Este documento discute la regulación de la esteroidogénesis en el cuerpo lúteo, incluyendo el transporte de colesterol y la producción de progesterona. Explica que el cuerpo lúteo sintetiza progesterona a través de dos tipos de células y que depende de fuentes como LDL o HDL para obtener colesterol. También analiza las diferencias entre especies en los mecanismos de regulación y producción de hormonas por el cuerpo lúteo.

1. El transporte de colesterol y la esteroidogénesis por el cuerpo lúteo
Abstracto
La síntesis de la progesterona por el cuerpo lúteo es esencial para el establecimiento y
mantenimiento del embarazo precoz. Reglamento de la esteroidogénesis lútea puede
ser dividido en tres grandes acontecimientos; luteinización (es decir, la conversión de
un folículo ovulatorio), la regresión lútea, y el embarazo inducido lútea mantenimiento /
rescate. Mientras que los factores que controlan estos eventos y dictan los productos
finales finales de esteroides son muy variadas entre las diferentes especies, la
composición del cuerpo lúteo (luteinizado células de la teca y de la granulosa) y las
enzimas y proteínas implicadas en la ruta steroidogenic son relativamente similares
entre todas las especies . Los factores clave que intervienen en la esteroidogénesis
lútea y varias nuevas observaciones interesantes con respecto a la regulación de la
función androgénica lútea se discuten en esta revisión.
Introducción
El carácter efímero del cuerpo lúteo (CL) lo hace aún más notable que este tejido es
capaz de sintetizar más de 40 mg de progesterona en el ser humano sobre una base
diaria [ 1 ]. Para lograr esta hazaña la maquinaria steroidogenic dentro de las células
de la CL debe ser altamente eficiente. Debido a la importancia de progesterona para el
éxito reproductivo, la regulación de su síntesis por tejido lútea ha sido bien estudiado
en una variedad de especies [ 2 - 4 ]. Sin embargo, mientras que la síntesis y la
esencialidad de la producción de progesterona luteínica es consistente entre todos los
mamíferos euterios, el tejido luteal puede también producen andrógenos, estrógenos,

2. 20α-hidroxiprogesterona, y progestinas 5α-reducido todos los cuales varían
dramáticamente través de diferentes especies [ 5 - 7 ]. Además, la singularidad de la
CL como un órgano endocrino es también evidente por los diferentes mecanismos
mediante los cuales se produce la regresión del cuerpo lúteo y por los mecanismos
específicos de las especies usadas para mantener la secreción de progesterona del
cuerpo lúteo si sobreviene un embarazo [ 8 ]. Este concepto es claramente evidente
cuando la producción trofoblástica de la gonadotropina coriónica en primates se
compara con los mecanismos empleados en ungulados, que modulan uterina
producción y / o secreción de prostaglandina F2a.
La regulación de la producción de esteroides por la CL varía notablemente de
diferentes especies. En seres humanos, monos y rumiantes la CL es dependiente en
gran medida de la hormona luteinizante derivada de la pituitaria (LH) que actúa a
través de la cAMP / proteína quinasa A vía [ 2 ]. Por el contrario, en roedores y
conejos, está bien establecido que la prolactina y estradiol son hormonas luteotrófica
críticos [ 9 ]. Además de los efectos directos de las hormonas luteotrófica en las
células lútea través de la interacción con sus respectivos receptores, LH y las otras
hormonas luteotrófica modular la síntesis lútea de factores de crecimiento, citoquinas,
y otros factores que a su vez influyen función de las células lútea [ 10 , 11 ] .
Comprensiblemente, la regulación del crecimiento y regresión CL es un proceso único
en comparación con otros tejidos androgénica y esto era mejor descrito por I.
Rothchild en su tratado sobre "La regulación del cuerpo lúteo mamíferos" [ 12 ]. Llega
a la conclusión de que la producción de progesterona lútea ocurre relativamente
autónoma; un sistema clásico de retroalimentación negativa visto en los otros tejidos
endocrinos no funciona en el CL y al final de la fase lútea, a pesar de la pituitaria-
soporte, el CL se somete a la disminución de regresión y la secreción de progesterona.
En 1996, el Dr. Rothchild actualiza su hipótesis y llegó a la conclusión de que la
progesterona no sólo puede estimular pero también puede ser directamente
involucrados en el proceso de luteólisis [ 13 ]. Por lo tanto, la capacidad de cambiar de
la esteroidogénesis por la CL es uno de los aspectos más importantes de la fisiología
lútea.
