IS VERY

1. MATERIA: Genética humana

2. Índice.

MUTACION:
 GENOMICA
 CROMOSOMICA
 GENICA

SECCION DE NUCLEOTIDOS
 CAMBIO DE SENTIDO
 TERMINACION PREMATURA DE LA TRADUCCION
 PROCESAMIENTO DE RNA
 PUNTOS CRITICOS

Deleciones
 Pequeñas
 Grandes

Inserciones
 Pequeñas
 Grandes

Mutaciones dinamicas

3. Mutación



mutare = cambiar
Cualquier cambio en la secuencia de 1
nucleótido en la organización del DNA.
Existen 3 categorías de mutación:
Mutación genómica.
Mutación cromosómica.
Mutación génica.

4. Herencia
•Mutación de cel. Línea germinal puede trasmitirse a las siguientes
generaciones
•Mutación somática se produce al azar en solo un sub-conjunto de
cel. de ciertos tejidos dando lugar al mosaicismo somático (varios
tipos de cáncer)

6. MUTACIONES GENOMICAS

ALTERACIONES DEL NUMERO DE
CROMOSOMAS EN LA CEL.( ).
ANEUPLOIDEAS.
DOSIS

MONOSOMIAS (X).
TRISOMIAS (13, 18, 21).

ORIGEN EN UN HERROR EN LA
SEGREGACION DE LOS CROMOSOMAS
DURANTE LA MITOSIS O LA MEIOSIS.

7. MEIOSIS 1
NO
DISYUNCION
MEIOSIS 2

10. MUTACION GENICA


Alteración de genes en concreto.(1 gen ó mas)
Cambios en la secuencia del DNA, de
los genomas del núcleo o mitocondria.
Sustitucion de pares de bases
Insercion
Delecion

12. Origen:
Errores producidos en el proceso normal de
replicación.
 Mutaciones ocasionadas por el fallo de la
reparación del DNA dañado al intentar
repararlo como estaba antes del daño.
 Algunas son espontaneas, otras inducidas por
agentes químicos o físicos llamados
mútagenos y clastrógenos.


13. Errores en replicación del DNA.

La mayoría de errores en la replicación
son rápidamente eliminados y corregidos
por DNAsas.
Correlación de pruebas.
○ Reconoce cadena con base incorrecta en la
doble hélice recién sintetizada
○ Y sustituye con una correcta
Muy rara vez
se equivoca
este proceso
1 cadena hija
en 1,000,000

14. Errores después de la reparación

Se calcula que entre 10,000 y 1,000,000 de
nucleótidos por célula humana en un día
sufre daño por procesos químicos
espontáneos
Depuración
Desmetilación
Desanimación
Acción de mútagenos , clastrògenicos
químicos (naturales o no),
ambientales y exposición a
radicales ionizantes o luz UV. .
○ La mayor parte es eliminado ò reparado.
○ La reparación puede ser errónea (producirá mutación).
 La reparación suele ser una mutación permanente.

15. Tipos de mutaciones y sus
consecuencias

Sustituciones de nucleótidos
Mutaciones de cambio de sentido
Mutaciones que generan una terminación
prematura en la traducción
Puntos críticos de mutación

17. Mutaciones de cambio de sentido

Mutación de un único nucleótido (puntual) que
altera el código del triplete y causar sustitución del
aminoácido.
Tener efectos pronunciados en los productos génicos o
interferir de manera directa con el propio proceso de la
transcripción.(importancia del cabio de un solo nucleótido)
○ Hemoglobinopatías.
 Ciertas mutaciones en la región 5´ del promotor o en la región 3´
no traducida del gen de la β-Globina
- Producen el descenso de RNAm de la β-Globina procesado y
maduro

18. Terminación prematura de la
traducción.

Mutación de un nucleótido en los codones de
terminación (mutación sin sentido).
Creación de codones de terminación.(inserción)
○ Cuando la mutación esta en el exón de un codón y lo
asemeja al de uno de terminación ocasiona
terminación temprana de la secuencia codificante del
RNA.
 RNAm mutante es a menudo inestable (degradación del RNAm por mutación sin
)
 Cuando el RNAm es suficientemente estable para la traducción
la prot. Sintetizada es muy inestable y se degrada en la célula.
sentido

19. Terminación retrasada de la
traducción.

Destrucción de codones de
terminación provoca seguir la
traducción hasta el siguiente
codón de terminación.
Crea un a proteína con
aminoácidos extra en su porción
carboxilo.
Puede alterar toda función
reguladora ejercida en la región 3
´.(2 tipos generales de mutaciones de sitios de corte y empalme)

20. Mutaciones de corte y empalme
Sustitución de
bases del intrón
Necesaria una secuencia de
nucleótidos especifica en la unión
exon-intron (sitio donante 5´)o unión
intron-exon (sitio aceptante 3´)
Mutación:
Crea sitios
donantes y
aceptantes
alternos
Mutación:
Interfieren y a
veces impiden
splicing

