-4 en las células del mesénquima metanéfrico es inducida por el
uréter en crecimiento, pero, posteriormente, el Wnt-4 secretado actuaría directamente sobre el
mesénquima manteniendo su expresión debido a su capacidad autorreguladora. Pese a ser una
molécula secretada, la acción de Wnt-4 está mediada por interacciones célula-célula y necesita de la
presencia de proteogíicanos. No se conoce aún por qué mecanismos actúa Wnt-4, aunque se ha
propuesto que la proteína policistina-1 podría intervenir en la cascada de transducción de señales
promovida por la interacción de Wnt-4 con su receptor en la membrana de las células del epitelio
ureteral. La policistina-1 está codificada por el gen PKD-1 cuya mutación produce la poliquistosis
renal.
Una molécula que posiblemente coopere con Wnt-4 en la inducción del mesénquima y la
tubulogénesis es Bmp-7, perteneciente a la familia de proteínas morfogenéticas del hueso (BMP).
Varias de estas proteínas se expresan durante el desarrollo del riñón (Bmp-4, Bmp-5 y Bmp-7). Los
ratones mutantes nulos del gen Bmp-7 inician la tubulogénesis, pero ésta se interrumpe y no llegan a
formar nefronas, o lo hacen en un número muy reducido. BMP-7 se expresa en el conducto de Wolf,
en el mesénquima metanéfrico, en los agregados pretubulares durante su epitelización y, en el
adulto, en los podocitos. Recientemente, se ha propuesto que Bmp-7 podría colaborar con FGF-2
(factor de crecimiento derivado de fibroblastos) en el control del desarrollo del riñón, previniendo la
apoptosis del mesénquima renal. Sin embargo, Bmp-7 y FGF-2 tanto independientemente como en
combinación, parecen inhibir la tubulogénesis. Bmp-7 y FGF-2 colaborarían en el mantenimiento de
una población celular mesenquimática indiferenciada en la zona nefrogénicamente activa.
Otro miembro de la familia Wnt, Wnt-11, parece estar también implicado en la señal epitelogénica
procedente del uréter. Los extremos del árbol ureteral expresan Wnt-11 y esta expresión es
dependiente de la síntesis de proteoglucanos. Sin embargo, el potencial inductor de Wnt-11 en la
nefrogénesis no ha sido establecido aún. Wnt-7b, otro factor de la familia, se expresa en los túbulos
colectores, derivados del uréter primordial.
La señal inductiva producida por el uréter parece depender del factor de transcripción de tipo
homeoproteína Emx-2, expresado en la yema ureteral. Los ratones mutantes con déficit del gen Emx-
2 expresan WT-1, GDNF y c-ret, pero no expresan Wnt-4 y carecen de túbulos. Por lo tanto, Emx-2
parece estar regulando la señal o señales iniciales que disparan la expresión de Wnt-4 en el
mesénquima metanéfrico e inicia la tubulogénesis. En este sentido, Emx-2 podría estar regulando la
expresión de LIF y Wnt-11.
Proteoglucanos y moléculas de adhesión en el desarrollo del riñón
Como se mencionó más arriba, los proteoglucanos son moléculas importantes en el desarrollo del
riñón. La inhibición de la sulfatación de las cadenas laterales de glucosaminoglicanos inhibe el
crecimiento y ramificación de la yema ureteral en cultivos in vitro. Tanto el uréter como el
mesénquima metanéfrico expresan proteoglucanos, como Syndecan-1, un proteoglucano cuya
expresión está regulada por WT-1, y Glypican-5, el cual se detecta en agregados mesenquimales y en
estructuras en epitelización. Los datos genéticos existentes hasta el momento que sugieren el papel
de los proteoglucanos en el desarrollo del riñón se basan en ratones mutantes nulos del gen del
Glypican3, un proteoglucano de heparán-sulfato unido a la membrana a través de un anclaje de tipo
GPI, o para el gen de la enzima HS2-sulfotransferasa (HS2ST). Ambos ratones mutantes presentan
anormalidades en el desarrollo del riñón. En el caso de Glypican-3, las estructuras derivadas de la
yema ureteral y los túbulos colectores presentan un crecimiento exagerado, mientras que los ratones
deficientes de HS2ST tienen problemas en la ramificación del uréter. El modo de actuación de los
proteoglucanos no está bien establecido. Por contener heparán-sulfato, estas moléculas podrían unir
proteínas que ligan heparina, como algunos factores de crecimiento como Wnt y FGF-2, lo que sería
importante para la interacción de estos factores con sus receptores.
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20. Otra molécula importante en los primeros pasos de diferenciación del mesénquima metanéfrico es la
subunidad α8 de la integrina α8β1. Esta integrina se expresa en las células mesenquimales que
rodean el conducto de Wolf. Cuando el uréter empieza a crecer, invadiendo el mesénquima y
ramificándose, la expresión de la subunidad α8 aumenta y se detecta en los agregados
mesenquimales. Sin embargo, cuando comienza el proceso de epitelización, cesa la expresión de esta
integrina, no detectándose ni en los cuerpos en Coma ni en S, característicos del inicio de la
tubulogénesis. Los ratones mutantes nulos de integrina α8 tienen defectos importantes en el
desarrollo del riñón. Muchos nacen sin riñones o uréteres y en algunos casos, en los que el uréter ha
crecido e invadido el mesénquima, no tiene lugar la ramificación del uréter ni se detectan nefronas
diferenciadas. El ligando de esta integrina en el desarrollo del riñón no se conoce, pero
probablemente se localice en los extremos del árbol ureteral, mediando las interacciones entre el
epitelio ureteral y el mesénquima en las primeras fases del desarrollo renal. Otra integrina, la
subunidad α6, también podría desempeñar algún papel en la conversión del mesénquima en epitelio
durante la tubulogénesis. Se ha observado que los anticuerpos desarrollados frente a esta subunidad,
o frente a su receptor, la laminina-α1, son capaces de bloquear la epitelización del mesénquima.
