Patologia general 2

ADAPTACIÓN CELULAR-
MUERTE CELULAR (NECROSIS)
(PARTE II)
DRA. KATHERINE LUISA CONTRERAS GALA
MEDICO RESIDENTE DE ANATOMIA PATOLOGICA

LA CELULA
HOMEOSTASIA
TODO BIEN 
ADAPTACIÓN
HIPERPLASIA HIPERTROFIA ATROFIA METAPLASIA
LESION
CELULAR
REVERSIBLE IRREVERSIBLE
NECROSIS APOPTOSIS
Robbins LS, Cotran SR, Kumar V. Patología Estructural y Funcional. 9a ed. México: Interamericana; 2015.

MUERTE CELULAR.
 Con el daño continuado, la lesión se convierte en irreversible, con lo que la célula no puede recuperarse y muere. Históricamente, se han reconocido dos
tipos principales de muerte celular, la necrosis y la apoptosis, diferenciadas por su morfología, sus mecanismos y sus funciones en la fisiología y en la
enfermedad.
 La NECROSIS se considera una forma «accidental» y no regulada de muerte celular, causada por afectación de las membranas celulares y por pérdida
de la homeostasia iónica. Cuando el daño de las membranas es importante, las enzimas lisosómicas penetran en el citoplasma y digieren la célula, dando
lugar a un conjunto de cambios morfológicos definidos como necrosis. Los contenidos celulares escapan a través de la membrana plasmática dañada,
pasando al espacio extracelular, en el que inducen una reacción en el anfitrión (inflamación). La necrosis es la forma de muerte celular propia de
numerosas lesiones frecuentes, como las causadas por isquemia, exposición a toxinas, diversas infecciones y traumatismos.
 A diferencia de lo que sucede en la necrosis, cuando el ADN o las proteínas de la célula resultan dañadas más allá del nivel de posible reparación, la
propia célula se da muerte a sí misma mediante APOPTOSIS, una forma de muerte celular que se caracteriza por disolución nuclear, fragmentación de
la célula sin pérdida completa de la integridad de la membrana y eliminación rápida de los residuos celulares. Dado que el contenido de la célula no sale
de ella, a diferencia de lo que sucede en la necrosis, no hay reacción inflamatoria. Desde el punto de vista mecanicista, se sabe que la apoptosis es un
proceso altamente regulado, desarrollado a través de una serie de vías genéticas. Por ello, se designa en ocasiones como «muerte celular programada».
Mientras que la necrosis siempre es un proceso patológico, la apoptosis interviene en múltiples funciones normales y no se asocia necesariamente a
lesión celular.
 En ciertos casos, la necrosis también es regulada por una serie de vías de transmisión de señales, en cualquier caso muy diferentes de las de la apoptosis.
En otras palabras, en algunos casos la necrosis, como la apoptosis, también es una forma de muerte celular programada. Reconociendo esa semejanza,
tales casos se designan como de necroptosis. A pesar de que existe cierto solapamiento potencial de mecanismos, aún resulta útil considerar por
separado la necrosis y la apoptosis, las dos modalidades principales de muerte celular, debido a las diferentes circunstancias en las que se desarrollan.

LESION
CELULAR
IRREVERSIBLE
NECROSIS O
MUERTE
CELULAR
ACCIDENTAL
MUERTE
CELULAR
PROGRAMADA
APOPTOSIS
Forma de
Apoptosis:
ANOIKIS
AUTOFAGIA
CATASTROFE
MITOTICA
PARAPTOSIS PIROPTOSIS NECROPTOSIS ENTOSIS
ROSS, M. H. y W. PAWLINA Histología: Texto y Atlas Color con Biología Celular y Molecular Ed. Panamericana, 6ª ed., 2013.

