1. TRÁFICO DE PROTEINAS
UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE NICARAGUA, LEÓN
ÁREA DE CONOCIMIENTO DE CIENCIAS MÉDICAS
CARRERA DE BIOANÁLISIS CLÍNICO
BIOLOGÍA MOLECULAR
III AÑO DE MEDICINA
M.Sc. ELOHINA CAMPOS LAGUNA
5. MUCHAS PROTEÍNAS SON DIRIGIDAS POR SECUENCIAS SEÑAL
A SUS DESTINOS CORRECTOS
Puede considerarse que las vías biosintéticas de proteína en células son
un sistema de distribución grande. Muchas proteínas portan señales (por
lo general, pero no siempre, secuencias de aminoácidos específicas) que
las dirigen a su destino, lo que asegura que se suministren a la membrana
o el compartimento celular apropiado; estas señales son un componente
fundamental del sistema de distribución. Las secuencias señal
generalmente son reconocidas e interactúan con áreas complementarias
de otras proteínas que sirven como receptores para las que contienen las
señales.
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13. En el aparato de Golgi, las proteínas pueden experimentar más
modificaciones (como la adición de grupos azúcar) antes de
dirigirse a sus destinos definitivos. Estos destinos incluyen los
lisosomas, la membrana plasmática y el exterior de la célula.
Algunas proteínas necesitan hacer su trabajo dentro del
aparato de Golgi (son "residentes del Golgi") y para
almacenarlas o traerlas de vuelta se utiliza una variedad de
señales moleculares, como etiquetas de aminoácidos o
características estructurales .
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15. La rama del ER rugoso de la distribución de
proteínas.
16. El aparato de Golgi está involucrado en la glucosilación y distribución
de proteínas
El GA desempeña dos papeles importantes en la síntesis de proteína.
En primer lugar, está involucrado en el procesamiento de las cadenas de
oligosacárido de la membrana y otras glucoproteínas N-enlazadas, y
contiene también enzimas involucradas en la O-glucosilación.
En segundo lugar, está involucrado en la distribución de diversas proteínas
antes de su suministro a sus destinos intracelulares apropiados. Todas las
partes del GA participan en el primer papel, mientras que la red trans-
Golgi (TGN) está involucrada particularmente en la segunda y es muy rica
en vesículas.
17. Las chaperonas son proteínas que estabilizan proteínas sin plegamiento o
con plegamiento parcial
Las chaperonas moleculares son proteínas que estabilizan intermediarios
no plegados o parcialmente plegados, lo que les da tiempo para plegarse de
manera apropiada, y evita interacciones inapropiadas, lo que combate así la
formación de estructuras no funcionales. Casi todas las chaperonas
muestran actividad de ATPasa, y se unen a ADP y ATP. Esta actividad es
importante para su efecto en el plegamiento de proteína. El complejo de ADP-
chaperona a menudo tiene afinidad alta por la proteína no plegada, que,
cuando se une, estimula la liberación de ADP con reemplazo por ATP. A su vez,
el complejo de ATP-chaperona libera segmentos de la proteína que se han
plegado de manera apropiada, y el ciclo que comprende unión de ADP y ATP
se repite hasta que la proteína es liberada. Las chaperonas se requieren para
el direccionamiento correcto de proteínas a sus ubicaciones subcelulares.
18. Algunas propiedades de proteínas chaperonas
1. Presentes en una amplia gama de especies, desde bacterias hasta humanos.
2. Muchas son las llamadas proteínas de choque por calor (Hsp).
3. Algunas son inducibles por condiciones que causan pérdida del plegamiento de proteínas recién
sintetizadas (p. ej., temperatura alta y diversas sustancias químicas).
4. Se unen a regiones predominantemente hidrofóbicas de proteínas no plegadas y evitan su agregación.
5. Actúan en parte como un mecanismo de control de calidad o de edición para detectar proteínas que
muestran plegamiento erróneo o que por lo demás son defectuosas.