21. Puntos críticos de mutación.

Cambios de nucleótidos:
Sustitución de purinas
○ A por G ó G por A
Sustitución de pirimidinas
TRANSICIONES
○ C por T ó C por T
Sustitución de purina por pirimidina
o viceversa.
○ A por C, A por T, G por C, G por T
TRANVERCIONES
ó
C por A, C por G, T por
A, T por G

22. Punto critico

Metilación de los residuos de cisteína
(formación de 5´metil cistosina):
Dinucleótido
5´CG3´
Desaminacion
espontanea del
5´metil cistosina
A timina
Origina transiciones
C por T ó G por A

23. MUTACION CROMOSOMICA


Afectan la estructura del cromosoma.
En una parte del cromosoma :
DUPLICACION
TRIPLICACION
INSERCION
TRASLOCACIONES
INVERCION

24. Deleciones




Anomalia estrcutural, que consiste en la
perdida de un segmento de nucleotidosde un
gen o ADN de un cromosoma.
Origina un desequilibrio (reordenaciones
estructurales desequilibradas).
Homocigosis suele ser letal para el individuo
portador.
En individuos con determinación sexual XXXY o XX-X0, las deleciones del cromosoma X
son letales en los machos.

25. Deleciones cromosomicas

La deleción cromosómica va
acompañada
de
una
patología; a excepción de:
Pérdida de brazos cortos de los
cromosomas acrocéntricos.
Portadores de la información de
los ARNs ribosómicos cuyas
secuencias están muy repetidas.
Zonas heterocromáticas.

26. Deleción terminal
Delesión intersticial
Cromosoma en anillo
Unica rotura
Fragmento es una region
subtelomica
rica
en
genes.
Fragmento carece de
centromero (fragmento
acentrico).
Siguientes divisiones se
pierde
P,ej,. Síndrome de Wolf
(4p16), Síndrome de
Cri du Chat (5p15),
Síndrome de Grouchy
(18q21),
Dos roturas
Pérdida del fragmento
(acentrico) comprendido
entre ellas y la posterior
fusión de los extremos
rotos.
Siguientes divisiones se
pierde
P,ej,. Síndrome de Cri
du
Chat
(5p15),
Síndrome de Grouchy
(18q21),
Dos roturas en los
extremos del cromosoma
Fusión de los extremos
rotos, formando una
estructura anular
Cromosoma pierde los
dos telomeros.
P,ej,.
Síndrome
de
Turner
(Xpq);
isocromosoma
de
brazos cortos o largos,
y cromosoma X en
anillo.

27. Deleción en el cromosoma 4 del brazo p
en la banda 16, Síndrome de Wolf
Deleción en el cromosoma 5 del brazo p
en la banda 15, Síndrome deCri du Chat.
Cromosoma X en Anillo, de los
brazos pq

28. Inserciones
Provoca el corrimiento del marco de lectura o no,
dependiendo del numero de bases alteradas.
 Modifica los codones, hacia el extremo 3′ del
mRNA.
 La modificación de la proteina original, sera
directamente proporcional a la gravedad de la
enfermedad.


29. Tipos de secuencias



Genoma extragénico: regiones SINES, LINE Y VNTR que
corresponden a ADN moderadamente repetido.
 SINES: elementos dispersos cortos, (short interspersed elements),
menos de 500 pares de bases de longitud; hasta 500.000 de ellos
en el genoma. Llamada familia Alu (endonucleasa Alu).
 LINES: elementos dispersos largos, representado por la familia L1
en humano tienen 6400 pares de bases de longitud; hay unos
40000 en el genoma.
 VNTR, o repeticiones en tandem de número variable puede tener
entre 15 y 100 pares de bases. Se conoce como las huellas
moleculares de ADN. Estos VNTR pueden estar dentro de genes o
entre ellos.
Pueden transponerse vía un intermediario de ARN, por lo que nuevas
copias pueden insertarse al azar en el genoma del huésped.
Concetrado: Centromeros, heterocromatina o disperso.

30. Inserciones Pequeñas




Afecta a un número pequeño de pares de
bases.
Causa: Al azar o Replication slippage
Secuencias Alu y los elementos repetidos
L1.
Afectan a un numero pequeño de bases
No es un multiplo de 3.
Multiplo de 3

31. Inserciones pequeñas

No es un multiplo de tres (no es un número entero de
codones), es solo a un nucleotido; oacsiona un
cambiuo de sentido de los codones lo que da lugar a
un desplazamiento, desfase o cambio de marco de
lectura (frameshift) desde el lugar donde se pierde
una base hasta el extremo 3′del mRNA.

32. 

A veces, si la inserción ocurre en un exón, o en
una región control, puede causar una mutación.
P,ej,. Gen de la neurofibromatosis tipo 1 (NF1)
Secuencia Alu se ha insertado en el intrón 5.
Evita un splicing apropiado por lo que el exón 6
queda fuera del mRNA maduro
Originando un corrimiento del marco de lectura.

33. Inserciones que no alteran el marco
de lectura.

Multiplo de tres, los
aminoácidos
serán
insertados
o
delesionados en el
producto
génico
traducido;
no
se
produce un cambio de
marco de lectura, ya
que no cambia la
lectura de los tripletes.
P,ej,. Mutacion de la ΔF508 (delta-F-508) del gen
CFTR, supone 70% de los alelos patogenos de la
fibrosis quística.