Curiosamente, sin embargo, los ratones mutantes nulos de gen de la subunidad α6 son viables, lo
que indica que el papel de la subunidad α6 podría ser suplido por el de otro miembro de la familia de
las integrinas en su ausencia.
La matriz extracelular y las membranas basales son también dos elementos importantes para el
desarrollo del riñón, puesto que proporcionan superficies adhesivas y de soporte importantes para la
diferenciación y la migración de las células durante la tubulogénesis y el crecimiento y la ramificación
del árbol ureteral. Estos procesos implican la remodelación de la matriz extracelular y de las
membranas basales, que suponen barreras para los movimientos morfogenéticos que ocurren
durante el desarrollo del riñón. En estos procesos desempeñan un papel fundamental las proteasas de
degradación de matriz, como las metaloproteasas de matriz MMP-2 y MMP-9.
El estroma renal
La inducción del mesénquima por el uréter diferencia dos poblaciones celulares en el mesénquima.
Una de estas poblaciones se epiteliza y da lugar a las nefronas y conductos tubulares, mientras que la
otra permanece en estado mesenquimal formando el estroma renal. Bmp-7 y FGF-2, secretados por
el mesénquima renal, están implicados en la proliferación de las células del estroma (Fig. 1.2.4B). Las
células del estroma expresan el factor de transcripción BF-2, perteneciente a la familia Fork head.
Aunque el papel de BF2 en la morfogénesis renal no se conoce todavía, se cree que podría regular la
expresión de algún factor secretado por las células del estroma importante para la tubulogénesis.
Esta posibilidad se basa en experimentos con ratones mutantes con déficit del gen BF-2, los cuales
muestran defectos en el sistema de túbulos y nefronas, sitios donde este gen no se expresa.
Las células del estroma expresan también los factores de transcripción RARα2 y RARβ2, de la familia
de los receptores nucleares. Estos factores podrían participar en el control de la ramificación del árbol
ureteral. Los ratones mutantes nulos dobles para ambos factores de transcripción presentan un árbol
ureteral muy reducido. En estos mutantes, la expresión del receptor de GDNF, c-ret, y de Wnt-11 en
la yema ureteral es menor, por lo que se cree que RARα2 y RARβ2 podrían controlar la expresión de
algún factor producido por las células del estroma que inducen la expresión de estas proteínas en el
epitelio ureteral. Los niveles reducidos de c-ret y Wnt-11 podrían explicar la capacidad limitada del
uréter para ramificarse.
Un candidato probable para ser el factor difusible producido por las células del estroma es el FGF-7,
un miembro de la familia del factor de crecimiento de fibroblastos. El FGF-7 se expresa en las células
del estroma en las proximidades del uréter en crecimiento, el cual posee receptores para este factor.
Además, los ratones mutantes nulos del gen de FGF-7 muestran riñones de pequeño tamaño, aunque
funcionales, con un 30% menos de nefronas y un árbol ureteral reducido. Queda aún por determinar
si la expresión de FGF-7 en las células del estroma depende de BF-2 o RARα/RARβ.
Formación de la nefrona
A pesar de que el conocimiento sobre el desarrollo del riñón ha progresado mucho en los aspectos
referentes a la formación de las estructuras tubulares de la nefrona y los túbulos colectores, poco se
conoce sobre los mecanismos y genes implicados en la diferenciación de las diferentes partes de la
nefrona madura, y del desarrollo de la vasculatura y la inervación del riñón. Estudios recientes con el
mutante no isthmus del pez cebra sugieren un papel para el gen Pax-2 en estas fases de la
morfogénesis renal. Algunos experimentos in vitro parecen indicar que durante el desarrollo de la
nefrona WT-1 actuaría como un represor de la expresión de Pax-2 (Fig. 1.2.5). Asimismo, Pax-2, que
inicialmente activa la expresión de WT-1 en el mesénquima renal, en estas fases del desarrollo de la
nefrona inhibiría la expresión de WT-1. Esta mutua exclusión de ambos factores hace que la
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21. expresión de Pax-2 quede restringida a la parte distal de la nefrona, mientras que WT-1 se expresaría
en la parte proximal que dará lugar al glomérulo. El doble papel de Pax-2 como activador e inhibidor
de la expresión de WT-1 parece depender de un tercer factor que interacciona con Pax-2, cambiando
su función reguladora. Se ha propuesto que algún miembro de la familia groucho podría ser este
factor modulador de la actividad de Pax-2.
