- La necrosis ocurre cuando hay lesiones graves en las membranas celulares que causan la digestión enzimática de la célula y la liberación de su contenido. La apoptosis es una muerte celular programada que mantiene la integridad de la membrana y elimina las células de forma fisiológica.

1. Eduardo Alvarado Luisa Ruiz Luis Valdes Mónica Valencia
Laboratorio de Patología

2. ¨Posterior a una lesión irreversible la
célula no se puede recuperar y muere
¨
DOS TIPOS FUNDAMENTALES
Morfología Fisiología y Enfermedad Mecanismos

3. NECROSIS APOPTOSIS
Ocurre cuando la lesión en las
membranas son graves
Las enzimas lisosomaticas
entran en el citoplasma y
digieren la célula
El contenido de la célula sale
con la consiguiente necrosis
En situaciones cuando se
producen lesiones irreparables
en ADN y proteínas
Las células se destruyen a si mismas
por disolución nuclear,
fragmentación celular y eliminación
de restos celulares
Siempre es
patológica
Se emplea en
muchas
funciones
normales

4. Necrosis
Membrana plasmática
Rota
Contenido celular
Digestión enzimática
Papel
Invariablemente patológico
Apoptosis
Membrana plasmática
Intacta (estructura alterada)
Contenido celular
Intacto (se liberan cuerpos
apoptosicos)
Papel
Frecuentemente fisiológico (elimina
células no deseadas)

5. Edema del RE y
las mitocondrias
Bullas en la membrana
Rotura de la membrana,
los orgánulos y el núcleo
Bullas en la
membrana
Fragmentación
celular
Fagocitosis de
las células y
fragmentos
apoptosicos

6. 1
• Ocurre en consecuencia de la desnaturalización de las
proteínas intracelulares y la digestión enzimática de la célula.
2
• Las células necróticas son incapaces de mantener la
integridad de su membrana y su contenido se extravasa
(inflamación)
3
• Las enzimas que digieren las células necróticas derivan de
lisosomas de células moribundas y leucocitos (atraídos por
inflamación)

7. Necrosis
coagulativa
Infarto agudo al miocardio (área amarilla)
Las células pierden los detalles nucleares,
conservando el contorno externo.
Se conserva arquitectura de tejidos muertos
La lesión desnaturaliza proteínas
estructurales, enzimas y bloquea proteólisis
de células muertas
En ultimo termino, se eliminan por
fagocitosis
La isquemia por obstrucción de un vaso
puede ocasionar necrosis coagulativa en
el tejido irrigado.
Una zona de necrosis coagulativa
localizada se llama infarto

8. Necrosis
licuefactiva
Caracterizada por digestión de
células muertas
El tejido se transforma en una
masa viscosa liquida , suele ser
amarillento y cremoso ( por
leucocitos muertos) y se llama Pus
Se produce en infecciones
bacterianas focales o infecciones
nicóticas
Por motivos desconocidos, la
muerte por hipoxia dentro del
SNC se suele traducir en una
necrosis por licuefacción
Restos celulares y
células inflamatorias en la pared de capilares
proliferados, células gliales y macrófagos.
Infarto cerebral. Área reblandecida, hemorrágica.

9. Necrosis
gangrenosa
No se considera un patrón
especifico de muerte celular, se
emplea en practica clínica
Suele aplicarse a miembros, sobre
todo a la parte distal de la pierna
que ha perdido irrigación y ha
sufrido necrosis (típicamente de
tipo coagulativo)
Cuando se superpone una
infección bacteriana, se
produce una necrosis mas
licuefactiva por los leucocitos
atraídos, llamándosele
Gangrena húmeda.

10. Necrosis
caseosa
Se produce sobre todo en los
focos de infección tuberculosa
(bacilo de Koch)
El termino caseosa (parecida al
queso) deriva de su aspecto
blanquecino y friable (desmenuzar)
en la zona de necrosis
Tuberculosis. Necrosis caseosa.
Histológicamente se observan cel. gigantes de
Langhans, células fragmentadas y resto granular
amorfo (características de granulomas)

11. Necrosis
grasa
En la pancreatitis aguda las lipasas y
proteasas del páncreas escapan de los
conductos y destruyen tejido pancreático
y se extienden a la grasa intraabdominal.
Las lipasas liberadas actúan sobre los triglicéridos
convirtiéndose en ácidos grasos y glicerol y la
unión de estos con el calcio forma la lesión típica
de esta enfermedad denominada jabones. Jabones.
Depósitos amarillo blanquecinos.