Células esteroidogénicas dentro del cuerpo lúteo de la mayoría, pero no todas las
especies se pueden dividir en dos subpoblaciones de células basadas en el tamaño y
su célula folicular putativo de origen (tecal o granulosa) [ 14 ]. Además de las
diferencias morfológicas brutos, el fenotipo bioquímico y molecular de estos dos tipos
de células varía a lo largo de la fase / embarazo luteal al igual que la proporción de
estas células que componen el cuerpo lúteo [ 15 ]. Aislamiento de células grandes y
pequeños en una variedad de especies ha indicado que las células grandes exhiben la

3. mayor producción de esteroides basal y son menos o no sensible a la adición de LH,
mientras que las pequeñas células lútea se unen LH a un alto grado y responden con
aumentos pronunciados en la síntesis de progesterona [ 4 , 15 ]. Numerosas críticas
han descrito: 1) las diferencias entre los tipos de células lútea, 2) el papel de los
factores de LH y luteotrófica incluyendo aquellos asociados con el embarazo en la
regulación de la función lútea, y 3) cómo lútea regresión se postula para proceder. En
este minireview, nos centraremos en los avances en la comprensión de la función
androgénica lútea recientes, la comparación de los primates a otras especies.
El transporte de colesterol hacia y dentro de las células lútea
El primer reto para cualquier célula productora de esteroides incluyendo células lútea
es la obtención del colesterol precursor. Si bien, las células lútea pueden producir
colesterol de novo , este método de obtención de colesterol normalmente juega un
papel menor en el tejido normal funcionamiento como se evidencia por los bajos
niveles de la reductasa de HMG-CoA reductasa, la enzima limitante de la velocidad en
la ruta biosintética del colesterol, y la falta relativa de las otras enzimas de la
biosíntesis de colesterol [ 16 ]. Por defecto entonces, los principales mecanismos para
la obtención de colesterol son ya sea la endocitosis de lipoproteína rica en colesterol
de baja densidad (LDL) o de la captación selectiva de ésteres de colesterol de
lipoproteína de alta densidad (HDL).
Ya sea LDL o HDL sirve como la fuente de colesterol para la esteroidogénesis lútea
parece ser especies dependientes con ratones, ratas, y los rumiantes utilizando HDL y
humano, macacos rhesus y porcino utilizando principalmente LDL [ 17 ] y las
referencias en él. En ratones, la clonación del receptor scavenger BI (SR-BI) aclaró el
mecanismo de absorción de esterol HDL e indicó que este receptor media la captación
selectiva de ésteres de colesterol de HDL [ 18 ]. Deleción dirigida del gen SR-BI
demostró que los ratones hembra eran estériles y exhibió reduce los niveles de lípidos
en la CL como se mide por tinción con aceite rojo O, lo que sugiere una reducción en
el almacenamiento de éster de colesterol [ 19 ]. Sin embargo, el descenso de la
fecundidad no podía atribuirse a la reducción de la producción de esteroides, como
perfiles endocrinos fueron normales, lo que sugiere que de novo síntesis de colesterol
puede haber aumentado en estos animales para rectificar la falta de entrega de HDL.
Un papel para las tiendas de HDL y / o colesterol endógeno en la esteroidogénesis
lútea primate también se puede prever en las horas inmediatamente después de la
aparición del pico de LH a través del proceso de la ovulación [ 20 ]. Primero, las
células de la granulosa preovulatorios exhiben una acumulación de éster de colesterol,
sin embargo, la fuente de este colesterol no se conoce [ 21 ]. En segundo lugar,
niveles muy bajos de LDL se encuentran en el fluido folicular humano [ 22 - 24 ],

4. mientras que los niveles de líquido folicular de HDL son similares a los niveles en
suero [ 23 , 24 ]. En tercer lugar, los cultivos de corta duración (2 h) de las células lútea
aisladas de los folículos macacos periovulatorio a los 12, 24, y 36 h después del pico
de LH demostraron que estas células no fueron sensibles a la inclusión de LDL o
colesterol (control) en el medio [ 25 ]. Todas estas observaciones sugieren que la HDL
y / o una fuente endógena de colesterol juega un papel en la esteroidogénesis por
luteinizante principios de células de la granulosa. Estos datos contrastan los de
cultivos a largo plazo de la granulosa-luteína humana y células de mono lútea donde
se sabe que la LDL a ser crítico para la producción de progesterona por las células
aisladas y HDL es ineficaz [ 17 , 26 ]. Además de la captación selectiva de ésteres de
colesterol de HDL, captación selectiva de ésteres de colesterol de LDL por el tejido
gonadal También se ha demostrado [ 27 ]. La importancia de la captación selectiva de
colesterol de HDL o LDL, ya sea en el tejido luteal primate queda por determinar, al
igual que el mecanismo que acciona los incrementos iniciales en el almacenamiento
de colesterol celular lútea.