Tradicionalmente, se creía que el establecimiento de la vasculatura renal se llevaba a cabo
exclusivamente mediante mecanismos angiogénicos que consistían en la invasión del riñón en
desarrollo por vasos sanguíneos exógenos. Sin embargo, en experimentos recientes con trazadores
de linaje en cocultivos y con ratones mutantes para flk-1 y tie-1, dos marcadores de linaje endotelial
muy tempranos, se ha visto que los capilares glomerulares derivan predominantemente del
mesénquima metanéfrico. Los genes implicados en esta diferenciación de las células mesenquimales
del riñón a células endoteliales no se conocen todavía. En trabajos con modelos experimentales más
simples, como la rana Xenopus y el pez cebra, se han identificado algunos genes, como casanova, en
la rana, y cloche, en el pez cebra, que parecen ser importantes en el desarrollo del glomérulo; sin
embargo, aún no se han identificado los correspondientes genes homólogos en los mamíferos y el
hombre. El gen cloche del pez cebra es importante para la diferenciación de las células endoteliales
del riñón y su función en el mantenimiento de la barrera de filtración. Cloche actúa por debajo de flk-
1 en la cascada de eventos que tienen lugar en la diferenciación de la célula endotelial. En los
mamíferos, el factor de transformación derivado de tumores (TGFβ1) también actúa por debajo de
flk-1 en la diferenciación del endotelio glomerular. Se ha demostrado que el TGFβ1 podría
desempeñar algún papel en la organización de los capilares glomerulares y en la formación de las
fenestras endoteliales. Sin embargo, los ratones mutantes nulos del gen de TGFβ1 no presentan
ningún defecto en los riñones, lo que rebaja la importancia de este factor en el desarrollo del riñón.
Por último el factor de crecimiento derivado de plaquetas, PDGF, y la integrina α3 parecen ser
importantes para la formación del glomérulo y la diferenciación de las células mesangiales.
Regulación cruzada de Pax-2 y WT-1 en el desarrollo final de la nefrona. La diferenciación de las estructuras
distales y glomerulares de la nefrona madura depende de la actividad de los factores de transcripción Pax-2 y WT-
1. Los dos factores de transcripción se expresan inicialmente en ambas estructuras, pero pronto se establece una
regulación negativa recíproca entre ambos. La interacción de Pax-2 con un correpresor de la familia groucho tiene
un efecto negativo sobre la expresión de WT1. Recíprocamente, en la región glomerular, WT1 reprime la expresión
de Pax-2.
Figura 1.2.5.
Corolario
A diferencia de otros organismos más sencillos, en los que el desarrollo sigue pautas prefijadas donde cada célula
primordial está programada para dar lugar una estructura particular y definida del adulto, en el desarrollo de los
vertebrados, el destino final de una célula depende en gran medida de las condiciones de su entorno, es decir, de
su interacción con otras células vecinas y con la matriz extracelular que la rodea. El desarrollo embrionario del
riñón constituye un claro ejemplo de desarrollo dinámico, común a la mayoría de los procesos de desarrollo de los
vertebrados. La interacción del mesodermo con el ectodermo, a través de factores difusibles, determina el primer
territorio celular que dará lugar al sistema renal. Posteriormente, la interacción mutua entre las dos estructuras
principales del sistema renal, el uréter y el mesénquima renal, desencadena la cascada de eventos que darán
lugar finalmente al riñón. En estos eventos son de especial relevancia las transiciones mesénquima-epitelio que
convierten un tejido amorfo como el mesénquima renal, en una compleja estructura tubular arboriforme en el
riñón adulto. Estas interacciones uréter-mesénquima están mediadas por un abanico de moléculas, tanto difusibles
como ancladas a las membranas celulares, y de sus receptores. Asimismo, la expresión adecuada de estas
moléculas mediadoras depende absolutamente de la expresión de factores de transcripción específicos en los dos
compartimentos celulares del metanefros. Por consiguiente, tanto los programas de expresión genética definidos,
como las interacciones celulares precisas son los elementos básicos de los mecanismos moleculares que dirigen la
morfogénesis y la diferenciación de las diferentes estructuras del riñón de los mamíferos. De lo brevemente
expuesto en este capítulo podemos concluir que, a pesar de la complejidad de estos mecanismos, la idea global de
cómo se forma el riñón a lo largo del desarrollo embrionario va emergiendo poco a poco. La combinación de los
experimentos genéticos con ratones mutantes y las patologías genéticas renales en el hombre, junto a los
estudios bioquímicos y de biología celular, permitirán seguir avanzando en este campo.
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22. Capítulo 1.3. Función renal: conceptos generales
J. M. López Novoa
D. Rodríguez Puyol
Tabla de contenidos
El flujo sanguíneo renal y su regulación
Autorregulación del flujo sanguíneo renal
Regulación exógena del flujo sanguíneo renal
Medida del flujo sanguíneo renal
La filtración glomerular y su regulación
Medida del filtrado glomerular
Mecanismos de transporte a lo largo de la nefrona
Túbulo proximal
Asa de Henle
Túbulo distal
Túbulo conector y túbulo colector
Balance de sodio
Mecanismos de concentración y dilución de la orina
Concepto de agua libre
Otras funciones renales
Bibliografía
La mayor parte de las reacciones químicas en que se basan los procesos vitales se producen en un
medio líquido, formado fundamentalmente por agua, en la que están disueltas diversas sales
minerales, proteínas y otros componentes en menor cuantía. Este medio líquido está dividido en dos
compartimentos, el extracelular y el intracelular, que tienen características fisicoquímicas diferentes
pero idéntica osmolaridad.