13. DIFERENCIAS ENTRE LESIÓN REVERSIBLE Y NECROSIS
LESIÓN
REVERSIBLE
Edema
generalizado
Bullas
Separación de
RIBOSOMAS del
R.E.
Agregación de la
cromatina
nuclear
ESTOS CAMBIOS SE
ASOCIAN A:
• ATP
• Pérdida de la integridad
de M.P.
• Lesiones del
citoesqueleto
• Daño del ADN

14. CAMBIOS MORFOLÓGICOS EN LAS
LESIONES REVERSIBLES Y NECROSIS
• TÚBULOS RENALES

15. CÉLULA NECRÓTICA
• Lesiones graves en las
membranas
• Liberación de enzimas
lisosomáticas
• Extravasación

16. • LA ISQUEMIA SUELE
PROVOCAR LESIONES
CELULARES Y TISULARES
MÁS RÁPIDAS Y GREVES
QUE LA HIPOXIA NO
ASOCIADA A ISQUEMIA
Ácido
láctico
Actividad
enzimática

19. DEFECTOS EN LAS MEMBRANAS
EFECTOS DE LOS
RADICALES LIBRES
• Peroxidación lipídica
• Modificación oxidativa de
las proteínas
• Lesiones en el ADN
(roturas en las hebras de
ADN o aductos de ADN)

20. Muerte celular programada

21. • La apoptosis es una vía de muerte celular inducida mediante un programa
de suicido regulado de forma muy estrecha en el que las células
destinadas a morir activan una serie de enzimas responsables de degradar
el ADN nuclear y las proteínas nucleares y citoplasmáticas propias.

22. Las células apoptósicas se rompen en
fragmentos, llamados cuerpos apoptósicos que
contienen parte del citoplasma y el núcleo.
La membrana plasmática de las células y los
cuerpos apoptósicos queda intacta, pero su
estructura sufre alteraciones tales que se convierte
en una diana «apetecible» para los fagocitos.
Las células muertas y sus fragmentos son
devorados con rapidez, antes de que su
contenido se salga, y por eso la muerte por este
mecanismo no induce una reacción
inflamatoria en el anfitrión.

24. La apoptosis suele producirse
durante el desarrollo y toda la
edad adulta, y permite
eliminar las células no
deseadas, envejecidas o
potencialmente dañinas.
Se trata de un acontecimiento
patológico cuando las células
enfermas sufren lesiones no
susceptibles de ser reparadas
y se eliminan.

25. APOPTOSIS EN SITUACIONES
FISIOLOGICAS
APOPTOSIS EN SITUACIONES
PATOLOGICAS
La muerte por apoptosis es
un fenómeno normal que
permite eliminar las células
que ya no se necesitan y
mantener un número
estable de diversas
poblaciones en los tejidos.
La apoptosis elimina las células
dañadas sin posibilidades de
reparación sin inducir una
reacción en el anfitrión, con el
fin de limitar los daños
colaterales en los tejidos.

26. Destrucción celular
programada durante la
embriogénesis
Incluye la
implantación,
organogenia,
involución durante
el desarrollo y
metamorfosis.
El término «muerte
celular programada»
se acuño de forma
inicial para aludir a la
muerte de unos tipos
específicos de células
en momentos
definidos durante el
desarrollo de un
organismo.
La involución de tejidos
dependientes de hormonas
cuando se produce una falta
de las mismas.
Como la degradación
de las células
endometriales
durante el ciclo
menstrual.
La atresia de las
células foliculares
ováricas durante la
menopausia.
La perdida de celular en
poblaciones celulares en
proliferación.
Como los linfocitos
inmaduros que no
expresan receptores
antigénicos útiles en
la MO.