La muerte celular
◦ Puede ocurrir como resultado de una lesión celular aguda o de un programa de suicidio codificado internamente. La muerte celular
puede ser el resultado de una lesión accidental de la célula o de mecanismos que provocan que la célula se autodestruya. Los dos
principales mecanismos de muerte celular son la necrosis y la apoptosis.
◦ La necrosis, o muerte celular accidental, es un proceso patológico. Esto ocurre cuando las células se exponen a un entorno
físico o químico desfavorable (p.ej., hipotermia, hipoxia, radiación, bajo pH, traumatismo celular) que causa una lesión celular aguda
y un daño a la membrana plasmática. En trastornos fisiológicos, el daño a la membrana plasmática también puede iniciarse por un
virus o por las proteínas denominadas perforinas. Dos características típicas de este proceso son la tumefacción celular rápida y la
lisis celular.
◦ La apoptosis (gr., caer desde, griego apóptōsis, que significa: apó "a partir de" + ptōsis "caída“, como los pétalos de las flores)
también era conocida en el pasado como muerte celular programada. Hoy, el término muerte celular programada se aplica más
ampliamente a todo tipo de muerte celular mediada por un programa intracelular de muerte, con independencia del mecanismo
desencadenante. La apoptosis representa un proceso fisiológico. Durante la apoptosis, las células que ya no son necesarias son
eliminadas del organismo. Este proceso puede ocurrir durante el desarrollo embrionario u otros procesos fisiológicos normales,
como la atresia folicular en los ovarios. Las células pueden iniciar su propia muerte a través de la activación de un programa de
suicidio codificado internamente. La apoptosis se caracteriza por la autodigestión controlada, la que mantiene la integridad de la
membrana celular; por lo tanto, la célula “muere con dignidad” sin derramar su contenido para no dañar a sus vecinas.

MUERTE CELULAR
NECROSIS
MUERTE CELULAR
ACCIDENTAL, POR UN
AMBIENTE QUIMICO O
FISICO DESFAVORABLE
CARACTERISTICAS:
HINCHAZON CELULAR
Y LISIS (PROCESO
PATOLOGICO)---DAÑO
A MEMBRANA CELULAR
APOPTOSIS
MUERTE CELULAR
PROGRAMADA
CARACTERISTICA:
AUTODIGESTION
CONTROLADA (PROCESO
FISIOLOGICO)—SE MANTIENE
INTEGRIDAD DE MEMBRANA
CELULAR

NECROSIS:
• Es la muerte de células con pérdida de la integridad de la membrana y
destrucción enzimática de los constituyentes celulares que conduce a la
filtración de los constituyentes de la célula hacia el tejido circundante y la
circulación. Hay una respuesta inflamatoria a estos constituyentes celulares
y el inicio de un proceso de reparación. Los cambios microscópicos que
ocurren en la necrosis reflejan estos procesos clave.
• Las células necróticas se tiñen de rosado o acidófilo con colorantes de
rutina (hematoxilina y eosina) y se demuestra la presencia de proteínas
desnaturalizadas producto de la acción de enzimas lisosómicas. Las células
pierden definición al microscopio, reflejo de una nueva pérdida de
organelos por los efectos de fosfolipasas y proteasas.
***Los cambios observados en el núcleo constituyen una característica
importante, por ejemplo, pérdida de coloración (cariólisis); disminución de
volumen (picnosis, característica de la apoptosis) y fragmentación
(cariorrexis); en última instancia, el núcleo desaparece por completo. Puede
depositarse calcio en las células muertas por un proceso conocido como calcificación
distrófica. Cabe aclarar que los cambios histológicos sólo son perceptibles al
microscopio al cabo de varias horas.
Levison DA, Reid R, Burt AD, Harrison DJ, Fleming S. Patología de Muir. 14ed. México: McGraw-Hill; 2008
Una simple visión del núcleo
puede darnos información sobre
el bienestar de la célula. Por
ejemplo: LAS CÉLULAS
MUERTAS TIENEN
ALTERACIONES
NUCLEARES Y ESTAS
INCLUYEN:
CARIOLISIS
• Desaparece
núcleo debido
a disolución
completa de
ADN por
ADN asa.
PICNOSIS
• Condensación
de cromatina
que lleva a
encogimiento
del nucleo
(masas densas
basofílicas)
CARIORREXIS
• Fragmentación
del nucleo
(estos cambios
usualmente
son precedidos
por picnosis).

En general, en la APOPTOSIS no se observa una respuesta inflamatoria; las células
disminuyen de volumen y la cromatina nuclear se condensa y fragmenta. A diferencia de la
necrosis, resultan afectadas células individuales, más que numerosas células adyacentes. Como
ya se mencionó, la apoptosis puede ocurrir en circunstancias fisiológicas. En ciertos casos
podría considerarse como un mecanismo de defensa para la eliminación de células que ya no
se necesitan o que han adquirido propiedades potencialmente peligrosas, por ejemplo, daños
importantes del DNA. No obstante, también es un mecanismo de pérdida de células en
diversos estados patológicos: algunas formas de lesiones por radiación eliminación de células
tumorales (incluida la acción de agentes anticáncer) eliminación de células infectadas por virus
(por ejemplo, hepatitis) enfermedades neurodegenerativas.

