Interferons and their role in viral infections

1. Universidad Técnica de Manabí Inmunología
2018
DOMINIQUE CUADROS 1
INTERFERONES Y SU PAPEL EN LAS INFECCIONES VIRALES
*Interferons and their role in viral infections *
Por: Dominique Scarlatte Cuadros Melo Tutor: Dr. Jorge Cañarte
RESUMEN
Los interferones son considerados como la primera línea de defensa ante las infecciones víricas y
son parte de la extensa familia de las citocinas, sustancias que son indispensables para elcorrecto
funcionamiento de nuestro sistema inmunitario. Existen tres tipos clásicos de interferones siendo
estos alfa, beta y gamma, en la actualidad estos interferones tienen múltiples funciones
relacionadas al tratamiento contra enfermedades causadas por virus, e inclusive se usa otras
enfermedades como la esclerosis múltiple.
SUMMARY
Interferons are considered as the first line of defense against viral infections and the child
part of the extended family of cytokines, which are essential for the proper functioning of
our immune system. There are three classic types of interferons that are these alpha, beta
and gamma, currently these interferons have multiple functions related to the treatment
of diseases caused by viruses, and even uses other diseases such as multiple sclerosis.
Palabras clave: Interferones, citocinas, alfa, beta, gamma, tratamientos, infecciones
virales.
Key words: Interferons, cytokines, alpha, beta, gamma, treatments, viral infections.
Los virus poseen la capacidad para
evadir y vencer a nuestro sistema
inmune, y como tal los vertebrados y
otros mamíferos han creado una extensa
gama de tácticas para asegurar un
completo y verdadero sistema de
protección ante una infección viral, una
de estas, es la elaboración de citocinas
que impiden la replicación de los virus y
frenan la infección y propagación en las
células que se encuentran sanas, una de
estas citocinas reciben el nombre de
interferones, dicho nombre porque
interfieren en el ciclo de vida de los
virus, estos se sintetizan durante las
primeras etapas de la infección, e
inclusive, antes de que se activen otras
respuestas inmunitarias. Los dos
interferones tipo I mejor caracterizados
son el interferón alfa y el interferón beta,
mientras que el tipo dos, lo caracteriza el
interferón gamma.

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CARACTERÍSTICAS DE LOS
INTERFERONES
Los interferones o abreviados
comúnmente como INF, son un grupo de
proteínas que son sintetizadas por las
células eucariotas en respuesta a virus y
otros estímulos antigénicos. Se van a
clasificar dentro del grupo de las
citocinas junto con las interleucinas, los
factores estimulantes de colonias y el
factor de necrosis tumoral alfa.
El primer interferón fue descubierto en el
año de 1957 por los virólogos Isaacs y
Lindenman, quienes lo descubrieron de
manera accidental mientras estudiaban
los fenómenos de interferencia entre las
células hospedadoras y los virus, donde
observaron que un virus inactivo que
estaba creciendo en un tejido podría
interferir en la replicación de otro virus
activo en el mismo tejido. (1)
Entre las principales clases de
interferones, se encuentra el INF alfa,
beta y gamma, y una cuarta clase de que
es el interferón omega que se ha
mencionado que posee un potencial
terapéutico que aún no se ha evaluado.
En la actualidad se los ha dividido en dos
clases, los d tipo I formado por el
interferón alfa y beta, y el tipo II, que
conformado por el interferón gamma.
Presentan actividad antineoplásica,
antiviral e inmunomoduladora.
Estos interferones son considerados
como la primera línea de defensa contra
las infecciones virales, parasitarias y
tumorales. Es importante conocer que los
genes que codifican a los interferones
humanos tipo 1 se encuentran ubicados
en el cromosoma 9, mientras que los
genes del interferón 2 se ubican en el
cromosoma 12.
Todos los virus que se multiplican
activamente tienen la capacidad para
estimular la producción de interferón y
se cree que las moléculas de ARN de
doble cadena actúan como inductores
específicos. El interferón que es liberado
genera un estado antiviral en diferentes
células a través de la unión con un
receptor que está presente en la
superficie celular. El gen que codifica el
receptor para INF alfa y beta está en el
cromosoma 21, mientras que el gene que
codifica el receptor para el INF gamma
se encuentra en el cromosoma 6. (2)
El interferón alfa es producido
principalmente por los leucocitos
infectados por los virus, mientras que el
interferón beta es producido por los
fibroblastos infectados por virus, además
los interferones tipo 1 son activos para
una amplia gama de virus diferentes y no
solo contra el virus inductor. El
interferón tipo 2, que es representado
como se menciona anteriormente por
INF gamma, es también conocido como
inmunointerferon, ya que es producido
por linfocitos activados cuando entra en
contacto con antígenos durante una
respuesta inmune, y una de sus
principales funciones es actuar como
linfocina, es decir como una molécula
capaz de activar otras células de nuestro
sistema inmunitario, tales como los
macrófagos, linfocitos B o células NK.
Este interferón es particularmente eficaz
en controlar infecciones por virus que
tienen la capacidad de inhibir la síntesis
de ARN y proteínas celulares antes de