27. La muerte de las células del
anfitrión que han cumplido su
misión, como los neutrófilos en
las respuestas inflamatorias
agudas y los linfocitos al final de
la respuesta inmunitaria
Sufren apoptosis porque
quedan privadas de sus
señales de supervivencia
necesarias, como los
factores de crecimiento

28. •Radiación, fármacos antineoplásicos citotóxicos e hipoxia.
•En estas situaciones parece que la eliminación de la célula es una
alternativa mejor que arriesgarse a las mutaciones de ADN lesionado.
LESIONES DEL
ADN
•Aparecen por mutaciones en los genes que las codifican o por factores
extrínsecos, como lesiones causadas por radicales libres.
•La acumulación excesiva de estas proteínas en el RE, determina una
situación llamada estrés del RE.
ACUMULACION
DE PROTEÍNAS
MAL PLEGADAS
•Las cels infectadas se deben sobre todo a la apoptosis que puede ser
inducida por el virus o por respuesta inmunitaria del anfitrión.
•Respuesta del anfitrión frente a los virus implica a los linfocitos T
citotóxicos frente a las proteínas virales que inducen la muerte por
apoptosis de las cels afectadas en un intento de eliminar los
reservatorios de la infección.
MUERTE CELULAR
EN ALGUNAS
INFECCIONES

29. MORFOLOGIA
RETRACCIÓN CELULAR
CONDESACION DE LA
CROMATINA
FORMACION DE BULBAS Y
CUERPOS APOPTOSICOS
FAGOSITOSIS DE LAS CELULAS Y
CUERPOS APOPTOSICOS

30. RETRACCION CELULAR
La célula tiene un tamaño menor; el
citoplasma es denso y los orgánulos
aunque son relativamente normales, se
disponen de una forma mas densa

31. CONDENSACION DE LA
CROMATINA
Se trata de la característica mas típica
de la apoptosis.
La cromatina se agrega en la periferia ,
por debajo de la membrana nuclear, en
masas densas en diversas formas y
tamaños

32. FORMACION DE BULBAS Y
CUERPOS APOPTOSICOS
La célula apoptósica muestra en primer
lugar una amplia formación de ampollas
en la superficie, que después se
fragmentan en cuerpos apoptósicos
rodeados de membrana constituidos por
citoplasma y orgánulos densamente
agregados

33. FAGOCITOSIS DE LAS CELULAS O
CUERPOS APOPTOSICOS
Los cuerpos apoptósicos son rápidamente
inferidos por los fagocitos y se degradan por
las enzimas lisosómicas de los mismos.

35. ACTIVACIÓN DE LAS
CASPASAS
DEGRADACIÓN DE
ADN Y PROTEÍNAS
ALTERACIONES DE
LA MEMBRANA Y
RECONOCIMIENTO
POR LOS FAGOCITOS
CAMBIOS BIOQUIMICOS EN LA APOPTOSIS
La presencia de
caspasas
escindidas
activadas es un
marcador de
apoptosis en las
células
Las cels apoptósicas
muestran una rotura
característica del ADN en
grandes fragmentos de 50 a
300 kilobase.
Posteriormente se produce la rotura
del ADN por endonucleasas activadas
por Ca y Mg en fragmentos.
La membrana
plasmática de los
cuerpos apoptósicos
cambia e induce el
reconocimiento de
las cels muertas por
los fagocitos.
Uno de los cambios es el desplazamiento de
algunos fosfolípidos desde la hoja interna de
la membrana a la externa.
Donde son reconocidos por los receptores de
los fagocitos.
El termino caspasa se basa
en dos propiedades de
esta familia de enzimas:
La “c” = proteasa de
cisteína
Aspasa= capacidad de
romper moléculas.
Igual que muchas
proteasas, las caspasas
existen en forma de
proenzinas inactivas que
deben sufrir una
degradación enzimas
para activarse.

36. Todas las células contienen mecanismos
intrínsecos que marcan la señal para la:
MECANISMOS DE LA APOPTOSIS
MUERTE o SUPERVIVENCIA
CELULAR
La apoptosis se produce por un
desequilibrio de estas señales

37. • La iniciación de la apoptosis tiene lugar gracias
a señales procedentes de dos vías
fundamentales:
MECANISMOS DE LA
APOPTOSIS
VÍA INTRÍNSECA
O
MITOCONDRIAL
VÍA EXTRÍNSECA
O INICIADA POR
RECEPTOR

38. MECANISMOS DE LA APOPTOSIS
• VIA INTRINSECA (MITOCONDRIAL)
1
• Consecuencia del aumento de la permeabilidad
mitocondrial con liberación de moléculas proapoptósicas
(inductores de muerte) en el citoplasma.
2
• La liberación de proteína mitocondriales se controla
mediante un equilibrio regulado entre los miembros pro y
antiapoptósicos de la familia de proteínas Bcl.