Mediante procesos activos, el líquido intracelular se mantiene en constante intercambio con el
extracelular, que baña a las células y que constituye el medio interno del animal. Tanto el volumen
como las propiedades fisicoquímicas del líquido extracelular deben mantenerse dentro de unos
estrechos márgenes para que las células funcionen normalmente. Algunos factores tienden a
modificar el volumen y la composición del líquido extracelular. Los más importantes son la ingesta o
pérdida de agua y electrólitos y la adición al medio de productos de desecho del metabolismo celular.
En el organismo existe una regulación activa para mantener la constancia del medio interno de cara a
todas las circunstancias que pudieran alterarlo. Esta regulación activa se basa fundamentalmente en
dos sistemas que ejercen independientemente su capacidad reguladora: el ajuste de la ingesta por
parte del aparato digestivo (sed, apetito) y el ajuste de las eliminaciones por el riñón. También, y en
menor grado, la composición del líquido intersticial puede ser regulada por otros sistemas. Por
ejemplo, el aparato respiratorio regula la concentración de CO2 del plasma y, por lo tanto, el equilibrio
ácido-base del mismo.
En este contexto, se puede afirmar que la misión fundamental del riñón es la de estabilizar el
volumen y las características fisicoquímicas del líquido extracelular e, indirectamente, del intracelular,
mediante la formación de orina. Para ello, el riñón conserva el agua y los electrólitos presentes
normalmente en los fluidos del organismo, fundamentalmente, sodio, potasio, cloruro y bicarbonato,
elimina el exceso de agua y electrólitos procedentes de la ingesta, elimina los productos metabólicos
de desecho (urea, creatinina, hidrogeniones) y, finalmente, los productos tóxicos que pueden haber
penetrado en el organismo. Esto se realiza mediante dos procesos fundamentales: la formación de un
gran volumen de ultrafiltrado de líquido extracelular y el posterior procesamiento selectivo de este
filtrado. En estos procesos, aproximadamente, el 99% del agua filtrada es conservada, permitiendo la
excreción de sólo 1-2 litros diarios. Los cristaloides se conservan o excretados selectivamente
mediante procesos de intercambio tubular, reabsorción o secreción, de forma que en la orina sólo se
elimina el exceso de agua o de solutos procedente de la ingesta o del metabolismo.
El riñón es capaz también de sintetizar diversas hormonas o precursores que desempeñan un papel
importante en la regulación del sistema cardiovascular, e incluso en la propia función renal.
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23. El flujo sanguíneo renal y su regulación
La formación de una gran cantidad de ultrafiltrado de plasma en los glomérulos renales requiere una
gran irrigación sanguínea. El riñón humano normal recibe un flujo sanguíneo renal (FSR) de alrededor
de 1.200 ml/min, que, suponiendo un valor hematocrito de 45%, corresponde a 660 ml de flujo
plasmático renal (FPR), el mayor de todos los órganos del cuerpo en relación con su peso. Esto se
debe a la existencia de una red vascular con una resistencia relativamente baja, cuyos componentes
se sitúan a lo largo del recorrido de la sangre a través del riñón. La primera resistencia importante se
debe a la arteriola aferente, antes de iniciarse el ovillo capilar glomerular. En ella se produce una gran
caída en la presión hidrostática de la sangre, que no es tanta como pudiera preverse dada la
magnitud de la resistencia, debido al hecho de que a la salida del ovillo capilar se sitúa otra
resistencia importante, la de la arteriola eferente (Fig. 1.3.1). El conjunto de los capilares
glomerulares, debido a su tortuosidad y pequeño calibre, también ejerce una resistencia sustancial al
paso de la sangre a su través.
La resistencia vascular está estrechamente regulada, en las arteriolas aferente y eferente, por el
grado de contracción de sus paredes y, en el caso de los capilares, por los cambios geométricos
inducidos por la contracción de las células pericapilares. Esta regulación diferencial de las resistencias
vasculares en los distintos segmentos de la circulación renal permite controlar específicamente la
presión hidrostática en cada una de las áreas de la circulación renal donde hay intercambios
hidrosalinos: los capilares glomerulares, los capilares peritubulares y los vasos rectos medulares y
papilares. Además, permite regular de forma semiindependiente la presión intracapilar y el flujo
sanguíneo renal (Fig. 1.3.1).
Presión hidrostática intravascular en diferentes zonas vasculares de la rata Munich-Wistar. Datos tomados de refs.
1, 2 y 3, citas específicas. PAM, presión arterial media.
Figura 1.3.1.
La presión hidrostática dentro de los capilares glomerulares es un parámetro dinámico, regulado por
la presión de perfusión renal y las resistencias de la arteriola aferente y eferente, dando como
resultado una presión hidrostática media de 46 ± 8 mm Hg (estudios en ratas hidropénicas). La
presión hidrostática de la sangre en los capilares peritubulares de la corteza y en los de la médula y
papila (vasos rectos) viene regulada por la presión intraglomerular, la resistencia de la arteriola
eferente y la resistencia del conjunto del sistema venoso. En estos capilares postglomerulares, la
presión hidrostática depende de la zona del riñón, pero es siempre menor que la de los capilares
glomerulares.
