inmunidada innata diapositivas que hablas brevemente sobre el tema muy detallado para comprender el tema a mas profundidad para ser mas facil entendible para la comprension mas facil acerca de por que la inmunidad innata del teMA que es muy importante saber este tema
4. ¿Cómo es reconocida la presencia de un
virus?
Fundamentalmente a través de la detección de sus
ácidos nucleicos
¿Cómo los detectamos?
Mediante distintos sistemas de receptores
TLRs
TLR3, TLR7,
TLR8, TLR9
Flia RIG-1 (helicasas)
RIG-1 y MDA5
Sensores de
ADN
DAI, cGAS, IFI16,AIM2
El reconocimiento de la infección viral induce la
producción de interferones de tipo I
5. Interferón (IFN)- Breve reseña (I)
1) El IFN fue descubierto en 1957 por A. Isaacs y J.
Lindenmann
2) El IFN es una citoquina producida por mamíferos, aves,
reptiles y peces. (Evolutivamente conservada)
3) La mayoría de las células sintetizan IFN cuando son
infectadas y el IFN secretado inhibe la replicación de un
amplio espectro de agentes virales
4) De hecho, no se requiere de la replicación viral para
inducir la producción de IFN
5) La presencia de dsRNA, endotoxinas, inhibidores de la
transcripción (actinomicina D,…) promueve la síntesis
de IFN.
6. IFN- Breve reseña (II)
6) Fuentes de IFN: cél. Infectadas, células dendríticas
plasmacitoides (IFN-α / β ), …
7) El IFN sólo actúa en cél. que presentan receptores para
IFN
8) La cascada de transducción de señales inducida por el
IFN- α y β, el IFN-γ y la Il-6 involucra a las Jak-Stat tyr-
kinasas.
9) Regulación transcripcional de genes inducibles por IFN
(secuencias ISREs, GAS y SIE) para generar un estado anti-
viral.
7. Virus a ARN infecta a lacélula
Virus infectante
Viral RNA
Transcripción
Nucleus
Traducción
IFN-mRNA
IFNs alfa y beta
Célula infectada
Traducción
Transcripción
Neighboring host cell
Las
proteínas
antivirales
degradan al
ARN viral e
inhiben la
síntesis de
proteínas,
interfiriendo
con la
replicación
viral
Proteínas
antivirales
El virus infectante replica
y genera nuevos virus
para IFNs sobre la propia
célula infectada o sobre
células vecinas
estimulando la síntesis
de proteínas antivirales
como la proteín kinasaR
y la OAS, entre otras.
1 2
3 El material
genético viral
activa sensores
de ácidos
nucleicos
induciendo la
transcripción y
traducción de
IFNs tipo I.
4 IFNs liberados por la
célula infectada
interactúan con los Rc
6
Producción de interferones /
8. ¿Qué células producen IFNs de tipo I en
respuesta a la infección viral?
Células
parenquimato
Viru
s
RIG
-I
Rc
citosólicos
ADN
MDA-5
Células
dendríticas
TLR7 y
9
● Prácticamente todos los tipos celulares poseen algún sensor capaz de detectar la
presencia de una infección viral y en respuesta producir IFNs tipo I. Ejemplo: células
epiteliales, células endoteliales, fibroblastos, células parenquimatosas y leucocitos.
● Sin embargo, las principales células productoras de IFN de tipo I son las Células
Dendríticas Plasmacitoides
9. Células Dendríticas Plasmacitoides
Relevantes en etapas tempranas de infeccionesvirales
● Componen el 0.2-0.8% de las células mononucleares de sangre
periférica
● Expresan TLR 7 y 9 a través de los cuales reconocen ADN y ARN
virales
● Expresan una extraordinaria capacidad para producir interferones
de tipo I
● Se ubican en sangre periférica y órganos linfáticos secundarios.
En respuesta a procesos infecciosos son reclutadas en el tejido
afectado.