Mohan H., Patología, 6ª ed., Editorial Médica Panamericana, Buenos Aires, 2012

Hinchazón celular
Retracción celular
Daño a membrana plasmática
Activación de cascada de caspasas
Resumen de principales
características diferenciadoras de
necrosis y apoptosis

La anoikis es una forma de apoptosis inducida por la ausencia de
interacciones entre la célula y la matriz extracelular. La anoikis [gr.,
vagabundo sin hogar] es la apoptosis inducida por la pérdida de anclaje
celular que impide que las células desprendidas sigan creciendo y se adhieran
a una matriz extracelular inadecuada. En estas condiciones, el ciclo celular se
detiene y se inicia la apoptosis. Las señales de la matriz intercelular son
percibidas por las integrinas que forman una parte integral del anclaje de las
uniones célula-matriz extracelular. Debido a sus conexiones con el
citoesqueleto celular, las integrinas participan en los mecanismos de
señalización de la vía intrínseca que controla la apoptosis, las respuestas al
daño al ADN y la función de los receptores de muerte. Los defectos en estos
mecanismos de señalización conducen a la anoikis, la que se desencadena por
la activación de la familia de proteínas proapoptóticas Bcl -2. La anoikis
conduce a la liberación de citocromo c y SMAC/DIABLO hacia el citosol,
que a su vez conducen a la activación de las enzimas caspasas y al inicio de la
apoptosis. En el cáncer metastático, las células desarrollan mecanismos para
sobrevivir al proceso de anoikis. Esta resistencia se debe a varios
mecanismos que incluyen cambios en los tipos de receptores de integrina,
activación de factores antiapoptóticos, activación oncogénica y señalización
del receptor del factor de crecimiento.
La palabra Anoikis fue acuñado por Frisch y Francis
en un artículo publicado en el Journal of Cell
Biology en 1994. Anoikis , en sus palabras, significa
"(... el estado de estar sin un hogar) para describir la
respuesta apoptótica de las células para la ausencia
de interacciones célula-matriz". La palabra parece
ser una construcción de neologismo que consta de
tres griegos morfemas aglutinados juntos: ἀν-
"sin", οἰκ- "casa", y el sufijo -ις.

MUERTE CELULAR PROGRAMADA
En fecha reciente, se han identificado varias formas de muerte celular programada que son diferentes a la
apoptosis o la necrosis. Existen diferentes formas de muerte celular programada que no se ajustan al
esquema clásico de apoptosis o necrosis. Estas incluyen las siguientes:
◦ La autofagia es un proceso celular regulado que permite a las células el recambio de su contenido mediante
la degradación de sus propios componentes. Comienza cuando una membrana intracelular (con frecuencia
parte de la cisterna del REL) se enrolla alrededor de un orgánulo o de una porción del citoplasma para
formar una vesícula limitada por una doble membrana cerrada. Esta vesícula, denominada autofagosoma,
inicialmente desprovista de cualquier enzima lisosómica, se fusiona con los lisosomas e inicia la digestión.
◦ La catástrofe mitótica es un tipo de muerte celular que ocurre durante la mitosis. Se produce por una
combinación de lesión celular y funcionamiento defectuoso de varios puntos de control del ciclo celular,
como los puntos de control de lesión del ADN en G1, S, y G2 o el punto de control del armado del huso
mitótico (pág. 93). Si no se detiene el ciclo celular antes de la mitosis, se generan problemas en la separación
de los cromosomas, que desencadenan el proceso apoptótico y la muerte celular.

◦ La pAraptosis es una muerte celular no apoptótica alternativa que puede ser inducida por los receptores
de los factores de crecimiento (p.ej., receptor del factor de crecimiento similar a la insulina [IGF-
1]). A diferencia de la apoptosis, la muerte celular no está mediada por caspasas pero sí por la proteína
cinasa activada por mitógenos (MAPK). En un nivel celular, la paraptosis se caracteriza por la formación
de múltiples vacuolas grandes dentro del citoplasma celular junto con tumefacción mitocondrial.
◦ La pIroptosis es una forma de muerte celular inducida por la infección con ciertos microorganismos que
generan reacciones infamatorias intensas. Este mecanismo depende únicamente de la enzima caspasa 1,
la cual no participa en el cascada de caspasas de la muerte celular apoptótica. La caspasa 1 activa las citocinas
infamatorias como IL-1 e IL-18 que median las reacciones inflamatorias intensas en el tejido circundante.

