Mutaciones a nivel génico o puntuales, exposición que abarca subtemas del libro carey de genética

1. MUTACIÓN: LA FUENTE DE
LA VARIACIÓN GENÉTICA
UNIDAD TEMÁTICA 2
2.1.1 TIPOS DE MUTACIÓN
2.1.2 CONSECUENCIAS MOLECULARES DE LA MUTACIÓN
2.1.3 CONSECUENCIAS CLINICAS DE LA MUTACIÓN, LOS
TRASTORNOS DE LA HEMOGLOBINA
URBAN BECERRA FERNANDA
UniversidadautónomadelEstadodeMéxico
UnidadAcadémicaChimalhuacán

2. Conceptos
Variabilidad Genética Se refiere a la diversidad en las frecuencias de los genes.
Diferencias entre individuos o las diferencias entre poblaciones.
Toda variación genética tiene su origen en el proceso
denominado mutación.
Mutación
Cambio o alteración en la secuencia de ADN
Fuente de la variación genética
“Causan enfermedades genéticas, son relativamente raros, con una frecuencia
poblacional inferior al 1%”
Polimorfismos Variantes de la secuencia de ADN que son más frecuentes en la población
“frecuente y normal”

3. MUTACIONES
Célula Afectada Origen
Cambio o alteración en la secuencia de ADN
Según la extensión del material
genético afectada
Somáticas
Germinales
TIPOS
Espontáneas
Inducidas Génicas
Genómicas
Cromosómicas

4. no pueden observarse en el
microscopio
Mutaciones que tienen lugar en
el ADN codificante o en las
secuencias reguladoras
Si se producen en otras partes
del genoma no tienen
consecuencias clínicas
GÉNICAS
MUTACIONES
Cambian la secuencia
de Nucleótidos
CROMOSÓMICAS GENÓMICAS
Cambian la Estructura del
cromosoma
Cambian el # de
dotaciones cromosómicas
Según la extensión afectada

5. Ácidos Nucleicos: Son polímeros de
nucleótidos
RECORDATORIO
Nucleótido: Estructura conformada
por un grupo fosfato, azúcar (ribosa,
desoxirribosa), base nitrogenada
Purinas: 2 anillos, Adenina y Guanina
Pirimidinas: 1 anillo, Citosina, Timina, Uracilo

6. Dos enlaces puente de hidrogeno
Tres enlaces puente de hidrogeno
Apareamiento entre bases nitrogenadas
RECORDATORIO
Es la clave de la
estructura del ADN y
tiene importantes
implicaciones
Replicación del ADN
Transcripción
Traducción

7. ALTERACIÓN EN ARNm
y SU PROTEINA
MUTACIONES GÉNICAS O PUNTUALES
01. 02. 03.
SUSTITUCIONES DELECIONES INSERCIONES
Transición
Transversión
Perdida de uno o más
nucleótidos en un gen
Adición de uno o más
nucleótidos en un gen
ALTERACIONES DEL
MARCO DE LECTURA

8. Puede provocar un cambio
en la secuencia de aá
Cuando no se altera la secuencia de
aá debido a que el código genético es
redundante o degenerado, se
producen Sustituciones Silenciosas.
1
SUSTITUCIÓN TRANSICIÓN
TRANSVERSIÓN
Transición: sustitución pirimidina-
pirimidina; purinas-purinas
Transversión: sustitución pirimidina-
purina; purinas-pirimidina
Efecto mas pronunciado
2
ALTERACIÓN EN ARNm y
SU PROTEINA

9. Puede provocar un cambio
en la secuencia de aá
1
Mutaciones finalizadoras o sin sentido
2 Nonsense
SUSTITUCIÓN
Mutaciones de cambio de sentido o de sentido erróneo Missense
Producen un cambio en un cambio en un único aá
Que dan lugar a uno de los tres codones stop en el ARN m
Proteína queda truncada por la finalización prematura
si un codón stop sufre una alteración y pasa a codificar un
aá,puede dar lugar a un polipeptido anormalmente alargado
UAA,UAG o UGA

10. Puede tener profundas consecuencias y
provocar enfermedades genéticas serias.

11. Pueden dar lugar a aá adicionales o ausentes en una
proteína, SUELEN SER PERJUDICIALES (# de pares de
bases ausentes o adicionales no es un múltiplo de 3)
ejemplo. Existe una deleción de tres pares de bases en la
mayoría de personas con fibrosis Quistica
DELECIONES O INSERCIONES
De uno o más pares de bases
Tanto las deleciones como las inserciones pueden provocar cambios en
la secuencia de aá en la proteína y también alterar los codones
posteriores
ALTERACIONES DEL
MARCO DE LECTURA
Con frecuencia una alteración de marco de lectura de lectura produce
un codón stop después de la inserción y deleción = polipéptido truncado

13. Enfermedad de Charcot-Marie-Tooth,
afección del SNP que causa Atrofia
progresiva de los musculos de las
extremidades distales, 70% de los
pacientes (tipo 1A) muestran una
duplicación de 1,5 millonbes de pares de
bases en una copia del cromosoma 17
(tienen tres copias y no dos)
A una escala más amplia: DUPLICACIONES DE GENES COMPLETOS
Se produce uno o más copias de un segmento de ADN.
Duplicación de genes completos o hasta millones de genes que integran a
un cromosoma lo que desencadena en patologías.