10. Interferones de tipo I: una herramienta esencial
en la inmunidad anti-viral
Los IFN de tipo I comprenden 16 miembros: 12 subtipos de IFN-α,IFN-β,
IFN-ε, IFN- e IFN-. Casi todos los estudios relacionados a inmunidad
anti-viral se han concentrado en las acciones mediadas por los IFN-α y β
Los IFN de tipo I se caracterizan por ejercer una poderosa acción anti-
viral, estimulando la transcripción de 500 a 2000 genes (ISGs, IFN-
stimulated genes), cuyos productos (proteínas) median elestablecimiento
de un estado anti-viral.
11. Funciones de los interferones /
• Sus acciones biológicas son mediadas a través de un
receptor, común para los interferones y , denominado
IFNAR
Funciones mediadas por los Interferones de tipo I
Tornan a las células vecinas refractarias a la infección viral
Activan a las células NK
Incrementan la expresión de moléculas de histocompatibilidad (CMH) de clase I
Incrementan la presentación antigénica a través de moléculas CMH Clase I
Favorecen el desarrollo de la memoria T
12. Funciones del IFN (cont.)
El IFN modula la proliferación celular, potencia la capacidad
de las cél NK de lisar cél infectadas por otros patógenos,
inhibe la síntesis proteica e incrementa la expresión de CMH
Todos los procesos infecciosos conllevan la producción de
IFN y esta citoquina es la responsable de los signos y
síntomas característicos del “sindrome gripal”
El interferón es utilizado como agente anti-antitumoral y
como inmunomodulador en algunas enfermedades
autoinmunes.
16. Efectos anti-virales de los interferones
La interacción de los interferones y con su receptor resulta en la
transcripción de más de 500 genes diferentes (Interferon stimulated genes,
ISGs), responsables de inducir un “estado antiviral” en las células
infectadas y en células vecinas
17. Algunos ejemplos de ISGs (Interferon stimulated genes)
y sus efectos en las células
La interacción de los interferones y
con su receptor resulta en la
transcripción de la proteína quinasa R
(PKR), la cual puede activarse por
reconocer ARN viral y de esa forma
inactivar por fosforilación al factor de
traducción eIF-2 responsable del inicio
de la traducción proteica.
Consecuencia: inhibición de la síntesis
proteica y, consecuentemente, de la
replicación viral.
18. La interacción de los interferones y
con su receptor resulta en la
transcripción de la Oligoadenilato
Sintetasa (OAS) la cual puede
activarse por reconocer ARN viral y de
esa forma sintetizar oligoadenilatos
producidos a partir del ATP capaces de
a la enzima Ribonucleasa L
L) capaz de degradar RNA
activar
(RNAsa
viral.
Consecuencia: degradación del ARN e
inhibición de la replicación viral.
Algunos ejemplos de ISGs (Interferon stimulated genes)
y sus efectos en las células
19. La interacción de los interferones y
con su receptor resulta en la
transcripción de la Adenosina
Deaminasa (ADAR) la cual modifica la
secuencia nucleotídica del ARN
incrementando el número de proteínas
mutadas en las células infectadas.
Consecuencia: Edición del ARN e
inhibición de la replicación viral.
Algunos ejemplos de ISGs (Interferon stimulated genes)
y sus efectos en las células
20. La interacción de los interferones y con
su receptor resulta en la transcripción de
las GTPasas Mx . La proteína MxA se
acumula en el citoplasma de las células
tratadas con IFNα∕β e interactúa con la
nucleocápsides virales, inhibiendo su
transporte o alterándolas.
de la
Consecuencia: Interrupción
replicación viral.
Algunos ejemplos de ISGs (Interferon stimulated genes)
y sus efectos en las células
21. ¿Qué características tiene la respuesta innata
antiviral?