◦ La necroptosis es un mecanismo de muerte celular independiente de las caspasas que puede inducirse en diferentes
tipos de células. Se inicia a través de la activación de los receptores del factor de necrosis tumoral (TNFR o
receptores de muerte) y el mecanismo de señalización de Fas. Si bien ocurre en condiciones reguladas, la
muerte celular necroptótica se caracteriza por presentar las mismas características morfológicas que la muerte
necrótica no regulada. La necrostatina I es un inhibidor específico de la necroptosis que reduce de modo
significativo la lesión isquémica en los tejidos afectados.
◦ La entosis [gr., adentro] es una muerte celular no apoptótica programada en la cual una célula puede incorporar en
forma activa una célula semejante separada de la matriz extracelular. Después de la incorporación, las células
“engullidas” permanecen vivas dentro de la célula hospedadora hasta que se degrada mediante el mecanismo
lisosómico o se libera. La entosis es un proceso regulado por receptores específicos del que participan las
cadherinas y la formación de las uniones de anclaje intercelulares entre dos tipos celulares similares (p.ej.,
dentro del epitelio). Este proceso debería distinguirse del canibalismo celular, que es un proceso no específico
observado en los tumores metastáticos que implican células cancerígenas que “comen” y matan a las células
inmunitarias que se dirigen contra ellos.

 El aspecto morfológico de la necrosis y la
necroptosis es consecuencia de la desnaturalización de
las proteínas intracelulares y de la digestión enzimática
de la célula mortalmente lesionada.
Las células necróticas no mantienen la integridad de la
membrana y su contenido a menudo se extravasa, en
un proceso que induce inflamación del tejido
circundante. Las enzimas que digieren la célula
necrótica derivan de los lisosomas de las propias
células en proceso de muerte y de los lisosomas de los
leucocitos que intervienen como participantes en la
reacción inflamatoria.

PATRONES DE NECROSIS TISULAR
La necrosis de los tejidos presenta distintos patrones morfológicos, cuyo reconocimiento es
importante, ya que ofrecen indicios sobre la posible causa subyacente. Aunque los términos que
describen tales patrones están en cierta medida anticuados, se utilizan con frecuencia y sus
implicaciones son empleadas a menudo por patólogos y profesionales clínicos.
En última instancia, en el paciente vivo, la mayoría de las células necróticas y su contenido
desaparecen, por digestión enzimática y fagocitosis de los residuos por parte de los leucocitos. Si
las células necróticas y los tejidos celulares no son destruidos y reabsorbidos con rapidez,
conforman un medio favorable al depósito de sales de calcio y otros minerales, lo que facilita la
calcificación. Este fenómeno es llamado calcificación distrófica.

NECROSIS TISULAR
COAGULATIVA
LA MÁS
FRECUENTE
LICUEFACTIVA
GANGRENOSA
(no considerada
por Mohan)—no es
patrón especifico-
se da por necrosis
coagulativa y
licuefactiva
CASEOSA GRASA FIBRINOIDE
6 PATRONES (Robbins), desde el
punto de vista morfológico (5, según
Mohan)

La NECROSIS COAGULATIVA es una forma de necrosis en la que la arquitectura del tejido muerto
queda preservada al menos algunos días. Los tejidos afectados presentan una textura firme. Presumiblemente,
la lesión desnaturaliza no solo las proteínas estructurales, sino también las enzimas, con lo que se bloquea la
proteólisis de las células muertas. Por ello, células eosinófilas anucleadas persisten durante días o semanas. En
último término, las células necróticas son eliminadas por fagocitosis de los residuos celulares, leucocitos
infiltrantes y digestión de células muertas a cargo de las enzimas lisosómicas d e dichos leucocitos. La
isquemia debida a obstrucción de un vaso puede dar lugar a necrosis coagulativa del tejido irrigado, en todos
los órganos excepto el encéfalo. Un área localizada de necrosis coagulativa se denomina infarto.
A diferencia de la coagulativa, la NECROSIS LICUEFACTIVA se caracteriza por la digestión de las células
muertas, lo que transforma el tejido en una masa viscosa líquida. Se registra en las infecciones bacterianas
focales y, en ocasiones, en las fúngicas, ya que los microbios estimulan la acumulación de leucocitos y la
liberación de enzimas por parte de estas células. El material necrótico, llamado pus, suele ser amarillento y de
consistencia pastosa, debido a la presencia de leucocitos muertos. Por motivos que se desconocen, la muerte
de células por hipoxia en el sistema nervioso central se manifiesta con frecuencia como necrosis licuefactiva.