Autorregulación del flujo sanguíneo renal
Una característica básica de la regulación del flujo sanguíneo por cualquier órgano, y más
especialmente por el riñón, es que su intensidad se mantiene constante con relativa independencia
de la presión arterial (Fig. 1.3.2). Como el flujo sanguíneo depende de forma directa de la presión de
perfusión y de forma inversa de la resistencia que ese órgano ejerce al paso de sangre, es fácil
deducir que frente a los cambios en la presión de perfusión, se producen en el riñón cambios
cuantitativamente similares en la resistencia vascular renal (RVR). Ésta es una propiedad intrínseca
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24. del riñón, que se produce incluso en riñones aislados y perfundidos ex vivo. La respuesta adaptativa
frente a los cambios de presión arterial se produce fundamentalmente en las arteriolas aferentes, lo
que permite que la presión en el interior de los capilares glomerulares se mantenga también
constante y que, por lo tanto, los cambios de la presión arterial afecten sólo mínimamente al filtrado
glomerular. Esta propiedad, denominada autorregulación, es operativa sólo con ciertos límites de
presión arterial, que en el hombre oscilan entre 80 y 140 mm Hg.
Autorregulación del flujo sanguíneo renal total frente a cambios de presión arterial en el perro (cuadrados) y en la
rata (círculos). Datos tomados de ref. 4, citas específicas.
Figura 1.3.2.
Se han planteado varias hipótesis para explicar la autorregulación del FSR. Se van a describir
brevemente las tres mejor estudiadas y más aceptadas: la teoría miogénica, la retroalimentación
túbulo-glomerular y la teoría metabólica, teniendo en cuenta que no son excluyentes, y que dos o los
tres mecanismos pueden operar simultáneamente para autorregular el FSR.
De acuerdo con la teoría miogénica, el músculo liso de las arterias se contrae y se relaja en respuesta
a los aumentos y disminuciones de la tensión de la pared vascular. De esta forma, un aumento en la
presión de perfusión que inicialmente distendería la pared vascular, iría seguido de una contracción
de los vasos de resistencia, que elevaría la resistencia vascular en el mismo grado en el que se habría
elevado la presión de perfusión, de forma que el flujo de sangre a través de la arteria no experimenta
modificaciones apreciables. El factor que controlaría la contracción de la pared vascular sería la
tensión de la misma (T), que viene dada, de acuerdo a la ley de Laplace, por el gradiente transmural
de presión (P) y por el radio interno del vaso (R):
T = P × R
De esta forma, para mantener constante T frente a un aumento de P, el radio interno del vaso tendría
que disminuir y viceversa.
Esta interpretación de la teoría miogénica, aunque válida, es demasiado sencilla para explicar el
control fino del FSR. Probablemente, la contracción de la pared arterial en respuesta a los cambios de
presión tenga dos componentes, uno de respuesta mecánica pasiva de las capas elásticas de la
pared, y un segundo, activo, sensible a la distensión del vaso. Esta distensión desencadenaría un
mecanismo de contracción activa de las células del músculo liso vascular, probablemente mediada por
un aumento del calcio libre citosólico.
El segundo mecanismo que participa en la autorregulación es la retroalimentación túbulo-glomerular.
Según esta teoría, un aumento de la presión de perfusión produciría un aumento de la presión
hidrostática de los capilares glomerulares y el consiguiente aumento de la filtración glomerular (FG).
Aumentaría así el flujo de líquido a través de zonas distales de la nefrona, lo que sería detectado por
la mácula densa, que a su vez activaría mecanismos efectores que causan vasoconstricción
preglomerular, reduciendo el FSR, la presión intracapilar y la FG.
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25. La teoría metabólica predice que manteniendo relativamente constante el metabolismo celular y,
como consecuencia, el consumo de oxígeno, una disminución del aporte de sangre al riñón induciría
una isquemia relativa y la producción de un metabolito vasodilatador, que devolvería las resistencias
renales al nivel original. Por el contrario, un aumento del FSR produciría una hiperoxia relativa, con
producción de un metabolito vasoconstrictor, o con aclaramiento del metabolito vasodilatador, con la
consiguiente vasoconstricción.
Esta teoría, que es probablemente aplicable a todos los órganos, tiene en el riñón un inconveniente
teórico para ser aceptada en su formulación más simple: el metabolismo renal no es independiente
del flujo sanguíneo renal, ya que la mayor parte de la actividad metabólica del riñón está dirigida a la
reabsorción de sodio por parte del epitelio tubular, por lo que un aumento del FSR, con el
consiguiente aumento de la FG, llevaría consigo un aumento de la reabsorción tubular de sodio y, por
lo tanto, un aumento de la actividad metabólica renal.
Se han considerado como mediadores humorales locales de la autorregulación del FSR las
prostaglandinas, el sistema renina-angiotensina, las cininas, la adenosina y el oxido nítrico (NO),
aunque el papel concreto de cada uno de ellos y sus interrelaciones no se conocen completamente
todavía.
Regulación exógena del flujo sanguíneo renal
Junto a este proceso intrínseco de autorregulación, el flujo sanguíneo renal puede ser modificado por
distintas sustancias vasoactivas procedentes de la circulación, de las propias células renales, de
células infiltrantes o residentes o de las terminales nerviosas. En cualquier caso, la modificación del
FSR es la consecuencia de cambios del grado de contracción del músculo liso vascular, sobre todo, de
las arterias de pequeño calibre y de las arteriolas aferentes y eferentes. Una característica
fundamental de este proceso es que, al tener las diferentes sustancias vasoactivas efectos
preferenciales en cada una de las zonas vasculares, diversos factores afectan también de forma
diferente a las presiones en las distintas áreas de la circulación renal. Algunas de las sustancias
vasoactivas cuyo efecto sobre el riñón está mejor estudiado son angiotensina II, noradrenalina,
vasopresina, endotelina y tromboxano A2, entre las vasoconstrictoras, y factor natriurético atrial,
dopamina, histamina, acetilcolina, bradicinina, prostaciclina, glucagón y PGE2 entre las
vasodilatadoras. Otras sustancias, como el factor activador de las plaquetas (PAF) o la adenosina,
tienen efectos variables, dependiendo de la dosis y otras circunstancias fisiológicas.