Muy altas
concentracio
nes de IFNs
tipo I
IFNs tipo
I; IL-1
beta;
Otras
citoquinas; y
Quimiocinas
que median el
reclutamiento
Citotoxicidad:
Inducen la
apoptosis de la
células infectadas
Producción
de
citoquinas:
IFN-, TNF-
Células
parenquimato
sas
Viru
s Células
dendríticas
plasmacitoide
s
Inducen la
expresión de
cientos de
genes
generando un
estado antiviral
Vaso
sanguíneo
Activan a las
células NK
reclutadas
Reclutamiento
de células
NK
22. Otros ejemplos de proteínas inducidas por IFN
1) Proteínas P200 (Inhibición de la síntesis de proteínas
reguladoras del ciclo celular: p53, pRB,…)
2) Promyelocytic leukemia protein (Pml) (Represión
transcripcional)
3) Componentes del sistema uiquitin-proteosoma (Relación
HBV y prot X)
4) Otras
23. IFN-γ- Breve reseña
1) El IFN-γ es producido por las células NK y los linfocitos T
2) La síntesis de esta citoquina es estimulada por Il-1, Il-2,
estrógenos, IFN-γ,…
3) La producción de IFN-γ es inhibida por los
glucocorticoides, TGF-β, Il-10,…
4) La transcripción del IFN-γ es regulada por represores y
activadores.
5) Esta citoquina es fundamental para la activación del
macrófago. (Respuesta Th1)
25. Los interferones de tipo I y las células NK proveen
protección temprana frente a infecciones virales
IFN /
IFN /
IFN /
IFN /
IFN /
IFN /
IFN /
Carga viral
Días post-infección
Anticuerpos
Células T citotóxicas
Células NK
IFN /
Carga viral
29. Funciones de las células NK
● Inmunidad anti-viral
● Inmunidad contra bacterias y parásitos
intracelulares
● Inmunidad anti-tumoral
● Regulación de la inmunidad adaptativa
30. Origen de las células NK
1) Las células NK se originan en la médula ósea a partir de
un progenitor linfoide común (CD34+)
2) Los precursores de las células NK expresan los
receptores tirosinkinasas Flt3 y c-kit+
3) Un marcador temprano de linaje NK: CD161
4) Relevancia de la Il-7 para la supervivencia de los
precursores de células NK
5) Importancia de la Il-15 en la generación de los
precursores inmaduros de las células NK
31. ¿Cómo hacen las células NK para reconocer a las
células blanco?
Utilizan receptores de ACTIVACIÓN y de INHIBICIÓN
ACTIVACIÓN INHIBICIÓN
32. NO se induce
APOPTOSIS de la
célula blanco
Receptores inhibitorios de células NK
Receptores de activación de células NK
INFECCIÓN VIRAL, TRANSFORMACIÓN NEOPLÁSICA
¿Cómo hacen las células NK para reconocer a las
células blanco?
RESULTANTE
APOPTOSIS de la
célula blanco
RESULTANTE
Receptores inhibitorios de células NK
Receptores de activación de células NK
33. Tipos de receptores de células NK
A) Complejo de receptores leucocitarios (LRC)
A-1) Pertenecen a la superfamilia de las inmunoglobulinas
A-2) Ejemplos: KIR, LIR, LAIR,…
B) Complejo de receptores de células NK (NKC)
B-1) Pertenecen a la familia de lectinas de tipo C
B-2) Ejemplos: CD 94 / NKG2, NKG2D,…
35. Algunos ejemplos de interacciones ligando-
receptor
1) En general, los ligandos de NKG2D (receptor activador) se
expresan en bajos niveles en los tejidos sanos y se
inducen por neotransformación o infección por patógenos
intracelulares (virus y bacterias)
2) En particular para CD94 / NKG2A , el reconocimiento de
HLA-E es la forma en que las células NK pueden controlar
la capacidad de una célula para procesar y presentar
péptidos antigénicos a través del CMH-I
36. Reconocimiento, balance de señales y activación de las
células NK
No hay
respuesta
No hay
respuesta
La célula
NK ataca a
la célula
blanco
Respuesta
determinada
por balance
de señales
37. Mecanismos anti-infecciosos mediados
por las células NK
● Citotoxicidad:
Mecanismo secretorio (exocitosis de gránulos)
Mecanismo no secretorio (activación de
receptores de muerte)
● Producción de citocinas inflamatorias
(fundamentalmente IFN-)
38. Mecanismos citotóxicos de la célula NK
Ejemplo de la interacción a través del receptor activador NKG2D
Modificado de The Immune system, 3ed.