6. Casi todas las chaperonas muestran actividad de ATPasa asociada; el ATP o el ADP están involucrados en
la interacción entre proteína y chaperona.
7. Se encuentran en diversos compartimientos celulares, como el citosol, las mitocondrias y la luz del
retículo endoplasmático.
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20. Las proteínas de la matriz deben pasar desde polirribosomas citosólicos a
través de las membranas mitocondriales externa e interna para llegar a
su destino. El paso por las dos membranas se llama translocación. Tienen
una secuencia líder amino terminal (presecuencia), de alrededor de 20 a
50 aminoácidos de longitud, que no está altamente conservada, sino que
es anfipática y contiene muchos aminoácidos hidrofóbicos y con carga
positiva (p. ej., Lis o Arg). La presecuencia es equivalente a un péptido
señal que media unión de polirribosomas a membranas del ER (véase más
adelante), pero en este caso dirige proteínas a la matriz.
22. Algunas características generales de la importación de proteínas a orgánulos
La importación de una proteína hacia un orgánulo por lo general ocurre en tres etapas: reconocimiento,
translocación y maduración.
Las secuencias direccionadoras sobre la proteína son reconocidas en el citoplasma o sobre la superficie del
orgánulo.
La proteína por lo general es desplegada para translocación, un estado mantenido en el citoplasma por
chaperonas.
El paso de la proteína a través de una membrana requiere energía y chaperonas de orgánulo en el lado trans de
la membrana.
Los ciclos de unión y liberación de la proteína a la chaperona dan por resultado empuje de su cadena
polipeptídica a través de la membrana.
Otras proteínas dentro del orgánulo catalizan el plegamiento de la proteína; a menudo unen cofactores u
oligosacáridos y los montan en monómeros u oligómeros activos.
24. Las proteínas importadas hacia peroxisomas portan secuencias de direccionamiento únicas
El peroxisoma es un orgánulo importante involucrado en aspectos del metabolismo de muchas moléculas,
entre ellas ácidos grasos y otros lípidos (p. ej., plasmalógenos, colesterol, ácidos biliares), purinas,
aminoácidos, y peróxido de hidrógeno. El peroxisoma está rodeado por una membrana única, y contiene
más de 50 enzimas; la catalasa y la urato oxidasa son enzimas marcadoras para este orgánulo. Sus
proteínas son sintetizadas en polirribosomas citosólicos y se pliegan antes de la importación. Se han
estudiado las vías de importación de varias de sus proteínas y enzimas; algunas son componentes de la
matriz, y otras, componentes de membrana. Se han descubierto al menos dos secuencias de
direccionamiento peroxisomal-matriz (PTS). Una, PTS1, es un tripéptido (esto es, Ser-Lis-Leu [SKL],
pero se han detectado variaciones de esta secuencia) situado en el carboxilo terminal de varias proteínas de
la matriz, entre ellas la catalasa. Otra, PTS2, es una secuencia de nueve aminoácidos en el N terminal, y se
ha encontrado en al menos cuatro proteínas de la matriz (p. ej., tiolasa). Ni una ni otra de estas dos
secuencias es dividida después de que entra a la matriz. Las proteínas que contienen secuencias
PTS1 forman complejos con una proteína receptora citosólica (Pex5) y las proteínas que contienen
secuencias PTS2, forman complejos con otra proteína receptora (Pex7). Los complejos resultantes a
continuación interactúan con un complejo de receptor de membrana, Pex2/10/12, que las transloca hacia la
matriz. También hay proteínas involucradas en el transporte adicional de proteínas hacia la matriz. Pex5 es
reciclada hacia el citosol. Se ha encontrado que casi todas las proteínas de membrana peroxisomales no
contienen ninguna de las dos secuencias de dirección anteriores, pero parecen contener otras. El sistema
de importación puede manejar oligómeros intactos (p. ej., catalasa tetramérica). La importación
de proteínas de la matriz requiere ATP, no así la importación de proteínas de la membrana.
