El documento aborda la fisiopatología de la lesión y muerte celular, enfatizando que la transición entre salud y enfermedad puede ser lineal o abrupta. Describe distintos tipos de lesiones celulares, sus respuestas y las clasificaciones de muerte celular, como necrosis y apoptosis. Se discuten las causas de injuria celular y los procesos biológicos asociados, así como la importancia de comprender estos mecanismos en la evolución de enfermedades.

1. Introducción a la
Fisiopatología.
Lesión y Muerte Celular
Fisiopatología
Prof. Jose Geraldo Ferreira

2. Tradicionalmente las Ciencias Médicas han
concebido la transición del estado de Salud al de
Enfermedad como un fenómeno continuo,
progresivo y lineal.
Lo mismo se ha pensado para la recuperación de la
Salud, de modo que:
SALUD  ENFERMEDAD  MUERTE
la muerte, desenlace fatal, sería el único proceso
irreversible.

3. La transición entre Salud y Enfermedad puede ser
continua y progresiva o equivalentes a una
revolución, que corresponden a un cambio brusco
de fase (de lo fisiológico a lo patológico).
En la mayoría de las enfermedades la evolución se
realiza en semanas, meses o años (tuberculosis,
SIDA, diabetes, hipertensión), habiendo patologías
que requieren el curso de toda una vida
(ateroesclerosis, enfermedad de Alzheimer,
enfermedades congénitas, entre otras). Hay otras
enfermedades en las cuales toda su evolución
transcurre en milisegundos, segundos, minutos u
horas.

4. La Patología puede dividirse en Etiología,
Semiología, Patología formal (anatómica) y
Patología funcional (Fisiopatología).
De este modo, la Fisiopatología es la rama de la
Patología que se ocupa de los trastornos de la
Fisiología (condición normal), de los mecanismos que
las producen y las formas en que se manifiestan
como síntomas y signos.
Los trastornos fisiopatológicos representan los
mecanismos por los cuales los agentes causales
provocan disfunción.

5. Célula
Tejido
Órgano
Sistema
Organismo
Factor Respuesta
Fisiológica
Normal
Armónica
Fisiopatológica
Anormal
Inarmónica
Estímulo
Agente injuriante

6. TIPOS PROGRESIVOS DE INJURIA CELULAR Y SUS RESPUESTAS
TIPO RESPUESTAS
Adaptación Atrofia, hipertrofia, hiperplasia, metaplasia
Injuria celular activa Respuesta inmediata de toda la célula
Reversible Pérdida de ATP, hinchazón celular, liberación de
ribosomas del retículo endoplásmico rugoso,
autofagia por lisosomas
Irreversible “Punto de no retorno” estructural con vacuolización
severa de las mitocondrias y aumento del calcio
intracelular
Necrosis Muerte celular con hinchazón severa y destrucción de
organelos
Apoptosis
(muerte celular programada)
Autodestrucción celular con eliminación de
poblaciones celulares no deseadas
Injuria celular crónica
(alteraciones subcelulares)
La respuesta al estímulo persistente puede
comprometer sólo algunos organelos (mitocondrias) o
estructuras (citoesqueleto)
Acumulaciones o
infiltraciones
Agua, pigmentos, glicógeno, lípidos, proteínas
Calcificación patológica Calcificación distrófica y metastática

7. • Energía radiante (daño directo o por
generación de radicales libres)
• Calor (daño directo o aumento de la
actividad metabólica de la célula)
• Energía eléctrica (daño directo o por
calor)
• Trauma (agudo o crónico)
• Frío (formación de cristales o
disminución de la actividad metabólica)
Agentes Físicos que
producen daño celular

8. Agentes biológicos que
producen daño celular
• Priones
• Virus
• Bacterias
• Hongos
• Rickettsias
• Protozoos
• Hemintos

9. Causas de injuria y
muerte celular
• Isquemia (disminución del aporte sanguíneo a los
tejidos)
• Hipoxia y anoxia (disminución o carencia de oxígeno)
• Agentes físicos (distintos mecanismos)
• Agentes químicos (distintos mecanismos)
• Agentes biológicos (distintos mecanismos)
• Inmunidad (reacciones de hipersensibilidad,
auntoinmunidad)
• Desórdenes genéticos (productos alterados,
acumulación)
• Carga de trabajo incrementada (aumento de la
temperatura, agotamiento de reservas)
• Envejecimiento (abiotrofia, disminución de la
capacidad de adaptación)