Procesamiento del complejo pozo revestido LDL / receptor de LDL-clathrin ha sido
bien descrita, mientras que la posterior comprensión de tráfico de colesterol LDL
derivado dentro de la célula no está tan lejos avanzada [ 28 ]. El estudio de la C (APN)
Trastorno neurovisceral Niemann-Pick ha proporcionado una cierta penetración en
este complejo proceso. Esta enfermedad se caracteriza por una mutación en la
proteína (NPC-1) que es responsable para el tráfico intracelular de colesterol LDL y los
resultados derivados de la acumulación de colesterol no esterificado en los lisosomas
y complejo de Golgi [ 29 ]. Tratamiento de células de fibroblastos con niveles
farmacológicos de la progesterona se utiliza comúnmente para inducir el fenotipo
NPC-1. Curiosamente, el alto nivel de progesterona que se utiliza para inducir el
fenotipo en otras células está bien dentro de los niveles que se pueden observar en las
células lútea. Así, las células lútea deben haber ya sea adaptado un mecanismo para
evitar este efecto regulador de la progesterona en la proteína NPC-1, o lútea células
podrían utilizar los altos niveles de progesterona para elevar el colesterol libre en un
mecanismo de retroalimentación positiva y de ese modo producir más progesterona.
En las células de la granulosa-luteína humanos (recogido 27 h aumento post-LH),
NPC-1 se localiza en un subconjunto de los lisosomas y NPC-1 que contienen
vesículas que se distribuyen en el citoplasma en un patrón aleatorio claramente
diferente de los de colesterol libre y gotas de lípidos neutros citoplasmáticos [ 30 ]. En
los únicos estudios de NPC-1 en las células lútea post-ovulatorios, Gervy et al. han
demostrado que la expresión de NPC-1 en células de cerdo lútea parece ser hasta
reguladas por cAMP tratamiento y que cuando se luteinizado células de la granulosa

5. porcinas preovulatorios in vitro no hubo un aumento progresivo de NPC-1 y la
expresión de la proteína [ 31 , 32 ]. Además, observaron que en el tejido luteal
temprana (post ovulación 24 hr) las células de la teca teñidas con mayor intensidad
que las células de la granulosa. Estos resultados contrastan los de Watari et al., Quien
no pudo demostrar un efecto de 8-Br-cAMP en la regulación de la NPC-1 de expresión
en la granulosa-luteína células humanas [ 30 ]. Esto parece ser una diferencia
específica de la especie y de expresión analiza en otras especies se justifica, como es
el análisis más exhaustivo de la regulación de la NPC-1 en los tejidos lútea humanos.
Fenotipos clínicos y bioquímicos similares para un segundo gen independiente,
llamado NPC-2 sugieren que las dos proteínas pueden interactuar o función
secuencialmente dentro de una vía común [ 29 ]. No se ha informado de NPC-2 de
expresión y caracterización en el tejido lútea.
Colesterol existe en dos formas en las células y las lipoproteínas del plasma, es decir,
libre de colesterol y ésteres de colesterol. El colesterol libre es el sustrato precursor
para la esteroidogénesis. Los ésteres de colesterol, por otra parte, consisten en
colesterol esterificado a través del grupo 3β-hidroxilo a los ácidos grasos
poliinsaturados o a sulfato, que está catalizada por la acil microsomal coenzima A:
colesterol aciltransferasa (ACAT). Recién sintetizados ésteres de colesterol se
acumulan dentro del retículo endoplasmático rugoso y Bud fuera en forma de gotas de
lípidos citoplasmáticos; la abundancia de este último es una característica clave de las
células lútea. Presente en citoplásmica gotitas de lípidos y partículas de lipoproteínas,
los ésteres de ácidos grasos de colesterol pueden ni reemplazar el colesterol libre
como ingrediente estructural de la membrana plasmática ni servir como sustratos
directos para la producción de esteroides. Ésteres de colesterol que se encuentra en
gotitas de lípidos citoplásmicos son hidrolizados por una enzima extralysosomal,
neutral éster de colesterol hidrolasa (NCEH), también conocida como hormona lipasa
sensible debido a su actividad está estrechamente regulada dentro de los tejidos
esteroidogénicos por hormonas trópicas incluyendo FSH, LH y hCG [ 28 ] y las
referencias en él. Tanto ACAT y NCEH no están regulados dinámicamente en las
células lútea, y por lo tanto no limitan la esteroidogénesis.