26. Esta representación esquemática ilustra varias de las posibles orientaciones. Las
orientaciones se forman inicialmente en la membrana del ER, pero son retenidas
cuando las vesículas brotan y se fusionan con la membrana plasmática, de modo que el
terminal que inicialmente mira la luz del ER siempre mira el exterior de la célula.
Proteínas transmembrana tipo I (p. ej., el receptor de LDL y la hemaglutinina del virus
de la gripe) cruzan la membrana una vez y tienen sus amino terminales en la luz del
ER/el exterior de la célula. Las proteínas transmembrana tipo II (p. ej., la
asialoglucoproteína y los receptores de transferrina) también cruzan la membrana una
vez, pero tienen sus C terminales en la luz del ER/el exterior de la célula. Las proteínas
transmembrana tipo III (p. ej., citocromo P450, una proteína de la membrana del ER)
tienen una disposición similar a la de las proteínas tipo I, pero no contienen un péptido
señal separable. Las proteínas transmembrana tipo IV (p. ej., receptores acoplados a
proteína G y transportadores de glucosa) cruzan la membrana varias veces (siete veces
para los primeros y 12 veces para los segundos); también se llaman proteínas de
membrana politópicas. (C, carboxilo terminal; N, amino terminal).
Variaciones de la manera en la cual las proteínas son insertadas hacia membranas.
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29. La ubiquitina es una molécula clave en la degradación de proteína
Hay dos vías principales de degradación de proteína en eucariontes. Una
comprende proteasas lisosomales y no requiere ATP, pero la principal vía
comprende ubiquitina y es dependiente de ATP. La vía de la ubiquitina está
asociada en particular con el desecho de proteínas mal plegadas y enzimas
reguladoras que tienen vida media breve. Se sabe que la ubiquitina está
involucrada en diversos procesos fisiológicos importantes, entre ellos
la regulación del ciclo celular (degradación de ciclinas), reparación de
DNA, inflamación y la respuesta inmunitaria, emaciación
muscular, infecciones virales y muchos otros.
La ubiquitina es una proteína pequeña (76 aminoácidos), altamente
conservada, que desempeña un papel clave en el marcado de diversas
proteínas para la subsiguiente degradación en proteasomas.
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31. Diversos trastornos se originan por mutaciones en genes que codifican para
proteínas involucradas en el transporte intracelular
Algunos trastornos que reflejan función peroxisomal anormal, anormalidades de la síntesis
de proteína en el ER y de la síntesis de proteínas lisosomales.
Se han reportado muchas otras mutaciones que afectan el plegamiento de proteínas y su
transporte intracelular a diversos orgánulos, incluso trastornos neurodegenerativos, como
enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, y enfermedad de Parkinson.
La elucidación de las causas de estos diversos trastornos conformacionales ha contribuido
significativamente al entendimiento de la patología molecular.
El término “enfermedades de deficiencia de proteostasis” también se ha aplicado a
enfermedades debidas a plegamiento erróneo de proteínas. La proteostasis es una palabra
compuesta derivada de homeostasis de proteína.
32. La proteostasis normal se debe a un equilibrio de muchos factores, como síntesis,
plegamiento, tráfico, agregación y degradación normal. Si cualquiera de éstos es
alterado (p. ej., por mutación, envejecimiento, estrés celular, o lesión), pueden
ocurrir diversos trastornos, dependiendo de las proteínas particulares afectadas.
Las terapias potenciales para las diversas enfermedades causadas por disfunción
de proteína debida a plegamiento erróneo se dirigen a corregir los errores
conformacionales.
Un método promisorio es emplear chaperonas como Hsp70 para promover el
plegamiento apropiado. Además, se ha mostrado que el antibiótico geldanamicina
activa proteínas de choque por calor.
También se ha mostrado que moléculas de fármaco pequeñas que actúan como
chaperonas químicas evitan el plegamiento erróneo y restituyen la función de
proteínas. Sin embargo, estos métodos hasta ahora no se han probado en
experimentos en animales ni en sistemas in vitro, y queda por establecer su
eficacia en humanos.