Especial importancia tiene el control por parte del endotelio del flujo sanguíneo renal. Los cambios en
las relaciones físicas entre la sangre y el endotelio que tapiza los vasos (distensión, rozamiento) o la
acción sobre el endotelio de sustancias procedentes de la sangre modifican su capacidad para liberar
sustancias vasodilatadoras (prostaciclina, óxido nítrico) o vasoconstrictoras (tromboxano A2,
endotelina). También hay que destacar que la infusión de sustancias vasoconstrictoras puede tener
un efecto complejo, debido a que inducen la liberación de otras sustancias vasodilatadoras (PGE2,
PGI2, NO) que modulan o contrarrestan sus efectos. Por ello, el efecto constrictor de muchas de estas
sustancias se potencia en presencia de inhibición de ciclooxigenasa o de inhibidores de la síntesis de
NO. En resumen, el FSR parece depender del equilibrio entre la actividad local de sustancias
vasodilatadoras y vasoconstrictoras, con mecanismos complejos de interrelación entre ellas.
Medida del flujo sanguíneo renal
La técnica clásica de aclaramiento renal para la determinación del flujo sanguíneo renal se basa en la
aplicación del principio de Fick a la desaparición de una sustancia indicadora de la sangre que pasa a
través de los riñones, y su aparición en la orina. Si el indicador no es sintetizado ni metabolizado por
el riñón, su tasa de aparición en la orina debería ser igual a su tasa de desaparición del plasma que, a
su vez, es igual a la diferencia entre la concentración arterial y la venosa de dicha sustancia,
multiplicada por el FPR. Esta relación puede expresarse matemáticamente por:
Ox. FU = (Ax-Vx) FPR
donde Ox es la concentración del indicador x en orina, Ax su concentración en plasma arterial, Vx su
concentración en plasma venoso renal, y FU el flujo urinario (volumen de orina por unidad de tiempo
de recogida).
Según esta ecuación, el FPR:
FPR = Ox . FU/(Ax-Vx)
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26. La diferencia arteriovenosa para un indicador puede expresarse también por la fracción de extracción
(E), que es la fracción del indicador que es extraído durante un solo paso del plasma por el riñón.
Expresando la ecuación anterior en función de la concentración arterial del indicador y la fracción de
extracción, la ecuación quedaría:
FPR = Ox . FU/(E.Ax)
Uno de los indicadores más frecuentemente utilizados para la estimación del flujo plasmático renal es
el ácido paraaminohipúrico (PAH) o alguno de sus derivados. Como esta sustancia se secreta
activamente por los túbulos, la fracción de extracción en humanos varía entre 0,7 y 0,9, siempre que
la concentración plasmática de PAH se mantenga en valores por debajo del transporte máximo, entre
10 y 20 mg/l. En la práctica, la fracción de extracción se supone igual a 1, y la concentración
plasmática de PAH se mantiene relativamente constante mediante una infusión continua. De esta
manera, la ecuación se reduce a
FPR = OPAH . FU/APAH o FPR = OPAH . FU/PPAH
ya que la concentración arterial de PAH es prácticamente la misma que en cualquier otro segmento
del árbol vascular. En consecuencia, si recordamos la fórmula del aclaramiento, se puede decir que el
flujo plasmático renal puede ser medido, de forma bastante aproximada y no invasiva, mediante la
evaluación del aclaramiento de PAH. El cálculo del flujo sanguíneo renal a partir del FPR se hace
simplemente corrigiendo por el hematocrito
FSR = FPR/(1-Htcto)
Esta técnica ha sido muy usada en estudios clínicos y experimentales, a pesar de que, al ser la
extracción de PAH inferior a 1, infraestima el verdadero flujo sanguíneo renal. Además, la extracción
de PAH es todavía más reducida en pacientes con insuficiencia renal o después de ciertas maniobras
que incrementan el flujo sanguíneo renal, de forma que cuando se necesita una medida más precisa
del FSR, hay que medir simultáneamente las concentraciones de PAH en arteria y vena renal, lo que
complica mucho la técnica. Además, esta técnica no puede aplicarse cuando no se puede recoger la
orina, o cuando la recogida es presumiblemente incorrecta. Por ello, se han desarrollado métodos
alternativos para medir el flujo sanguíneo renal. Los más importantes son:
A. Medida directa de la dilución de un indicador infundido directamente en la arteria renal.
B. Cinética de captación renal, de tiempo de tránsito o de desaparición del riñón de sustancias
indicadoras radioactivas monitorizadas selectivamente desde el exterior.
C. Técnicas de imagen cuantitativa: tomografía de emisión de positrones, tomografía
computarizada, resonancia magnética nuclear.
La filtración glomerular y su regulación
La formación de orina comienza por la filtración de unos 125 ml de plasma por minuto, lo que
corresponde, aproximadamente, a un 20% del que pasa por el riñón.