La producción de progesterona lútea
Inmediatamente después de que se conozcan los pico de LH (o la administración de
hCG) los niveles de progesterona en suero para rápidamente (30 min) aumentar [ 20 ].
La rapidez de esta respuesta sugiere que la mayoría de las enzimas y proteínas
necesarias para la síntesis de progesterona debe estar presente en las células o se
inducen rápidamente. La falta de la dotación completa de la maquinaria enzimática
apropiada en las células de la granulosa de primates y células de la granulosa de

6. varias otras especies [ 25 , 33 , 34 ] apunta a las células de la teca luteinizante como la
posible fuente de este aumento inmediato en la síntesis de progesterona. Además, la
limitada vascularización de las células de la granulosa antes de la ovulación en la
mayoría de las especies teóricamente no sólo limitar la capacidad secretora de la
granulosa, sino también la capacidad de estas células para obtener el colesterol
precursor (HDL o LDL) a través de la vasculatura. Lútea células aisladas de tejidos
lútea humanos tempranos expresan y contienen niveles elevados de enzimas
androgénica [ 35 ], incluyendo la proteína de regulación aguda de esteroidogénesis
(StAR), una proteína crítica implicada en la esteroidogénesis [ 36 ]. El examen de las
concentraciones de progesterona lútea tejido en primates demostrado que los tejidos
de la fase lútea temprana tenían esteroides / mg similar o más de tejido en
comparación con tejidos mediados lútea fase [ 37 ], a pesar de que la secreción lútea
(según lo indicado por los niveles circulantes de progesterona) no es máxima hasta
varios días después, coincidiendo con la maduración de la red vascular [ 38 - 40 ]. El
establecimiento de un suministro vascular inadecuada para el cuerpo lúteo se postula
a tener ramificaciones significativas en la secreción de esteroides después en la fase
lútea también [ 40 ].
Biosíntesis de progesterona sólo requiere dos pasos enzimáticos; la conversión de
colesterol en pregnenolona, catalizada por P450 de escisión de la cadena lateral
(P450scc) situado en la membrana mitocondrial interna, y su posterior conversión a la
progesterona, catalizada por 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa (3β-HSD) presente
en el retículo endoplasmático liso (SER) . Curiosamente, en luteinizante células de la
granulosa y teca, tanto en la mitocondria y la SER sufren cambios drásticos en la
organización y el aumento de la cantidad concurrente con aumentos dramáticos en la
síntesis de progesterona celular. Sin embargo, los mecanismos que impulsan esta
reorganización orgánulo y la formación en las células lútea y el impacto que estos
cambios tienen en la función lútea no se entienden completamente.
El examen de la expresión P450scc en el tejido luteal primate indica que la expresión
general de esta enzima permanece elevada y relativamente constante durante toda la
fase lútea [ 35 , 41 ]. La secreción de progesterona por las células lútea aisladas
pequeñas y grandes ovinos tratados con el exceso de sustrato de colesterol en la
forma de moléculas de colesterol hidroxilados que miden la actividad P450scc
directamente también indican que P450scc no se limita en esta especie [ 42 , 43 ].
Además, en la rata, la expresión de P450scc sigue siendo elevada en CL no recibir
apoyo luteotrófica y después de los niveles de progesterona en suero comenzará a
disminuir, lo que sugiere que P450scc no es el factor limitante en la secreción de
progesterona en la rata CL así como [ 33 ]. Curiosamente, las células de la granulosa

7. mono recogieron antes de la oleada de LH, contenida P450scc ARNm pero no exhiben
actividad P450scc (medida por la conversión de 25-hidroxicolesterol a la progesterona)
[ 25 , 44 ]. Estos estudios sugieren que las células de la granulosa o bien todavía no
han adquirido la proteína P450scc y / o los socios de transferencia de electrones
necesarios (es decir, adrenodoxina / reductasa adrenodoxina). Por ejemplo, en tejidos
de la placenta humanos hay evidencia de que los niveles de adrenodoxina / reductasa
límites andrenodoxin actividad de P450scc [ 45 ]. Por el contrario, la utilización del
colesterol de alguna manera se puede bloquear en estas células. Después de hCG
estimulación de las células de la granulosa-luteína mono (12 horas después de la
hCG) exhibió una disminución en los niveles de mRNA P450scc, coincidente con
mayores niveles de actividad P450scc [ 25 , 44 ]. A partir de entonces, de la granulosa
luteína conversión de célula de 25-hidroxicolesterol a la progesterona se cayó
dramáticamente a las 24 y 36 h. Por el contrario, las concentraciones de progesterona
sérica en estos monos después de exhibir un ~ 25 veces aumento del 12 por
tratamiento inicial horas después de hCG, se mantuvo en esos niveles a las 24 horas
antes de aumentar de nuevo en 36 horas [ 25 , 44 ]. En general, los experimentos
citados sugieren que P450scc no es limitante en la secreción de progesterona del
cuerpo lúteo, con la posible excepción de las primeras etapas de la luteinización. Se
necesitan más estudios para resolver whetherP450scc es un factor limitante durante
este período crítico temprano.
