1. BLANCA ESTELA NÁJERA PULIDO
R2 Medicina Interna UMAE 134
IMSS

2. Objetivos:
 Definición
 Impacto en la salud
 Fisiopatología: que hay de nuevo
 Reconocimiento del cuadro clínico

3. Diabetes mellitus
 Síndrome orgánico multisistémico crónico que
se caracteriza por hiperglucemia, resultado de
concentraciones bajas de insulina o por su
inadecuado uso por parte del cuerpo
 Alteraciones en el metabolismo de los
carbohidratos, lípidos y proteínas
 Desarrollo complicaciones macro y
microvasculares

4. Diabetes mellitus ADA 2007
 a) Diabetes Mellitus tipo 1
 b) Diabetes Mellitus tipo 2
 c) Otros tipos de DM
 Tipo 3A: defecto genético en las células beta.
 Tipo 3B: resistencia a la insulina determinada genéticamente.
 Tipo 3C: enfermedades del páncreas.
 Tipo 3D: causada por defectos hormonales. Tipo 3E: causada por
compuestos químicos o fármacos.
 d) Diabetes gestacional
 Riesgo de DM2:
 Alteración de la glucosa en ayunas (GPA >100 Y <126 mg/dl)
 Alteración de la tolerancia a la glucosa(CTOG 75 g>140 mg y
<200 mg

5. DM- EPIDEMIOLOGÍA
 OMS 2000—171 millones de
personas eran diabéticos en el
mundo
 2030 370
 México: ENSA 2000
 prevalencia nacional mujeres (7.8%)
hombres (7.2%).
 2006 (ENSANUT), la prevalencia
aumentó a 14%, lo que representa
un total de 8 millones de personas
con diabetes.
 PRIMERA CAUSA DE MUERTE
 Se estima que entre 7 y 8 de cada
10 personas con diabetes mueren
por problema macrovascular
1. ENSANUT 2006, SEGOB
2. INEGI 2006

6. Diabetes mellitus tipo 2
 Dentro de los factores de riesgos de desarrollar
la
diabetes tipo 2 tenemos:
o AHF+.
o Sedentarismo
o Dieta hipercalórica y alto consumo de CH.
o Sobrepeso/Obesidad con patrón androide
 Otros factores predisponentes son:
o Raza/etnia
o Edad superior a 45 años
o AGA, IG previamente diagnosticada
o Hipertensión
o Colesterol HDL de menos de 35 mg/dL o niveles de
triglicéridos superiores a 250 mg/dL
o Antecedentes de diabetes gestacional en las

8. Insulina
 hormona polipeptídica de 51AA
 cadena A 21 AA
 Cadena B 30 AA
 Péptido C 31 AA (conecta A y B no función)
 células beta de los islotes de Langerhans
 Interviene en el aprovechamiento metabólico
de los nutrientes, sobre todo con el
anabolismo de los hidratos de carbono.

9. Insulina
 Permite el aporte de glucosa para la glucólisis.
 Su acción es activada cuando el nivel de glucosa en sangre
es elevado.
 Es liberada por las células beta del páncreas, fabricada en
los islotes de Langerhans.
 Aumenta la captación intracelular de glucosa mediante el
aumento de la expresión de trasportadores de membrana

10. Biosíntesis Células β
Elimina péptido Retículo
C endoplasmico
Conversión a Preproinsulina
insulina (110 aa)
Gránulos
Proinsulina
inmaduros
Almacena Puentes
Aparato de disulfuro entre
Golgi cadena A y B

11. Regulación de la secreción
 Favorecen la secreción:
 Aminoácidos
 Glucosa
 Ácidos grasos
 Cuerpos cetonicos
 Hormonas GI
 Islotes de Langerhans inervados por:
 Estimulación receptores α2 adrenérgicos inhibe secreción
 Estimulación nervio vago y receptores β2 aumentan liberación
 Cualquier circunstacia que activa SNC
 Hipoxia, hipotermia, intervención quirúrgica o quemaduras graves
 Suprime secreción

12. La glucosa estimula la secreción de
insulina
Ca2+
Canal de Canal de Ca2+
K/ATP voltaje-
dependiente
↑ATP/ADP
Transportador de Liberación de
glucosa Gránulos insulina
de insulina
Célula β Pancreática
Gromada J. Pflugers Arch – Eur J Physiol. 1998;435:583-594.; MacDonald PE. Diabetes. 2002;51:S434-S442.