(Garland Science 2009)
41. Las células NK pueden establecer dos clases de sinapsis
inmunológicas
Célula NK
Célula blanco
Inhibición
Activación
Polarización de los
gránulos citotóxicos
No hay polarización de
los gránulos citotóxicos
42. LinfocitoTCD8 marcadocon
fluorocromo verde
Ver cómo a lo largo de la animación, la célula tumoral adquiere la fluorecencia verde de
los linfocitos TCD8. Se aprecia el pasaje de moléculas de membrana marcadas que luego
son endocitadas por la célula tumoral. En esas membranas están las granzimas y
perforinas que terminan provocando la apoptosis de la célula tumoral. Un proceso similar
ocurre con las célulasNK.
43. Citotoxicidad celular dependiente de Ac: CCDA
es gatillada a través de otros receptores de activación
de la célula NK, las perforinasy granzimas (mecanismo
secretorio decitotoxicidad)
Los anticuerpos opsonizan
las células blanco
Los FcR de las células NK
(CD16) reconocen a los
anticuerpos IgG asociados a las
células blanco
El entrecruzamiento de los FcR
activa a las células NK e induce
la apoptosis de la célula blanco
por CCDA
La célula blanco muere por
apoptosis.
CD16
ACTIVACIÓN INHIBICIÓN
CD16
ACTIVACIÓN INHIBICIÓN
El CD16 de las células NK es un receptor de ACTIVACIÓN muy potente que media la CCDA.
Las moléculas que median la inducción de apoptosis en
la célula blanco son, al igual que cuando la citotoxicidad
44. Citotoxicidad celular dependiente de Ac (ADCC)
1) ADCC no se efectúa sobre una célula bacteriana, por
ejemplo.
2) ADCC actúa sobre una célula infectada ( por un virus,…) o
neotransformada
3) Este mecanismo conduce a la apoptosis de la célula blanco
4) Los eosinófilos también pueden mediar ADCC frente a
helmintos
Ejemplo de aplicación clínica
El receptor CD 16 de las células NK participa en la eliminación
de las células tumorales en los pacientes sometidos a
tratamientos antitumorales con anticuerpos monoclonales
humanizados, ya que las células tumorales recubiertas por estos
anticuerpos suelen ser reconocidas eficazmente por las células
NK a través del CD 16
45.
46. Mecanismos tolerogénicos en las células NK
1) Modelo del licenciamiento
Aquellos precursores de células NK que expresen receptores
KIR inhibitorios que no reconozcan a las moléculas de clase i
propias no completarán su maduración funcional.
2) Modelo de armado y desarme
Los precursores de las células NK que expresen receptores KIR
inhibitorios que no reconozcan a las moléculas de clase I
propias no podrán recibir señales inhibitorias y así ajustar su
umbral de activación, aun en la presencia de señales
activadoras.
3) Modelo del reóstato
Cada precursor de célula NK recibe su propio programa
educacional, que opera a modo de reóstato.
47. La respuesta innata
• En ciertos casos logra erradicar la infección
• En otros, en cambio, permite evitar la diseminación del
patógeno hasta que se active una respuesta adaptativa
• Contribuye a determinar la naturaleza de la respuesta
adaptativa subsecuente
49. Las CD capturan el
antígeno y lo
procesan.
Las CD emigran de
la piel por los vasos
linfáticos aferentes.
maduras
estimulan
Las CD ingresan al ganglio
Las
CD y completan su a
maduración.
los
linfocitos T.
50. No sólo los microorganismos desencadenan
respuestas inflamatorias
Sin embargo…
Los mecanismos innatos también pueden
desencadenarse en respuesta a situaciones de
daño estéril como el daño tisular ocasionado por
una cirugía, por la exposición a radiaciones o a
agentes químicos o físicos
51. La muerte celular por necrosis induce la
infiltración del tejido por neutrófilos y monocitos
¿Qué mecanismos subyacen a estos
acontecimientos?