34. No desvían el marco de lectura

Sustitución; cambia o no el sentido del
codon:
Mutaciones silenciosas o neutras.
Mutaciones de sentido erroneo.

35. Delesiones e inserciones
grandes

Se caracterisan por una elevada frecuencia
de delesiones e inserciones detectables.
P,ej,. Delesion en el gen de la distrofia, situado
en el cromosoma X, y que causa la Distrofia
múscular de Duchenne.
Delesion del gen de la α-globina en el
cromosoma 16, que causa la α-talasemia.
Insercion de secuencias L1 en el exon del gen de
del factor VIII, que inactiva el gen, causando
hemofilia A.

36. Mutaciones dinámicas



Expansión patológica de una región del DNA
Trinucleotidos
repetidos.
Secuencias
microsatelitales.
[64-32-3=(CGG)/(CCG),
(CAG)/(CTG) y recientemente (GAA)/(TTC)].
Umbral: 40x (≥ Inestabilidad meiotica; ≥200
I. Mitótica).

37. Mecanismo fisiológico


Replicación
Cuando la cadena en crecimiento se
desliza mientras la polimerasa esta
intentando extender la cadena; y
posteriormente regresa a la plantilla
fuera del sitio en el que estaba cuando
perdio contacto con la cadena molde.

40. Clasificación

Tipo de trinucleótido y la posición en el gen:
 SECUENCIAS SITUADAS EN LA REGIÓN NO
CODIFICANTE DEL GEN
○ Síndrome del cromosoma X frágil
 SECUENCIAS LOCALIZADAS EN LA REGIÓN NO
TRADUCIDA
○ Distrofia miotónica
 SECUENCIAS EN SECUENCIAS CODIFICANTES
○ Atrofia muscular espinal y bulbar (enfermedad de
Kennedy), la ataxia espinocerebelosa tipo 1, la
enfermedad de Huntington, la atrofia dentatorrubropalidoluisiana, la enfermedad de Machado-Joseph (ataxia
espinocerebelosa tipo 3 y el síndrome de Haw River).

41. Síndrome del cromosoma X
frágil.







Sitio fragil Fraxa.
Expansiones (CGG)n.
Gen FMR1 (retraso mental frágil 1).
Premutación ≤ 200 (CGG)n en la
región 5' del gen FMR1 (no afecta
expresión).
Mutacion ≥ 200; Afecta gen. Exceso
de Metilación de genes (isla CpG).
Anticipación,: >60, premutación; >90,
mutación.
Secuencia normal (CGG)n es que
suele contener tripletes AGG en su
interior (Interrupciones).
Nota: Sitios frágiles heredables FRAXE, FRA16A o FRA11B; patologia no
conocida.

43. 

Secuencia normal (CGG)n es que suele
contener tripletes AGG en su interior
(Interrupciones)= Estabilidad de repeticiones.
Aparición de nuevos alelos inestablespatogénicos después de varias generaciones,
puede deberse a dos mecanismos alternativos:
Ganancia de nuevas repeticiones CGG en un largo
tramo sin interrupciones
Pérdida/conversión de alguna interrupción AGG.
El sitio frágil FRAXE=Retraso mental leve= Exceso de metilacion gen 5= (CGG)n.

44. Distrofia miotónica


Repetición (CTG)n, región 3' no traducida
de un gen DMPK (proteincinasa de la
distrofia miotónica).
Afectación fenotípica:
Primeras generaciones: asintomáticos
Generaciones intermedias: 100 y más de 1.000
Congénita, agresiva y letal en los primeros años
de vida, ≥ 1.000 CTG.

No se muestra alteración del gen DMPK o
un patron de metilación.
Mayores expanxiones, Mujeres.

45. Enfermedad de Kennedy




Las únicas que codifican para los
aminoácidos.
Expansiones: 40 y más de 60
repeticiones.
Repeticiones CAG: aminoácido
glutamina
Enfermedades neurodegenerativas,
autosómico dominante de comienzo
más o menos tardío ( formas juveniles);
heredadas por el padre.

46. Transferencia de Souther











Aislar una fracción de DNA a travez de enzimas de restricción.
Fragmentos se colocan en un posillo en la agarosa en la parte superior
de un gel.
Separados por su tamaño por electroforesis en gel de agarosa
(pequeños, inferior; grandes, superior).
Teñidos con un colorante flourecente (bromuro de etidio).
Forma un carril uniforme en el gel.
Desnaturaliza el DNA de doble cadena con una potente base
Cadenas de DNA simples son transferidos a un papel filtro por
transferencia y capilaridad.
Incuba el filtro con una sonda de cadena unica marcada que favoreca
la renaturaliuzación de dobles cadenas de DNA.
Lava el filtro para elimar la sonda que no presento unión.
El filtro se expone a una placa de rayos X, para revelar los fracmentos
hibridados.
Asi se puede detectar bandas radioactivas especificas de cada banda
del DNA humano.