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que haya sido posible la síntesis de INT
tipo 1. (4)
Actualmente el INF se presenta en forma
de cremas, bulbos y tabletas, siendo esta
última menos costosa y accesible que las
demás.
MECANISMO DE ACCIÓN
Su mecanismo de acción aún no se
conoce muy bien, pero a diferencia de los
antivíricos clásicos, los interferones no
tienen una acción antiviral y
antiproliferativa directa, más bien su
efecto se debe a la inducción de una
cascada de efectos farmacológicos.
El interferón se tiene que unir a unos
receptores extracelulares específicos que
están presentes en la mayoría de células
de nuestro organismo para cumplir sus
acciones, mientras que interferón alfa y
beta compiten por la unión al mismo
receptor. El uso conjunto de interferón
alfa, beta y gamma puede crear una
sinergia de acciones antivíricas y
antiproliferativas. (3)
Tras la unión al receptor celular, a través
de vías de transducción de la señal, se
activa la familia de quinasas Janus y la
familia proteínas Stats que dimerizan y
translocan desde la membrana hasta el
núcleo y activan la trascripción de genes,
que dan lugar las proteínas responsables
de la actividad del interferón (5). La
cantidad de genes descritos que están
regulados por los interferones aumenta
cada día, considerando el caso del
interferón gamma que es de más de 200
genes.
ACCIÓN ANTIVÍRICA
Los interferones poseen dos acciones
diferentes para así poder limitar la
replicación de los virus en función de si
la célula está infectada o no, en el caso
de las células infectadas los interferones
pueden causar la muerte celular,
mientras que en las células que no están
infectadas generan un estado antiviral.
La acción antivírica es inespecífica ante
los procesos metabólicos celulares que
incluyan la síntesis de ARN y proteínas.
Estos provocan en la célula hospedadora
la producción de proteínas con actividad
antiviral que de manera indirecta,
inhiben la replicación viral. Este grado
de inhibición depende tanto de las
características de replicación vírica
como la del INF.
Cabe destacar el amplio espectro de virus
ARN y ADN que in vitro son
susceptibles a los efectos de los
interferones, entre ellos destacan el VIH,
papiloma virus humano, virus de las
hepatitis B, C y D, virus herpes simple I
y II, varicela zoster, poliovirus,
citomegalovirus, rinovirus, adenovirus,
virus de la estomatitis vesicular,
coronavirus, entre otros. (6)
La unión del INF a los receptores
específicos en la superficie celular
genera síntesis intracelular de enzimas
como la 2’-5’-oli-goadenilsintetasa, que
a su vez activa a una endorribonucleasa
latente, la ARNasa L, que degrada el
ARN mensajero vira1 y celular,
inhibiendo la síntesis de las proteínas

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especificas virales en las células
infectadas. (15)
También activan una proteína-cinasa que
fosforila la subunidad alfa del factor 2 de
iniciación de la síntesis proteica,
bloqueando así la traducción del ARN
mensajero y deteniendo la síntesis de
proteínas tanto virales como y
deteniendo la síntesis de proteínas tanto
virales como celulares. También inducen
una fosfodiesterasa que rompe una
porción del ARN de transferencia
evitando la elongación peptídica.
Por otro lado, es importante conocer que
todos los interferones tienen una acción
inmunomoduladora, aunque dicha
función es más importante en el INF
gamma. Los interferones también tienen
un efecto antiproliferativo sobre células
normales y tumorales, con efecto
antineoplásico. Su principal efecto
antiproliferativo es la prolongación del
ciclo celular.
RESISTENCIA A LOS
INTERFERONES
Por lo general la resistencia se produce a
nivel celular, la presencia de receptores
en la superficie celular no es una razón
suficiente para asegurar la sensibilidad al
INF. Se ha podido observar la presencia
de anticuerpos anti-INF neutralizantes
continúan respondiendo al fármaco.
Generalmente existe resistencia cruzada
entre los INF alfa recombinantes, aunque
ésta no afecta a los IFN naturales (14).
En resumen, el desarrollo de anticuerpos
no se debe interpretar como un indicador
de resistencia ya que éstos se dividen en
neutralizantes y no neutralizantes, y su
aparición parece influenciada por las
dosis y el esquema de administración.
FARMACOCINETICA
La absorción oral de proteínas intactas,
como los IFN, no es viable actualmente.
La absorción después de su
administración por vía intravenosa,
intramuscular es aceptable considerando
el tamaño de las moléculas (8). Se han
ensayado otras vías de administración
como la inhalatoria, intralesional,
intranasal, intraperitoneal, intratecal,
intraventricular y ocular, consiguiendo
concentraciones adecuadas de IFN en
líquido cefalorraquídeo, linfa, mucosa
nasal y fluido peritoneal, pero sin
conseguir respuesta clínica,
probablemente debido a la falta de
conocimiento del complejo mecanismo
de acción de los IFN. Se ha descrito la
presencia de IFN endógenos en el
cerebro y líquido cefalorraquídeo en
pacientes con esclerosis múltiple (7).
Sin embargo, los IFN no atraviesan la
barrera hematoencefálica tras
administración por vía intravenosa e
intramuscular si bien uno de los efectos
adversos más importantes es la
neurotoxicidad, se requieren más
estudios para poder explicar estos
hechos. El catabolismo del IFN alfa es
fundamentalmente renal mediante
filtración glomerular y reabsorción
tubular, en la que se produce la
degradación proteolítica. Cantidades
negligibles se excretan intactas en orina.
En el caso de los IFN beta y gamma el
metabolismo es principalmente hepático.