52. Los RRP no sólo se activan en respuesta a PAMP
Señales endógenas conocidas como patrones
moleculares asociados al daño o DAMP y algunos
agentes físicos y químicos ambientales activan a
ciertos RRP induciendo respuestas inflamatorias
53. DAMPs
• Moléculas que usualmente se encuentran ocultas en el
interior de la célula y son liberadas cuando la célula muere
por necrosis. En algunos casos, pueden ser moléculas
usualmente presentes en mitocondria, que son liberadas al
citoplasma a consecuencia de las disrupción mitocondrial
(ADNm)
• Moléculas generadas por la fragmentación de
componentes de la matriz extracelular como consecuencia
de daño tisular
54. Algunos ejemplos de DAMPs
● Cristales de urato monosódico formados a partir de ácido úrico que
activan al receptor NLRP3
● ATP que activa al receptor NLRP3
● HMGB1 que activa al TLR2, TLR4 y RAGE
● moléculas generadas por fragmentación del ácido hialurónico,
colágeno, elastina y laminina
56. Posibles consecuencias de la activación de una
respuesta inflamatoria en situaciones de daño estéril
Deterioro de
tejidos del
huésped
Respuesta requerida
para la cicatrización
y la restauración de
la homeostasis del
tejido ¿?
Inducción de una
respuesta
adaptativa frente
a Ags propios
- +
58. ¿Cómo acceden las células de la inmunidad
innata a los focos de infección?
59. Qué determina la correcta migración de las células
del sistema inmune a los tejidos donde deben
desempeñar sus funciones?
● Patrón de expresión de moléculas
de adhesión
● Patrón de expresión de receptores
de quimiocinas y la distribución de
dichas quimiocinas
60. Familias de moléculas de adhesión (CAMs)
• Selectinas
• Sialomucinas
• Integrinas
• Moléculas pertenecientes
a la superflia de Ig
• Cadherinas
61. Las integrinas exhiben distinta afinidad por sus
ligandos dependiendo de su estado de activación
La afinidad aumenta por cambios conformacionales que ocurren en
respuesta a señales percibidas por la célula que la expresa, por ejemplo
aquellas impartidas por quimiocinas.
66. Moléculas de adhesión implicadas en
la extravasación de neutrófilos
Neutrófilo Endotelio
Rolling
L-selectina PSGL-1
PSGL-1 P-selectina
PSGL-1 E-selectina
Adherencia
estable y
diápédesis
Mac-1 ICAM-1
LFA-1 ICAM-1 y 2
VLA-4 (4) VCAM-1
PECAM-1 PECAM-1
67. Tráfico leucocitario
1) Importancia de la activación del endotelio, expresada
como aumento de la permeabilidad vascular y expresión
incrementada de CAMs
2) En la etapa de adherencia estable , la Il-8 activa las
integrinas expresadas por el PMN (Mac-1, LFA-1,…). Así
las integrinas incrementan su afinidad por ICAM-1 e
ICAM-2 , lo que le permite al PMN adherirse al endotelio
en forma estable.
3) Durante la transmigración, el leucocito debe superar no
sólo la barrera que impone el endotelio vascular sino
también la membrana basal.
68. Deficiencias de Adhesión Leucocitarias
LAD-1: defectos en la cadena 2 de las integrinas
• defectiva migración de neutrófilos a piel
inflamada y peritoneo.
• Neutrofilia.
• Infecciones bacterianas recurrentes.
LAD-2: defectos en un transportador de fucosa que
causa la ausencia de sialyl-Lewis X sobre las
sialomucinas (ligandos de selectinas)
• Rolling defectivo. Deficiencia muy rara.
69. La respuesta innata cumple un rol
relevante en:
• Limitar la proliferación de la mayoría de los
microorganismos con los que nos enfrentamos
cotidianamente
• Eliminar infecciones ocasionadas por microorganismos
patógenicos para evitar su diseminación
• Contener infecciones por patógenos hasta que se
desarrolle una respuesta adaptativa