39. MECANISMOS DE LA APOPTOSIS
VÍA INSTRÍNSECA(MITOCONDRIAL)
Los factores de
crecimiento y otras
señales de
supervivencia
estimulan la
producción de
proteínas
antiapoptósicas.
Destacan por su
importancia Bcl-2,
Bcl-x y Mcl-1.
Residen normalmente
en el citoplasma y en
membranas
mitocondriales
Donde regulan la
permeabilidad de
mitocondria e impiden
la fuga de proteínas
mitocondriales capaces
de activar la muerte
celular.
Cuando las células se
quedan sin señales
de supervivencia o
sufren lesiones en el
ADN se activan los
sensores de lesión o
estrés.

40. La célula se queda sin
señales de
supervivencia o sufre
lesión ADN
• Se activan los
sensores de lesión
o estrés
Los sensores activan
efectores
fundamentales
proapoptósicos
•BAX Y
BAK
Forman oligómeros
que se insetan en la
membrana
mitocondrial
Creando canales
• Permite salir a las proteínas
de la membrana
mitocondrial interna al
citoplasma
Liberación de
proteínas
mitocondriales
Una de ellas
citocromo c
• Activando la cascada de caspasas
VÍA INSTRÍNSECA(MITOCONDRIAL)

41. • Esta vía se inicia por la unión de receptores de muerte miembros de la familia de
receptores del TNF.
• Los receptores de muerte mejor conocidos son el receptores TNF tipo 1(TNFR1) y
una proteína relacionada que se llama Fas (CD95).
• El ligando para Fas se llama Fas Ligando(FasL).
• FasL se expresa en Linfocitos T que reconocen antígenos --->> Eliminan los
linfocitos autoreactivos…
• Linfocitos T citotóxicos --->> Destruyen células infectadas por virus y tumorales.
VÍA EXTRÍNSECA(INICIADA POR RECEPTORES DE
MUERTE)

42. FasL se liga a Fas, se
produce la unión de
moléculas de Fas y sus
dominios de muerte
citoplasmatica
Forman un sitio de
unión para una
proteína adaptadora
Dando inicio a la
cascada de caspasas
VÍA EXTRÍNSECA
(INICIADA POR RECEPTORES DE MUERTE)

43. • Las caspasas actúan sobre muchos componentes
celulares.
FASE DE EJECUCIÓN DE LA APOPTOSIS
ACTIVACIÓN
CASPASAS
ESCINDEN
UN
INHIBIDOR
DE LA
ADNasa
citoplasmatic
a
ADNasa PASA
A TENER
ACTIVIDAD
ENZIMATICA
ESTA ENZIMA
ROMPE EL
ADN EN
FRAGMENTO
S
Las caspasas también degradan componentes estructurales de la
matriz nuclear e inducen la fragmentación de los núcleos.

44. ELIMINACIÓN DE CÉLULAS MUERTAS
El proceso de fagocitosis de estas células es
tan eficiente que las células muertas
desaparecen, con frecuencia en minutos, sin
dejar rastro, y no existe inflamación.
Las células apoptósicas y sus fragmentos
experimentan varios cambios en las
membranas que inducen su fagocitosis.
Son eliminados antes de sufrir una necrosis y
liberar su contenido celular
(lo que podría determinar inflamación dañina).
Las células que están muriendo en apoptosis
secretan factores que atraen a los fagocitos.

45. FALTA DE FACTORES DE
CRECIMIENTO
• Las células sensibles a
hormonas que quedan
privadas de la hormona
importante, los linfocitos
que no se estimulan por
antígenos y citosinas, y las
neuronas que no tienen
factor de crecimiento
nervioso mueren por
apoptosis.
EJEMPLOS DE APOPTOSIS
VIA
INTRÍNSECA

46. LESIÓN DEL ADN
EJEMPLOS DE APOPTOSIS
La exposición de las células a
radioterapio o quimioterápicos
induce la apoptosis por un
mecanismo que se inicia por lesión
del ADN.
En el que participa el gen supresor
de tumores p53.
P53 se acumula en las células que
sufren lesión ADN y detiene el ciclo
celular para darle tiempo de
repararse.
Sin embargo, cuando las lesiones
son demasiado graves para poder
repararlas, p53 activa la apoptosis.