El inicio y la regulación de la expresión 3β-HSD exhibe una amplia variación entre las
distintas especies [ 34 ]. En el cuerpo lúteo humano, se observa la expresión de 3β-
HSD ser mayor durante la fase luteal temprana y luego disminuye por la mitad de la
fase lútea, donde permanece en la fase lútea tardía, a menos que se estimularon con
hCG [ 35 ]. Conversión de pregnenolona a la progesterona por las células de la
granulosa macacos recogidos antes de la oleada de LH indicó que estas células
contienen cantidades significativas de actividad 3β-HSD, antes de la in vivo la
biosíntesis de la progesterona [ 25 ]. El aumento de expresión 3β-HSD mRNA por las
células de la granulosa macacos 12 h después in vivo del tratamiento hCG fueron
seguidos por una disminución transitoria de la expresión 3β-HSD a las 24 h, seguido
de un lugar a un nivel intermedio por 36 horas después del tratamiento hCG [ 44 ].
Además, los aumentos dramáticos en la secreción de progesterona por tanto las
células lútea ovina pequeños y grandes fueron observados después de la incubación
con pregnenolona, lo que sugiere de nuevo que 3β-HSD no es limitante [ 42 , 43 ]. Por
lo tanto, similar a la P450scc, 3β-HSD no parece ser limitante de la velocidad en la
biosíntesis de la progesterona luteínica. De hecho, el consenso de un gran número de
estudios en primates y en otras especies indican que el paso crítico en la secreción de

8. la progesterona luteínica es el movimiento del colesterol desde el exterior a la
membrana interna mitocondrial [ 3 , 4 , 15 , 44 ].
Descubrimiento de proteína reguladora aguda esteroidogénica
Desde el descubrimiento de la proteína reguladora aguda esteroidogénica (StAR), la
proteína que regula el movimiento de colesterol desde el exterior a la membrana
mitocondrial interna, el foco de muchos estudios ha sido en su regulación y función en
lútea y otros tejidos [ 46 ]. Antes de la aparición de LH, estrella está prácticamente
ausente de las células de la granulosa que son incapaces de metabolizar y sintetizar la
progesterona a partir de precursores de colesterol [ 44 , 47 , 48 ]. Por el contrario, la
estrella se encuentra en altos niveles en las células de la teca periovulatorio que son
capaces de sintetizar andrógenos a partir del colesterol. Estos puntos se ilustran muy
bien en un folículo preovulatorio humana recogida durante la subida inicial del pico de
LH y immunostained para Star proteína (Figura (Figura 1). 1 ). Expresión de las
transcripciones estrella y proteína fue mayor en fase temprana y mediados lútea CL
antes de disminuir en la fase lútea tardía [ 49 , 50 ]. En la CL humana, la teca-luteína y
células de la granulosa-luteína exhibido marcada heterogeneidad en las
concentraciones de proteína StAR, con células de la teca luteína expresar mayores
niveles de estrellas que las células de la granulosa-luteína, independientemente de la
etapa de la fase lútea [ 49 ]. Expresión de StAR celular Theca luteína fue mayor en la
primera fase lútea, moderada en el mediano y menos en la fase lútea tardía, mientras
que las células de la granulosa-luteína mostraron expresión de StAR moderado en el
tejido lútea temprana, los niveles aumentaron en mitad de la fase lútea CL y la
disminución expresión en los tejidos de la fase lútea finales [ 49 ]. Inmunodetección de
estrellas en las células de la granulosa-luteína no fue homogénea, como las células
adyacentes a la cavidad central contenían mayores cantidades de la estrella, que los
que están cerca de la cápsula [ 49 ]; Se desconoce la causa y la importancia de esta
tinción diferencial.
Figura 1

9. Figura 1. Inmunolocalización de proteína de estrellas en un tejido folicular periovulatorio humano. La teca (t) y de la
granulosa (g) y las células de la granulosa luteinizado (LG), convenientemente marcados. Tinción estrellas positiva se
detecta como la tinción marrón (DAB) y el tejido se contratiñeron...
