La talidomida, lenalidomida y la pomalidomida son agentes de probada eficacia en mieloma múltiple y otras neoplasias hematológicas. Durante años se desconoció su mecanismo directo de acción, sólo se identificó una habilidad para estimular la inmunidad celular y NK, efecto antiangiogénico, así como causar citotoxicidad directa sobre los plasmocitos tumorales. Sin embargo, los IMiDs, como se conocen, son inhibidores de una ubiquitina ligasa denominada Cereblón (codificada por el gen CRBN) que hace parte de una sistema multiproteico que ubiquitiniza los factores Ikaros (IZKF1) y Aiolos (IZKF3). Ikaros y Aiolos ubiquitinados son destruidos por los proteasomas. Los IMiDs se unen al sitio catalítico de CRBN inactivándola, causando a su vez la acumulación de Ikaros y Aiolos que tienen causan una reducción en la actividad del IRF4 (factor 4 de interferón) que es un factor de transcripción esencial para la supervivencia de los plasmocitos tumorales. De hecho, los plasmocitos tumorales son adictos al IRF4. Los IMiDs también actúan en otras células como los linfocitos T ayudadores, donde la inhibición de CRBN causa incremento en la producción de IL-2, que a su vez recluta células NK, explicando así la “inmunomodulación” que se reconoció al principio.

1. Mecanismo de acción de
la lenalidomida y otros
IMiDs
Mauricio Lema Medina MD

2. Lenalidomida
Glutarimida

3. Cereblon
CRBN
DDB1
Rbx1
Cul4
CRBN: Cereblon
IZKF1: Ikaros
IZKF3: Aiolos
IRF4: Interferon-related factor 4 (a TF)

4. Cereblon
CRBN
DDB1
Rbx1
Cul4
CRBN: Cereblon
IZKF1: Ikaros
IZKF3: Aiolos
IRF4: Interferon-related factor 4 (a TF)
IZKF1
IZKF3

5. DDB1
Cereblon
CRBN
Rbx1
Cul4
CRBN: Cereblon
IZKF1: Ikaros
IZKF3: Aiolos
IRF4: Interferon-related factor 4 (a TF)
IZKF1 IZKF3
CRBN es una E3 Ubiquitina-ligasa
U
b

6. DDB1
Cereblon
CRBN
Rbx1
Cul4
CRBN: Cereblon
IZKF1: Ikaros
IZKF3: Aiolos
IRF4: Interferon-related factor 4 (a TF)
IZKF1
IZKF3
U
b
U
b
U
b
U
b
U
b

7. DDB1
Lenalidomida
CRBN
Rbx1
Cul4
CRBN: Cereblon
IZKF1: Ikaros
IZKF3: Aiolos
IRF4: Interferon-related factor 4 (a TF)
IZKF1
IZKF3
Le
n
IZKF1
IZKF1
IZKF1IZKF3
IZKF3
IZKF3
IZKF1

8. DDB1
Lenalidomida
CRBN
Rbx1
Cul4
CRBN: Cereblon
IZKF1: Ikaros
IZKF3: Aiolos
IRF4: Interferon-related factor 4 (a TF)
IZKF1
IZKF3
Le
n
IZKF1
IZKF1 IZKF1
IZKF3
IZKF3
IZKF3
IZKF1 IRF4

9. Lenalidomida
Plasmocitos
Le
n
IRF4
Apoptosis
Las células del mieloma son adictas a IRF4
Shafter AL, Nature, 2008
c-Myc
P-Rb

10. Lenalidomida
Linfocitos T
Le
n
Inmunoestimulante
IZKF1
IZKF3
IL-2
IFN Gamma
activación de las Células T “helpers” aumenta la actividad de las

11. Chamberlain PP. Structure of the human
​Cereblon–​DDB1–​lenalidomide complex reveals
basis for responsiveness to thalidomide
analogs. Nature Structural & Molecular
Biology. 2014;21:803-809