Este proceso de formación de ultrafiltrado a través de las membranas capilares glomerulares no
necesita gasto local de energía metabólica, sino que la presión necesaria es producida por el sistema
cardiovascular. Considerando el capilar glomerular como una membrana porosa, la fuerza mínima
necesaria para filtrar fluido a su través es la que se necesita: a) para vencer las resistencias de
fricción de los poros de la membrana al flujo del filtrado y b) separar las proteínas de la fase acuosa.
Esta última fuerza es la presión oncótica del plasma en los capilares glomerulares (πg). La fuerza
hidrostática que genera la filtración es igual a la diferencia entre la presión hidrostática de la sangre
glomerular (Pg) y la presión de la cápsula de Bowman (Pi). Una cuarta fuerza, que teóricamente
debe tenerse en cuenta, sería la presión oncótica del espacio de Bowman (πi), pero al estar ésta
virtualmente libre de proteínas es prácticamente 0. Así, para un coeficiente de ultrafiltración (Kf) fijo,
o lo que es lo mismo para una permeabilidad fija de la membrana de filtración, la tasa de filtración
glomerular (TFG) es directamente proporcional a la suma algebraica de esas fuerzas, o presión de
filtración efectiva (ΔPf).
FG = Kf × ΔPf = Kf × (Pg-Pi-πg)
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27. De aquí se desprende que la tasa de formación de filtrado glomerular (FG) depende de dos factores:
1. de las características ultraestructurales del elemento ultrafiltrante, es decir de la
permeabilidad y superficie de la membrana glomerular, simbolizada por Kf, y de
2. la hemodinámica del suministro de sangre a la nefrona, simbolizada por ΔPf.
Sin embargo, tanto la Pg como la πg no son dos constantes, sino que van variando desde la arteriola
aferente a la arteriola eferente. Así, mientras que la Pg va disminuyendo ligeramente debido al
rozamiento de la sangre con las paredes del capilar y a la disminución del volumen contenido en los
mismos, la πg va aumentando progresivamente a lo largo del capilar, ya que al filtrarse solamente
agua y cristaloides pero no proteínas, éstas van concentrándose y, por lo tanto, aumenta la πg. De
hecho, hay un punto del capilar glomerular en el que Pg-Pi = πg, por lo que la fuerza neta de
ultrafiltración es 0, y la sangre discurre a través del capilar restante sin que haya más filtración (Fig.
1.3.3). A este fenómeno se le llama equilibrio de ultrafiltración. La importancia fisiológica de ese
fenómeno radica en que en que si se modifica el flujo sanguíneo renal, sin modificar el resto de los
determinantes de la filtración glomerular, la tasa de aumento de πg también se modifica y, por lo
tanto, se modifica la filtración glomerular en el mismo sentido que lo hacen los cambios en el flujo
plasmático renal.
La estructura de la barrera de filtración glomerular determina la composición del filtrado glomerular,
ya que ejerce una restricción al paso de solutos a su través, en función de su tamaño y de su carga
eléctrica. Con independencia de su carga, las moléculas con un radio inferior a 18 angströms (Å) se
filtran libremente, mientras que aquellas con radio molecular superior a 45 Å no se filtran en
absoluto. Dentro de este intervalo de tamaños, para un determinado radio molecular, las moléculas
catiónicas se filtran más fácilmente que las aniónicas. Este hecho se explica por la presencia de
glucoproteínas cargadas negativamente en la superficie de todos los componentes de la barrera de
ultrafiltración y la consiguiente interacción electrostática con las moléculas aniónicas. La repercusión
fisiológica de este hecho es que, debido a que la mayor parte de proteínas plasmáticas están
cargadas negativamente, su filtración está muy restringida.
Ya anteriormente hemos explicado que, frente a cambios en la presión de perfusión renal, el flujo
sanguíneo renal se mantiene constante, fundamentalmente por adaptación de la resistencia arteriolar
aferente. Esto permite mantener constante la presión capilar intraglomerular y la TFG. Por lo tanto,
los mecanismos detallados para explicar la autorregulación del FSR son también aplicables a la
autorregulación de la TFG. No obstante, con respecto a la regulación del filtrado, los cambios en las
resistencias de la arteriola aferente y eferente no producen efectos coincidentes, como en el caso del
flujo, donde la vasocontricción o vasodilatación de cualquiera de las arteriolas induce una disminución
o un aumento, respectivamente, del FSR. Así, para la TFG, los cambios en la resistencia de la
arteriola aferente determinan efectos más profundos que los debidos simplemente a los cambios en el
FSR, ya que la presión hidrostática intraglomerular se modifica en el mismo sentido que el flujo. Por
el contrario, las variaciones en el diámetro glomerular de la arteriola eferente permiten regular el FSR
sin modificar apenas la FG, ya que, en este caso, la presión hidrostática intraglomerular y el flujo
varían en sentidos opuestos.
Cambios en los gradientes de presión hidrostática (ΔP) y oncótica (Δπ) a lo largo de un capilar glomerular
idealizado en la rata Munich-Wistar, para valores crecientes de flujo sanguíneo glomerular: cuadrados: valores
bajos; rombos: valores intermedios; círculos: valores altos. Datos tomados de ref. 4, revisiones generales.
Figura 1.3.3.