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APLICACIONES DE LOS INF EN
ENFERMEDADES OCASIONADAS
POR VIRUS
El interferón alfa se utiliza mucho para
erradicar enfermedades virales, como en
cuadros crónicos de hepatitis B y C.
En la hepatitis B se usa el interferón alfa-
2b tres días a la semana alrededor de
cuatro meses , las dosis menores o los
tratamientos de menos de 3 meses son
menos efectivos. La erradicación es más
probable en los casos donde la carga
viral es relativamente baja y la reacción
inmunitaria natural es alta. (11)
En la hepatitis C la dosis de INF alfa que
se recomienda es de tres veces a la
semana durante 6 a 12 meses,
suspendiendo el tratamiento a los tres
meses si no se han normalizado las
transaminasas (9). Existe evidencia de
que el porcentaje de respuesta sostenida
aumenta con la duración del tratamiento
y muchos clínicos recomiendan
tratamientos de un año si el paciente lo
tolera. La respuesta suele ser mejor en
pacientes jóvenes y es muy pobre si
existe cirrosis. Aparte de eso hay pocos
factores de predicción de resultados,
aunque hay indicios de que unas cepas
del virus responden mejor que otras. (10)
En el caso de la hepatitis D se han
administrado dosis altas de interferón
alfa durante periodos relativamente
largos, hasta 2-3 años si el paciente lo
tolera, pero los resultados no son tan
satisfactorios.
En la papilomatosis laríngea la respuesta
inicial al interferón sistémico es positiva
y puede retrasar el crecimiento del
papiloma, pero su eficacia a largo plazo
es mucho menos satisfactoria,
posiblemente podría ser por la
resistencia del virus en la lesión.
También el interferón alfa actúa en el
SIDA en su fase primaria, tiene acción
sinérgica in vitro junto con la zidovudina
frente al VIH, pero los resultados
clínicos de esta combinación no son
mejores que los de la zidovudina sola.
DATOS DE INTERÉS
-El interferón estándar se inyecta debajo
de la piel tres veces por semana, la dosis
habitual es de 3 millones de unidades
internacionales. El interferón se provee
en polvo que se disuelve en agua
esterilizada o también en jeringas pre
dosificadas, el volumen que se inyecta es
de 0.5 mL o 10 gotas o su dosis se basa
normalmente en el peso del paciente.
-Aproximadamente la mitad de los
pacientes experimentan síntomas de
gripe después de cada inyección de
interferón, esto incluye fatiga, fiebre,
escalofríos, dolores de cabeza y
malestar. Muchas personas descubren
que estos efectos secundarios del IFN
disminuyen después de recibir varias
inyecciones. Dichos síntomas se pueden
controlar con analgésicos comunes como
ibuprofeno o antihistamínicos.
- El interferón no se dirige contra un
virus específico, sino que más bien
protege a las células frente a una gran
cantidad de virus. Es una sustancia muy
eficaz, basta con una pequeña cantidad
para generar una protección de larga
duración.

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-El interferón alfa ha sido usado en el
tratamiento de la dermatitis crónica y de
la leucemia mielógena crónica.
- El interferón β es utilizado en el
tratamiento y control de la esclerosis
múltiple. Por un mecanismo aún
desconocido, inhibe la producción de las
citocinas de Th1 y la activación de
monocitos. También tiene una labor
importante en el shock séptico.
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