10. Célula
normal
Injuria
Intensidad
Duración
Cambios
reversibles
(degeneración)
Cambios
adaptativos
(adaptaciones)
Cambios
irreversibles
(necrosis)
CAMBIOS QUE SIGUEN A LA
INJURIA CELULAR
Muerte
celular

11. Distintos tipos de muerte celular
Término Definición
Necrosis Muerte celular patológica
antemortem
Autolisis Muerte celular
post-mortem
Apoptosis Muerte celular programada antemortem
Autofagia Muerte celular programada antemortem

12. Cell Death and Differentiation (2005) 12, 1463–1467
•Apoptosis
•Autofagía
•‘Necrosis’ y ‘oncosis’
•Catástrofe mitótica
•Anoikis
•Excitotoxicidad
•Degeneración Walleriana
•Cornificación
Clasificación de la muerte celular:
recomendaciones del Comité de Nomenclatura de
Muerte Celular

13. Apoptosis
La apoptosis se considera
un proceso “activo” de
autodestrucción celular,
que ocurre tanto en
procesos normales como
patológicos.

14. Susan L. Fink and Brad T. Cookson*. Apoptosis,
Pyroptosis, and Necrosis: Mechanistic
Description of Dead and Dying Eukaryotic
Cells. INFECTION AND IMMUNITY, Apr. 2005,
p. 1907–1916 Vol. 73, No. 4
Términos
relevantes para
describir la
células muertas
y muriendo

15. Diferentes tipos de
muerte celular
programada
Existen diferentes tipos morfológicos de muerte celular. Se
conocen por lo menos 11, de los cuales 10 se ejecutan de
acuerdo a mecanismos genéticamente programados.
Ej: Oncosis es una forma de necrosis, anoikis es una
apoptosis gatillada por desprendimiento.
How many ways to die? How many different models of cell death?
Cell Death and Differentiation (2005) 12, 1457–1462.

16. · El inicio:1972 cuando Kerr, Wyllie y Currie
describieron el detalle de los cambios
ultraestructurales de células “muriendo
normalmente”.
· A pesar de la importancia de sus observaciones,
pasaron más de 10 años para que otros investigadores
comenzarán a confirmarlas.
· Actualmente miles de expertos están empeñados en
descifrar ¿cómo? y ¿cuándo? las células se
autodestruyen.
· Las aplicaciones de este conocimiento están creando
una revolución científica en las ciencias biológicas.
APOPTOSIS

17. Muerte Celular: Necrosis vs. Apoptosis ¿?
Necrosis Apoptosis
Muerte “no fisiológica”.
Proceso “pasivo” que no requiere
la síntesis de proteínas.
No se produce durante el desarrollo.
Alteración en la permeabilidad celular
daño a múltiples organoides, cambios
nucleares relativos.
Se vierte el contenido celular.
Inflamación.
Muerte “fisiológica”.
Proceso “activo” que requiere la
síntesis de proteínas.
Se produce durante el desarrollo.
Evidentes cambios nucleares
durante el proceso.
No se vierte el contenido celular
(Cuerpos Apoptóticos)
No hay Inflamación.

18. FRAGMENTACIÓN NUCLEAR
MODULACIÓN DE EFECTORES
DE MUERTE CELULAR
FRAGMENTACIÓN CELULAR
DEGRADACIÓN
FAGOCITOSIS SIN
INFLAMACIÓN
LIBERACIÓN DE SEÑALES
DE MUERTE CELULAR
MODULACIÓN DE ACTIVADORES DE
MUERTE CELULAR
EN
ALGUNAS
ENFERMEDADES
EN LA CÉLULA EN EL ORGANISMO
EN EL DESARROLLO
EN EL CONTROL DE
LA HOMEOSTASIS
TISULAR

19. Macrófago mostrando las
características morfológi-
cas de la apoptosis.
“Burbujamiento” de la
membrana, vacuolización
citoplasmática, conden-
sación y marginación de
la cromatina, y organelas
intactas, como la mito-
condria señalada por las
flechas.

20. Caracterización Bioquímica y
Molecular de la Apoptosis
A Nivel Nuclear
Fragmentación del ADN (Tamaño
Múltiplo de 180-200bp).
A Nivel de
Membrana
Inversión de Fosfolípidos.
Glucoproteínas inmaduras con más
N Acetil Glucosamina.
Citoplasma
Cambios Activos (preservación).
Preservación de Organoides.
Células TUNEL positivas
(terminal deoxynucleotidyl transferase
mediated Dutp nick end labelling)

21. Las tres principales vías de activación de caspasas en apoptosis
FasL=Fas ligand; FADD=Fas-associated death domain protein; DD=death domain; DED=deatheffector domain; Apaf-1 =apoptosis
activating factor-1.
A: death receptor-
mediated pathway;
B: mitochondrial-mediated
apoptotic pathway;
C: endoplasmic reticulum
mediated death.