14. ALTERACIONES EN LA
REGULACIÓN DE LA
TRANSCRIPCIÓN Y
TRADUCCIÓN
Provoca una producción
reducida de ARNm = menor
producción de una proteina
MUTACIÓN EN LA REGIÓN PROMOTORA
Cambios en la región promotora (marca el inicio de la transcripción) los
cuales impiden el adecuado posicionamiento de el ARN polimerasa para
llevar a cabo la transcripción de la expresión génica.

15. MUTACIÓN DEL SITIO DE SPLICING
Se producen en los limites intrón-exón .
Afectan en el proceso de modificación del RNAm, ya que pueden impedir la
adecuada remoción de los intrones (para que entren los exones)durante el
corte y empalme de otros
deja parte del intron
sitio
donante
sitio
receptor

16. MUTACIÓN QUE AFECTA LAS SECUENCIAS DE ADN REPETIDOS
EN TÁNDEM
Las unidades repetidas suelen tener tres pares de longitud
Una persona normal tiene un numero pequeño de estas
repeticiones en tándem (10 a 30 elementos consecutivos CAG)
en una ubicación cromosómica especifica
CAGCAGCAG
Puede aumentar durante la meiosis o durante la etapa inicial del desarrollo
fetal= un recién nacido podrá tener cientos o incluso miles de repeticiones en
tándem, y cuando ocurre en determinadas regiones del genoma pueden
provocar enfermedades genéticas
Pueden transmitirse a los hijos del paciente
Mas de 20 enfermedades genéticas causadas por repeticiones expandidas

17. Conceptos
Alelos Formas alternativas que puede expresar un gen.
Todas las formas o versiones se diferencian en la secuencia
de nucleótidos que forman al gen
Se manifiestan de una forma concreta p.ejemplo: color de
ojos
Organismos diploides (2n) cromosomas emparejados
Cada célula de nuestro cuerpo excepto las células sexuales tienen
dos copias de cada tipo de cromosoma

18. Cromosomas
Homólogos
Los alelos se encuentran en
la misma posición dentro de
los cromosomas homólogos

19. Locus
O
O
Gen EYCL1 del
cromosoma 19
Homocigoto
Heterocigoto
Recesivo
Dominante
El alelo dominante es el que se
expresara en el fenotipo

20. Alelos iguales
dominantes
A A AA
Alelos iguales
recesivos
a a aa
Alelos diferentes
A a Aa
GENOTIPO
Pueden existir 3
combinaciones de alelos
FENOTIPO
Dos tipos de alelos
Alelo
dominante
Alelo recesivo
No se expresa; a menos que
cuentes con dos copias de
este alelo

21. CONSECUENCIAS MOLECULARES DE LA MUTACIÓN
Pueden producir una ganancia de función o una pérdida de función
del producto proteico
Producto proteico completamente nuevo o mas frecuentemente una
sobreexpresión o expresión inadecuada del producto.
Provocan trastornos dominantes (Charcot-Marie-Tooth, Huntington)
Ganancia de función
Perdida de función
Suelen darse en enfermedades recesivas
La mutación provoca la perdida del 50% del producto proteico, pero el 50% restante
es suficiente para un funcionamiento normal
Heterocigoto no se ve afectado, pero si el homocigoto (poco producto proteico o
ninguno)

22. Trastorno autosómico dominante
( HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR)
Heterocigosidad= reduce el numero de
receptores de lipoproteína de baja
densidad (LDL) en un 50% (aumento
sustancial de padecer una cardipatia)
CONSECUENCIAS MOLECULARES DE LA MUTACIÓN
Perdida de función
Haploinsuficiencia : El 50% del producto proteico del gen no basta para un
funcionamiento normal y puede aparecer un trastorno dominante

23. CONSECUENCIAS MOLECULARES DE LA MUTACIÓN
Mutación negativa dominante
Producto proteico anómalo y además
inhibe la función de la proteína producida
por alelo normal en el heterocigoto
Presentes en genes que codifican
proteínas milimétricas (colágeno tipo 1)

24. Grupo mas frecuente de enfermedades monogénicas
7% de la población mundial es portadora de una o más mutaciones de los genes que intervienen
en la síntesis de la hemoglobina
CONSECUENCIAS CLINICAS DE LA MUTACIÓN
Trastornos de la Hemoglobina
Cadenas B : codificadas por un gen del
cromosoma 11
Cadenas a : codificadas por dos genes del
cromosoma 16
Normalmente, un individuo tiene dos genes B
y cuatro genes a