47. MAL PLEGAMIENTO DE PROTEINAS
Cuando las proteínas mal plegadas
o no plegadas se acumulan en el RE
por mutaciones hereditarias o
estrés, se activa una serie de
respuestas celulares.
EJEMPLOS DE APOPTOSIS
RESPUESTA
FRENTE A LAS
PROTEÍNAS NO
PLEGADAS
Esta respuesta activa vías que
aumentan la producción de
chaperonas y potencian la
degradación de las proteínas
anormales.
ACTIVACIÓN DE
CASPASAS -
APOPTOSIS

48. MAL PLEGAMIENTO DE PROTEINAS
EJEMPLOS DE APOPTOSIS
La acumulación de proteínas
plegadas de forma anormal,
causada por mutaciones genéticas,
envejecimiento o factores
ambientales desconocidos
Se reconoce como una
característica de enfermedades
neurodegenerativas: Alzheimer,
Parkinson..
Y posiblemente DM2.
La falta de glucosa y O2, y algunas
situaciones de estrés como el calor
Determinan un mal plegamiento de
proteínas.

49. APOPTOSIS MEDIADA POR LINFOCITOS T
CITOTOXICOS
• Los linfocitos t citotóxicos reconocen antígenos extraños presentados sobre la
superficie de las células del anfitrión infectadas.
• Cuando se activan, estos LTC secretan perforina, una molécula formadora de poros
transmembrana que induce la entrada de las proteasas de serina de los gránulos
de los LTC llamadas granzimas.
• Los LTC destruyen las celulas diana induciendo de forma directa la fase efectora de
la apoptosis

50. TRASTORNOS ASOCIADOS A UNA APOPTOSIS
DEFECTUOSA CON UN AUMENTO DE
SUPERVIVENCIA CELULAR
• Una frecuencia de apoptosis
inadecuadamente baja puede permitir
que sobrevivan células anormales, lo
que se asocia a diversas consecuencias.
• La apoptosis defectuosa condiciona un
fallo en la eliminación de las células con
capacidad lesiva, como los linfocitos
capaces de reaccionar frente a
autoantigenos , y en la eliminación de
las células muertas, lo que seria una
posible fuente de estos autoantigenos.
TRASTORNOS ASOCIADOS A UN AUMENTO DE LA
APOPTOSIS CON UNA MUERTE CELULAR EXCESIVA
• Estas enfermedades se caracterizan por
la pérdida de células. Por ejemplo:
• Enfermedades neurodegenerativas: que
se traducen en perdida de conjuntos
específicos de neuronas en las que la
apoptosis se produce por mutaciones y
proteínas plegadas de forma errónea.

52. ¨La autofagia es un proceso mediante el
cual la célula se come su propio
contenido¨
Se trata de un mecanismo de supervivencia
en tiempos de falta de nutrientes , cuando las
celulas en ayuno sobreviven a traves del
canibalismo de ellas mismas y el reciclaje de
su contenido

53. 1. Secuestro de los
orgánulos
intracelulares y
partes del citosol
2. Forma el 3. Se fusiona con los lisosomas
4. Genera el
autofagolisosoma
5. Los componentes
celulares se digieren por
las enzimas lisosomicas.

54. • El interés de la autofagia se fomenta al estar regulado por
¨genes de autofagia¨ llamados Atgs.
• Se sugiere que su mecanismo induce la muerte celular
distinta a la necrosis y apoptosis (mecanismo desconocido).
• Se ha planteado que la autofagia puede ser un mecanismo de
perdida celular de importancia en distintas enfermedades.

55. NEURODEGENERACION Y AUTOFAGIA
Estudios recientes demuestran que la degradación de proteínas mutadas que se generan
en muchas enfermedades neurodegenerativas es muy dependiente de la autofagia.
Célula mutada
Enfermedad de Alzheimer
se han observado alteraciones en los procesos de autofagia.
En las neuronas distróficas que aparecen en el Alzheimer parece
producirse una acumulación de autofagosomas que no acaban de
madurar hacia autofagolisosomas, porque no se unen a
lisosomas.