La administración de hCG para mujeres aumentó preferentemente StAR celular
niveles de expresión de ARNm y de proteína-teca luteína en mitad de la fase luteal CL,
mientras causando sólo un incremento moderado en la expresión de células de la
granulosa luteína en-mediados fase lútea CL [51 ]. CG tratamiento humano durante la
fase lútea tardía causó un aumento pronunciado tanto en la expresión génica de
células de StAR theca- y granulosa luteína. Estas en vivo los resultados en las mujeres
confirman observaciones anteriores en monos y en vitro resultados con lútea células
aisladas, y demuestran una respuesta dependiente de la edad de la CL de hCG [ 52 ,
53 ]. En especies donde luteolisis está bien establecida como sea conducido por
uterina prostaglandina F2a, se ha demostrado que la administración exógena de este
compuesto luteolítico para causar una disminución pronunciada en Star expresión de
genes [4, 54 ]. Así, la pérdida de expresión estrella al final de la fase lútea puede jugar
un papel clave en la disminución en la biosíntesis de la progesterona luteínica.
Regulación transcripcional de la expresión génica de estrellas en tejidos lútea
Los primeros estudios que examinan la esteroidogénesis demostraron que la síntesis
de proteínas se requiere para hormonal / cAMP estimulación de la secreción de

10. esteroides [ 55 ] y sus referencias. De hecho, la pérdida de la proteína StAR, tras el
tratamiento con cicloheximida engranado bien con esta siendo la proteína crítica. Las
investigaciones posteriores, sin embargo, indicaron que no sólo se inhibió la síntesis
de proteínas estrellas, así que era de StAR expresión del ARNm, lo que sugiere que la
esteroidogénesis estrella y, por tanto, estaba regulada principalmente a nivel
transcripcional [ 56 ] y sus referencias. La identificación y esclarecimiento de los
factores de transcripción que se unen al promotor estrella ha sido un área de
investigación activa [ 56 - 58 ]. Dado que el promotor de StAR humano carece del
elemento de respuesta a cAMP descrito recientemente (CRE) observado en el ratón [
59 , 60 ] y porque evidencia que apoya un papel para CRE-activación de la proteína de
unión de la actividad transcripcional de StAR humano también es deficiente, otras
familias de factores de transcripción han sido evaluados [ 58 ].
Steroidogenic factor 1 (SF-1 / Ad4BP / NR5A-1), un miembro de la superfamilia de
receptores nucleares, confiere tanto basal como AMPc dependiente de la capacidad
de respuesta a muchos de los genes que codifican enzimas esteroidogénicas [ 61 ].
Asimismo, todos los promotores StAR examinados contienen sitios de unión SF-1, y
en todos los casos, excepto en el ratón se muestran estos sitios para ser esencial para
ambos (cAMP) y la regulación basal inducida por hormonas [60, 62 - 66 ]. El método
por el cual SF-1 sitios de unión confieren cAMP-respuesta y los factores reguladores
implicados en SF-1 función (es decir, ligandos, fosforilación, coactivators [67 - 69]) no
se entiende completamente. Uno de los temas de confusión con SF-1 fue la
observación de que células de la granulosa y células lúteas sólo expresan
mínimamente esta proteína antes y después del pico de LH. Recientemente, Lui et al.,
[70 ] demostró que el hígado del receptor homólogo-1, (LRH-1, CPF / FTF / hB1F /
NR5A-2), un receptor nuclear de hormonas estrechamente relacionado que comparte
mecanismos y especificidades de unión con SF ADN idéntico -1 [ 71 ], estuvo presente
en las células de la granulosa antes del pico de LH. Por otra parte, LRH-1 mostró un
aumento pronunciado en la expresión después del pico de LH y permaneció en niveles
altos en el tejido luteal de rata, siempre y cuando la biosíntesis de la progesterona fue
elevada. Recientemente, Falender et al., [ 72 ] confirmó la expresión exclusiva de
folicular LRH-1 a las células de la granulosa de ratón y la regulación al alza de LRH-1
en las células lútea roedores. Debido a la marcada diferencia en el promotor de ratón y
de rata con respecto a SF-1 función, que será interesante para determinar si la
expresión de la estrella en la rata / tejido lútea primate está regulada por LRH-1 y si
esto ocurre en el modelo de ratón.