25. Estricta regulación de estos genes garantiza la producción
de cantidades aproximadamente iguales de cadenas a y B
CLASIFICACIÓN
Anomalías
Estructurales
Talasemias
Cantidades reducidas de las
cadena globina
Persistencia
Hereditaria de
la Hemoglobina
Fetal

26. Persistencia Hereditaria
de la Hemoglobina Fetal
La Hemoglobina fetal, codificada por los genes de la
globina a y por dos genes globina B (ᴬY ; ᴳY ),continua
produciéndose después del nacimiento.
normalmente en el nacimiento cesa la producción de
cadenas Y y se inicia la producción de cadenas B
NO CAUSA ENFERMEDAD y puede compensar una
falta de hemoglobina adulta normal

27. Presente aprox. en 1 de cada 400 o 600
nacimientos de afroamericanos o en algunas
artes de África ( 1 de cada 50 nacimientos)
Normalmente es causada por una única
mutación de cambio de sentido (missense),
que provoca la sustitución de ácido glutámico
por valina en la posición 6 de la cadena
polipeptídica B-globina.
Homocigotos: esta sustitución de aá altera la
estructura de hemoglobina (crean agregados
y hacen que los eritrocitos adopten una
forma de hoz en condiciones de baja tensión
de oxígeno)
Anomalías
Estructurales
Drepanocitosis
(Anemia Falciforme)
Menos flexibles
se adhiere al endotelio vascular

28. Produce Hipoxemia localizada, dolorosas
crisis vasooclusivas e infartos de varios
tejidos (bazo, riñones, cerebro y pulmones)
Destrucción prematura de los eritrocitos
(ANEMIA)
Esplenomegalia (bazo), cierta perdida de la
función inmunitaria Infecciones
bacterianas (neumonía)
Aprox. 10% de las personas con drepanocitosis
experimenta un ictus antes de los 20 años
En Norteamérica la esperanza de vida se reduce
en torno a 30 años
Drepanocitosis
(Anemia Falciforme)

29. Cuando se reduce en cantidad un tipo de
cadena no es posible formar el tetrámero
normal
Homotetrámeros: formadas únicamente por el
tipo de cadena que sobra
Heterotetrameros: normales formados por las
dos cadenas
thalassa : mar (mar mediterraneo)
Reducen la cantidad de a-globina y B-
globina
Puede dividirse en 2 grupos principales:
a-talasemia
1.
B-talasemia
2.
Anomalías de
Cantidad
Talasemia

30. La mayoria de los casos estan causados por
deleciones de los genes
La perdida de uno o dos de estos genes no
tienen efectos clinicos
Perdida o anomalia de tres de los genes alfa
produce Anemia moderadamente grave y
esplenomegalia (Enfermedad de la HbH)
Perdida de 4 genes alfa produce hipoxemia
en el feto- Hidrops Fetalis (enfermedad en
el que se produce una gran acumulación de
liquido)
Anomalías de
Cantidad
a-Talasemia
Las cadenas a-globina son insuficientes, por lo que hay demasiadas cadenas B (o
cadenas Y en el feto)
Forman Homotetrámeros con una capacidad baja de unirse al oxigeno (Hipoxemia)

31. Mutación en una copia del cromosoma 11 (heterocigotos) B-
talasemia menor (anemia leve o inexistente)
Mutación en ambas copias de cromosomas (homocigotos)
desarrollan B- talasemia mayor (anemia de Cooley) o un
trastorno menos grave B- talasemia intermedia
B⁰₋ talasemia : beta globina ausente
-produce un fenotipo patológico más grave
-menos grave cuando a la par hay reducción de la cadena alfa
(causantes de los rasgos de la enfermedad)
B⁺₋talasemia: reducida al 10-30% de lo normal
Anomalías de
Cantidad
B-Talasemia
Las cadenas B-globina son insuficientes, por lo que hay demasiadas cadenas a
Forman Homotetrámeros que precipitan y dañan las membranas celulares de los
precursores de los eritrocitos
Destrucción prematura de eritrocitos y anemia
Se originan por mutaciones
de una única base
mutaciones que generan
codones stop, del marco de
lectura y del sitio splicing.
mutaciones de la región
promotora

32. B-Talasemia
Clínicamente diagnosticada hasta el 2 y 6 mes
de edad (por la aparición posnatal de la B-
globina)
Anemia grave: causa expansión de la medula
ósea que a su vez genera alteraciones oseas
Retraso del crecimiento
Esplenomegalia
Infecciones
Los pacientes con B-talasemia
mayor no tratada a menudo mueren
en la primera década de vida

33. Terapéutica de la
drepanocitosis y talasemia
Transfusiones de sangré y fármacos quelantes
(elimina el exceso de hierro)
Administración profiláctica de antibióticos
Vacuna antineumocócica
Analgésicos
Trasplantes de medula ósea
Se estan investigando farmacos
como la hidroxicarbamina y el
butirato,que pueden reactivar los
genes que codifican B-globina fetal

34. BIBLIOGRAFÍA