22. Es un proceso programado por el cual
ciertas células consumen su propio
material.
Este proceso ocurre cuando hay las
células experimentan dificultad en
obtener metabolitos desde su
entorno o cuando han ingresado
componentes extraños (xenofagia)
Autofagia

23. La muerte celular eventualmente
conduce al proceso de disolución
celular o necrosis.
La necrosis es la suma de todos los
cambios celulares después de la
muerte celular local.
Tras la muerte del organismo ocurre el
proceso de auto-digestión celular, o
autolisis.

24. Etapas en el desarrollo de la necrosis
Célula
normal
Injuria
Intensidad
Duración
Lesión
Molecular
Lesión
visible
Lesión
Visible
ME
Lesión
Visible
MO
MUERTE
CELULAR
NECROSIS

25. EVENTOS COMUNES EN INJURIA Y MUERTE CELULAR
EVENTO COMENTARIOS
Depleción de ATP Disminución o cese de la producción de ATP (mitocondrial, glicolítico o
del ciclo de Krebs), con hinchazón celular, síntesis proteica disminuida,
transporte activo disminuido, lipogénesis. Todos estos cambios
contribuyen a la alteración de la membrana celular.
Formación de
especies reactivas
derivadas del oxígeno
La hipoxia es clave en la progresión de la injuria celular en la isquemia;
las especies reactivas de oxígeno (O2
·-
, H2O2, OH·
) causan destrucción de
la membrana y estructura celular.
Incremento del calcio
intracelular y pérdida
de la homeostasis del
calcio
La concentración citosólica de calcio es muy baja en condiciones
normales. La injuria incrementa dicha concentración, con
desacoplamiento de la respiración-fosforilación mitocondrial y
activación de enzimas hidrolíticas.
Alteraciones de la
permeabilidad de la
membrana
Pérdida de la permeabilidad selectiva de la membrana en todos los
tipos de injuria celular.

26. Resumen de causas, desarrollo
Resumen de causas, desarrollo
y resultados de la injuria celular
y resultados de la injuria celular
Isquemia
Hipoxia y anoxia
Agentes físicos
Agentes químicos
Agentes biológicos
Reacciones
de hipersensibilidad
Desórdenes genéticos
Carga de trabajo
incrementada
Envejecimiento
Adaptaciones
Injuria celular
reversible
Injuria celular
irreversible
AGENTES
ETIOLÓGICOS
VÍAS
PATOGÉNICAS
INJURIA
CELULAR
VISIBLE
Radicales libres
Daño a las
membranas
Respiración
anaeróbica

27. MANIFESTACIONES SISTÉMICAS DE LA INJURIA CELULAR
MANIFESTACION CAUSA
Fiebre Liberación de pirógenos endógenos (interleuquina-1, factor de
necrosis tumoral alfa) por macrófagos; acción de pirógenos exógenos
bacterianos; respuesta inflamatoria aguda.
Aumento de la frecuencia cardíaca Incremento de los procesos oxidativos provocados por la fiebre.
Leucocitosis
(aumento de leucocitos circulantes)
Incremento del número de leucocitos circulantes en forma
proporcional a la severidad de la infección.
Dolor Varios mecanismos, como liberación de bradiquinina, obstrucción,
presión.
Presencia de enzimas intracelulares
en el líquido extracelular
Liberación de enzimas desde células, que depende del peso
molecular de éstas, de la gradiente de concentración, del
metabolismo y su velocidad de excreción.
Isoenzimas de lactato deshidrogenasa
(LDH)
Liberada de eritrocitos, hígado, riñón y músculo esquelético
Isoenzimas de creatina kinasa (CK) Liberada de músculo esquelético, encéfalo y corazón
Aspartato aminotrasferasa (AST/SGOT) Liberada de corazón, hígado, riñón, músculo esquelético y páncreas
Alanina aminotranferasa
(ALT/SGPT)
Liberada de hígado, riñón y corazón
Fosfatasa alcalina (ALP) Liberada de hígado y hueso
Amilasa Liberada de páncreas
Aldolasa Liberada de músculo esquelético y corazón

28. Enseñar no es una función vital,
porque no tienen el fin en sí misma;
la función vital es aprender.
Aristoteles