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28. La mayor parte de las sustancias vasoconstrictoras (angiotensina II, noradrenalina, leucotrieno C4 y
D4, PAF, endotelina, adenosina, vasopresina, serotonina, EGF, PDGF, TXA2) son capaces de reducir el
filtrado glomerular. El mecanismo de este efecto es doble, por un lado reducen el FSR y por otro
reducen el Kf. Esta reducción del Kf parece estar basada en la contracción de las células mesangiales.
Por el contrario, las sustancias vasodilatadoras (PGE2, PGI2, bradicinina, factor natriurético atrial, NO)
tienden a ejercer el efecto contrario, aumentando el FSR y el Kf, contrarrestando el efecto de las
sustancias vasoconstrictoras, endógenas o exógenas.
Medida del filtrado glomerular
La medida más precisa de la TFG se realiza aplicando la teoría del aclaramiento renal previamente
descrita (ver Medida del flujo sanguíneo renal), utilizando como indicador una sustancia que se filtre
libremente en el glomérulo, pero que no sea secretada ni reabsorbida por el riñón, de forma que la
cantidad neta que se filtre en el glomérulo aparezca íntegra en la orina. La sustancia que mejor
cumple estas condiciones es la inulina, un polisacárido de origen vegetal. Esta sustancia se inyecta en
la circulación y, si se quieren mantener unos niveles constantes, debe ser infundida continuamente.
Ante esta complicación, para medir el FG se utiliza más frecuentemente en la clínica el aclaramiento
de una sustancia endógena, la creatinina, que se produce continuamente por el metabolismo del
músculo esquelético y cuyos niveles se mantienen relativamente constantes durante intervalos cortos
de tiempo. Aunque la creatinina no cumple exactamente los criterios anteriormente expuestos, el
valor de su aclaramiento renal se aproxima bastante al de la TFG. Además, como su eliminación es
casi exclusivamente renal, un aumento de los niveles plasmáticos de creatinina en plasma indica con
gran probabilidad una disminución de la TFG.
Mecanismos de transporte a lo largo de la nefrona
Una vez que se ha formado una gran cantidad de ultrafiltrado de plasma en los glomérulos, este
líquido pasa a los túbulos debido a un gradiente de presión hidrostática. En el túbulo, este fluido es
procesado mediante reabsorción y secreción selectiva de diversas sustancias, teniendo como
resultado la producción de una cantidad de orina cuyo volumen y cuya composición depende, en
condiciones fisiológicas, del volumen y de la composición del líquido extracelular. De esta forma, en
condiciones normales, la eliminación urinaria de los iones más importantes del líquido extracelular
(Na+
, Cl-
, K+
) y del agua que los diluye es similar a la ingesta, por lo que su cantidad total en el
organismo no varía. En estas circunstancias, el balance entre ingesta y eliminación urinaria es 0. Si la
eliminación urinaria es menor que la ingesta se produce un balance positivo, mientras que si es
mayor, el balance es negativo. Un hecho de relevancia fisiológica fundamental es que el riñón realiza
un balance 0, teniendo en cuenta las pérdidas que se producen en otros órganos (piel, intestino,
pulmones), en los cuales las pérdidas vienen reguladas por factores distintos al volumen y la
composición del líquido extracelular. De esta manera, el riñón consigue compensar posibles
alteraciones hidroelectrolíticas producidas en otros órganos. Además, la orina normal no contiene
cantidades apreciables de glucosa, aminoácidos, lactato, citrato y otras moléculas orgánicas, que son
filtradas en cantidades notables. Esto se debe a que estas sustancias son reabsorbidas en su totalidad
durante su paso por los túbulos renales. En las próximas páginas se revisarán los mecanismos
implicados en el manejo tubular de los componentes más importantes del líquido extracelular en las
diferentes partes de la nefrona, así como su regulación.
Túbulo proximal
En el túbulo proximal se reabsorben aproximadamente las dos terceras partes del agua, el cloruro y
el sodio, así como la práctica totalidad del bicarbonato, azúcares, aminoácidos y péptidos filtrados. La
reabsorción es isoosmótica, o sea, el líquido que abandona el túbulo proximal tiene una osmolaridad
similar a la del plasma.
La reabsorción en el túbulo proximal está basada fundamentalmente en la existencia, exclusivamente
en el dominio basolateral de su membrana plasmática, de la enzima Na+
, K+
-ATPasa. Esta enzima,
que precisa energía para su activación, transporta sodio desde el espacio intracelular hacia el
intersticio peritubular, intercambiándolo con potasio. En consecuencia, la concentración intracelular
de sodio disminuye y la de potasio aumenta. Teniendo en cuenta que la membrana celular es muy
permeable al potasio y que el gradiente de concentración es muy favorable a su salida, este catión
tiende a abandonar rápidamente el compartimento intracelular, lo que genera una carga negativa en
el interior de la célula. Se crea así un doble gradiente, químico y eléctrico, para el sodio, entre la luz
tubular y el compartimento intracelular, permitiendo la entrada de este catión por el borde en cepillo,
a través de sistemas de cotransporte o de contratransporte. En el primer caso, el sodio, acompañado
por glucosa u otros monosacáridos, aminoácidos, ácidos orgánicos, fosfato, etc., pasa desde la luz
tubular al compartimento intracelular. En el segundo, la entrada de sodio al interior de la célula se
acompaña de la salida, utilizando el mismo transportador, de hidrogeniones desde la célula a la luz
del túbulo. Esta salida de hidrogeniones hace que la concentración de HCO3
-
disminuya, al reaccionar
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