Los humanos y roedores StAR, promotores de genes también contienen cis elementos
que respondan a las proteínas CCAAT / potenciador de unión (CEBP) que han

11. demostrado para regular tanto basal y dependiente de cAMP StAR, la expresión de
genes [ 57 , 64 , 73 , 74 ]. Promotor análisis también ha indicado que más de
expresión de CEBP y SF-1 tuvo un efecto sinérgico sobre la actividad del promotor de
StAR dependiente de AMPc [ 73 ]. LH y cAMP análogos aumentan β CEBP nucleares
(CEBPB) los niveles de luteína-granulosa células humanas [ 73 ] y en las células de la
granulosa ratón luteinizados in vivo (es decir, el protocolo de estimulación PMSG /
hCG) [ 75 ]. La capacidad de CEBPB para regular el promotor de StAR sugiere que
esta proteína puede ser el potencial de estrella factor regulador que se pierde después
del tratamiento de las células con cicloheximida.
La identificación de un sitio GATA en el promotor de la estrella llevado a los
investigadores a probar por su influencia en la estrella actividad promotora [ 64 , 74 ].
Ensayos de movilidad electroforética y promotor análisis de StAR demostraron un
papel positivo para GATA-4 en basal y la actividad del promotor de StAR dependiente
de cAMP. Desde GATA-4 se expresa constitutivamente en las células de la granulosa
ratón, parece que este factor de transcripción probablemente única función en un
permisiva frente a una función obligatoria en la inducción hormonal de la estrella de la
transcripción de genes. Sin embargo, estudios recientes han demostrado que GATA-4
se activa por fosforilación después de la estimulación hormonal trófico y esto se
correlaciona con la activación Star [ 76 , 77 ]. Además, estos autores demostraron que
GATA-4 y CEBPB cooperan para mediar cAMP estimulación del promotor STAR.
Aunque los experimentos descritos anteriormente se han reducido el número de
candidatos que median la actividad cAMP regulado de la Iniciativa StAR promotor, los
detalles de cómo estos factores actúan individualmente o en concierto aún no se han
aclarado y el papel que estos factores juegan en la esteroidogénesis lútea, sobre todo
en los dos diferentes tipos de células lútea queda por determinar.
Numerosos estudios han demostrado que, además de los principales reguladores
hormonales de la función de la célula esteroidogénica, paracrinos y autocrinos factores
influyen de StAR expresión de genes [ 44 ], [ 55 ] y las referencias en él. Algunos de
estos factores amplifican la expresión de StAR gen (por ejemplo, IGFs) y otros
disminuyen la expresión (por ejemplo, TGF, TNF). Los mecanismos por los que estos
factores actúan para controlar los niveles de la estrella, por lo general, no se han
dilucidado, pero puede abarcar los mecanismos de transcripción, así como post-
transcripcional. Curiosamente, la progesterona fue recientemente demostrado tener un
efecto estimulante sobre la expresión de genes de estrellas en un ratón línea de
células de Leydig (MA-10) a través de un mecanismo aún por determinar [ 78 ]. Este
mecanismo no requiere receptores de progesterona clásicos como MA-10 células

12. carecen de este receptor [ 78 ]. Esta observación es de particular interés para los que
estudian el cuerpo lúteo, como Rothchild predijo que la producción de progesterona
por el CL era capaz de estimular su propia síntesis ya en 1981. La posterior
identificación de los receptores de progesterona en el tejido lútea primates [ 79 ]
proporciona un mecanismo plausible para que esto ocurra, y este hallazgo reciente
sugiere otro mecanismo a través del cual la progesterona es capaz de modular su
propia síntesis.
Modificación postraduccional de la estrella y la interacción con otras proteínas
Star fue originalmente identificado como una fosfoproteína y la mutación de un sitio de
fosforilación serine195 conservado traducido en reducción de aproximadamente el
50% en la producción de esteroides [ 80 ]. La fosforilación de la estrella se postula a
desempeñar un papel en el movimiento o la orientación de la estrella a la membrana
mitocondrial externa. Esta hipótesis está apoyada por la observación experimental de
que una deleción N-terminal de la estrella, que carece de la secuencia de
direccionamiento mitocondrial cuando se combina con una mutación S195A, no
presenta diferencia en la síntesis de pregnenolona en comparación con el "tipo
salvaje" N-62 proteína StAR, [ 81 ]. Esto contrasta la reducción> 60% en la síntesis de
pregnenolona detectado con el mutante S195A de longitud completa en comparación
con la proteína de tipo salvaje. Actualmente, el papel de la estrella de la fosforilación
en función lútea queda por determinar.