◦ La más frecuente es la necrosis coagulativa, en la cual, en un principio se conservan los contornos
celulares, pero los constituyentes proteínicos se coagulan. El área de necrosis es de color amarillo claro o
blanco, pero de consistencia normal al principio. En el examen histológico se observa una pérdida de la
coloración del núcleo e incremento de la eosinofilia del citoplasma, si bien se mantienen los contornos
celulares, que van perdiéndose de manera gradual, hasta que la estructura de tejido extracelular acaba por
desintegrarse. En esta etapa, el tejido es blando y muestra autólisis. El tejido necrótico es infiltrado por
células inflamatorias para fagocitar y digerir los restos de las células muertas.
◦ La necrosis colicuativa o licuefactiva es propia de los tejidos con alto contenido de lípidos como en el
sistema nervioso central. La falta de una estructura extracelular y el alto contenido de lípidos dan lugar a la
licuefacción del tejido nervioso necrótico.

La NECROSIS GANGRENOSA no corresponde a un patrón específico de muerte celular, aunque el término se emplea
con frecuencia en la práctica clínica. Suele aplicarse a las extremidades, sobre todo a las inferiores, que han perdido la
irrigación y experimentan necrosis (habitualmente coagulativa) que afecta a varios planos de tejido. Cuando hay una infección
bacteriana superpuesta, la necrosis es más licuefactiva, por acción de las enzimas degradativas en las bacterias y por los
leucocitos atraídos (produciendo la llamada gangrena húmeda).
La NECROSIS CASEOSA se registra más habitualmente en focos de infección tuberculosa. El término «caseoso» (similar al
queso) se correlaciona con el aspecto blanquecino y disgregable que adopta el área de necrosis. Al microscopio, el área aparece
como una acumulación desestructurada de células fragmentadas y de residuos granulares amorfos englobados por un borde
inflamatorio diferenciado. Esta apariencia es característica de un foco inflamatorio conocido como granuloma (Robbins)
La NECROSIS CASEOSA se observa en la tuberculosis, en cuyo caso, los granulomas muestran un centro amorfo, de color
blanco, como consecuencia de la digestión de tejido por macrófagos activados (Muir)

El término NECROSIS GRASA está arraigado en el léxico médico, aunque no denota ningún patrón específico de necrosis. Más
bien hace referencia a áreas focales de destrucción de grasa, típicamente generadas por la liberación de lipasas pancreáticas
activadas en la sustancia del páncreas y la cavidad peritoneal. Tal situación se registra en la grave urgencia abdominal conocida
como pancreatitis aguda. En este trastorno, las enzimas pancreáticas salen de las células acinares y licúan las membranas de las
células grasas en el peritoneo. Las lipasas liberadas rompen los ésteres de triglicéridos contenidos en esas células grasas. Los ácidos
grasos así formados se combinan con calcio, formando áreas blanquecinas de consistencia parecida a la tiza (por saponificación de
las grasas) visibles macroscópicamente y que permiten a cirujanos y patólogos identificar las lesiones. En el estudio histológico, la
necrosis adopta la forma de foco s de células en sombra, que se corresponden con las células grasas necróticas, con depósitos de
calcio basófilos, rodeados de una reacción inflamatoria.
La NECROSIS FIBRINOIDE es una forma especial de necrosis observada habitualmente en reacciones inmunitarias que
afectan a los vasos sanguíneos. Este patrón se suele registrar cuando se depositan complejos antígeno-anticuerpo en las paredes
arteriales. Los depósitos de estos «inmunocomplejos», junto con la fibrina extravasada de los vasos, generan un aspecto rosado
claro y amorfo en las tinciones de HyE, denominado «fibrinoide» (similar a la fibrina) por los patólogos. Los síndromes de vasculitis
mediados inmunológicamente muestran este tipo de necrosis (Robbins)
La necrosis fibrinoide se observa en las circunstancias especiales de daño vascular; se caracteriza por activación de plaquetas,
depósito de fibrina y, por lo general, muerte celular del músculo liso vascular (Muir)

A) Necrosis fibrinoide: Acumulación
de una sustancia parecida a la fibrina
en la media de una arteria; en este
caso forma parte de una vasculitis
sistémica generalizada.
B) Necrosis caseosa: Inflamación
granulomatosa con degeneración en
el centro de la lesión, indicio
característico de la tuberculosis.
C) Necrosis grasa: Destrucción del
tejido adiposo peritoneal que depende
de la liberación de lipasas a
consecuencia de una pancreatitis.

GRACIAS POR SU
ATENCIÓN
El éxito es la suma de pequeños esfuerzos repetidos día tras día
Robert Collier

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