El mecanismo por el cual STAR es capaz de aumentar la transferencia de colesterol
desde el exterior a la membrana mitocondrial interna ha sido objeto de muchas
investigaciones [ 81 , 82 ]. Los diferentes puntos de vista sobre si la actividad Star
requiere una interacción con otras proteínas, como el receptor de benzodiazepina de
tipo periférico (PBR) existen [ 15 , 83 , 84 ]. Los niveles de PBR y estrellas en las
pequeñas y grandes células lútea ovina aislados no diferían cuando se expresa sobre
una base de proteína por mg, sin embargo, las grandes células lútea exhibieron 3
veces más endozepine, el ligando natural para PBR [ 15 ]. El mecanismo por el cual
endozepine influye PBR y / o interacción PBR con la estrella no se conoce, sin
embargo, recientemente se demostró que la estrella y PBR pueden estar
estrechamente asociados en las membranas mitocondriales [ 85 ]. La comprensión de
cómo estas dos proteínas interactúan en el tejido lútea, así como determinar el papel
endozepine juega en movimiento colesterol que queda por esclarecer.
Producción lútea de otros esteroides
La distribución de células tecales y la proporción de estas células dentro del cuerpo
lúteo varían dramáticamente para diferentes especies. En el primate CL, muchas de
las pequeñas células de la teca / lútea permanecer asociado con el árbol vascular y

13. algunas de estas células mantienen su fenotipo androgénica como es evidente por la
intensa inmunolocalización P450-17α y la biosíntesis de andrógenos en la cultura [ 6 ,
86 ]. En los primates, la CL también conserva su capacidad de secretar estrógeno
durante toda la vida lútea; algunas de las grandes células de la granulosa /-luteína en
el primate contienen P450aromatase, lo que indica que el primate CL puede retener el
modelo de dos células foliculares de la biosíntesis de estrógenos durante la fase lútea
[ 86 ]. Curiosamente, la secreción de estrógenos por el ovario primate no parece
esencial para el embarazo como el reemplazo de progesterona en las mujeres y los
monos ovariectomizadas solo mantiene el embarazo. Aunque el papel exacto de la
secreción de estradiol lútea es desconocido, se postuló originalmente para estar
involucrado en la luteólisis en el primate, donde el proceso de luteolytic es
independiente de la interacción uterino. Mientras que el efecto luteolytic local del
estrógeno se ha descontado en gran medida, la presencia tanto de α y β del receptor
de estrógeno dentro del tejido luteal primate apoya un papel local para este esteroide
en función lútea [ 87 ]. La expresión de la aromatasa por lútea células disminuye
durante la fase lútea tardía paralela a la disminución de la biosíntesis de estrógenos
lútea [ 3 ]. Recientemente, se demostró que la progesterona promover la supervivencia
de las células lútea de rata mediante la inhibición de la apoptosis y la estimulación de
la síntesis de luteal androstenediona celular [ 88 ]. Curiosamente, la síntesis de la
androstenediona en ratas también mantuvo la función lútea y el aumento de la
biosíntesis de la progesterona [ 89 ]. La localización de los receptores de andrógenos y
receptores de estrógeno en el cuerpo lúteo de primates y roedores apoya un papel
estos esteroides en función lútea local [ 37 , 90 ]. La identificación de genes aguas
abajo de estos factores de transcripción será importante aclarar cómo estas hormonas
regulan la función lútea.
Conclusión
Nuestra comprensión de la esteroidogénesis lútea en especies de primates ha logrado
avances significativos desde el descubrimiento de la estrella y su posterior
caracterización de células de la granulosa luteinizante y tejidos lútea. Si bien es claro
que la estrella está involucrado en la esteroidogénesis lútea, los factores que lo
controlan síntesis en el tejido lútea sólo ahora están comenzando a ser investigada.
Una de las observaciones más interesantes de Rothchild hace más de 20 años era
que la secreción de progesterona por el tejido lútea apareció para perpetuar su propia
síntesis. El posterior descubrimiento de que el tejido lútea contenía receptores de
progesterona que podrían mediar esta respuesta progesterona apoyado esta hipótesis.
Sin embargo, las observaciones más recientes de que la progesterona puede
estimular la estrella misma transcripción de genes, y que la progesterona / andrógenos

14. son capaces de mantener la función lútea en la rata (que carece de un receptor de
progesterona clásica) apoya esta hipótesis original, así como proporcionar una posible
explicación para este fenómeno. Recientes avances técnicos combinados con el gran
grupo de investigadores interesados en la comprensión de cómo el cuerpo lúteo de un
número diverso de especies se desarrolla y funciona, promete proporcionarnos
muchos descubrimientos emocionantes adicionales con respecto a la esteroidogénesis
lútea en un futuro próximo.
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