13.  Secreción bifásica
 Primera fase
 Alcanza un máximo a 1-2 minutos
 Corta duración
 Segunda fase
 Inicio
tardio (0-72 min)
 Duración prolongada

14. Fármaco cinética
 Circula como monómero libre
 Ayuno – páncreas secreta 40
µg (1 unidad) por hora
 Degradación en hígado,
riñón y músculo
 Semivida de 5 minutos
 • Concentración portal: 50 a
100 μU/ml
 • Concentración periférica: 12
μU/ml

15. Mecanismo de acción
 Ejerce su acción uniéndose a receptores específicos
 Presentes en todos los tejidos de mamíferos
 Receptor insulínico
 Pertenece a la subfamilia de los receptores tirosincinasa
 Unión de insulina a porción N-terminal de la subunidad
alpha inicia un ciclo de fosforilaciones
 Activa a TC10 – envía señal a GLUT4
(transportadores de glucosa)

16. Transportadores de
Glucosa.
Transportador Tejido Glucosa Km Función
(mmol/L)
GLUT 1 Todos los tejidos especialmente 1a2 Captación basal de glu. Transporte a
eritrocitos y cerebro través de la barrera hematoencefálica.
GLUT 2 Células B del páncreas, hígado, 15 a 20 Regulación de la liberación de insulina;
riñón, intestino otros aspectos de la homeostasis de la
glucosa.
GLUT 3 Cerebro, riñón, placenta, otros <1 Captación en neuronas y otros tejidos.
tejidos.
GLUT 4 Músculo, adiposo. 5 Captación de glucosa mediada por
insulina.
GLUT 5 Intestino, riñón. 1a2 Absorción de fructosa.

17. Acciones de la insulina
 Hidratos de carbono
 Reduce niveles de glucosa
circulante
 Aumento de captación
periférica
 Reducción de liberación en
hígado
 Estimula captación de glucosa
en músculo y adipocito
 Favorece síntesis de
glucógeno

18. Acciones de la insulina
 Metabolismo graso
 Inhibe lipólisis en adipocito
 Antagoniza acción lipolítica de catecolaminas, cortisol y
hormona del crecimiento
 Deprime liberación de glicerol y de ácidos grasos libres
 Induce adipogénesis

19. Acciones de la insulina
 Metabolismo proteico
 Promueve captación de aminoácidos en músculo
 Aumenta síntesis proteica
 Disminuye catabolismo proteico
 Inhibe oxidación hepática de aminoácidos

20. Insulina
Aumento de la Captación
Producción Disminuida Periférica de Glucosa
de Glucosa Hepática

21. Insulinoresistencia
• Ocurre cuando los tejidos no responden a la
insulina y la glucosa no es captada por las células.
• Mayor dificultad de la glucosa para entrar a las
células
• Como compensación, inicialmente se produce más
insulina.
• Posteriormente se desarrolla hiperinsulinemia e
hiperglucemia

22. Tiempo
Insulinoresistencia
Producción
Insulina
Glucemia
No- Pre-
DM2
diabetes diabetes
Rickheim et al. Type 2 Diabetes BASICS, International Diabetes Center, 2000.

23. Mecanismos de Insulinoresistencia
Insulinoresistencia interfiere con la
señalización de la insulina
Insulina
Pancreas
Hígado
Grasa Músculo
Aumenta salida de Glucosa …y captación de Glc en grasa y
Incrementa salida
del hígado disminuye en músculo
de FFA
Reaven. Physiol Rev 1995;75:473-483.

24. DM2: Progresión y defectos
subyacentes
Insulina: Insulina: Enfermedad
Sensibilidad Secreción Macrovascular
Diabetes
30% 50% 50%
tipo 2
50% 70%-100% IOG 40%
70% 150% Alteración en 10%
Metabolismo de
la Glucosa
100% 100% Metabolismo Normal de la
Glucosa
Adapted from Groop.Diabetes Obesity Metab 1999;1(Suppl.1):S1-S7.

25. Fisiopatología de DM2
Defectos
Receptor + postreceptor
Glucosa
Hígado
Incremento en
producción de glucosa
Tejidos Periféricos
Páncreas (Músculo y Adiposo)
Alteración en secreción Insulino-
de insulina resistencia
Adaptado de Saltiel et al. Diabetes 1996; 45:1661-1669.

27. Mecanismos celulares
Papel del adipocito: NEFA
 Inhibe metabolismo de GLC inducido por
insulina y estimula gluconeogénesis hepática
 Activa isoformas atípicas de PKC al aumentar
DAG
 Activa
kinasa del inhibidor-kB (IKK) y fosforilación
Ser/Tre de IRS
Stumvoll M. Lancet 2005;365:1333

28. Mecanismos celulares
Adipocito: Citoquinas
proinflamatorias
 Aumenta lipólisis….NEFA
 Bloqueo de TNFα en roedores reversa IR
 Humanos??
 IL-6: Inhibe señalización de insulina por
aumento de expresión de proteínas SOCS
Stumvoll M. Lancet 2005;365:1333

30. Mecanismos celulares
Adipocito: Adiponectina
 Acción por AMP kinasa
 Suprime gluconeogénesis hepática
 Captación de glucosa en músculo esquelético
ejercitado
 Oxidación de AG
 Inhibe lipólisis
 AMP-K se ha implicado en mecanismo de
acción de MTF y posiblemente de TZD
Stumvoll M. Lancet 2005;365:1333

31. Mecanismos celulares
NFκβ y actividad de IKK
 NFκβ se mantiene inactivo en condiciones
basales por unión a su inhibidor (Iκβ)
 Fosforilación de Iκβ por su kinasa (IKK) conduce
a su degradación
 NFκβ transloca al núcleo
 Participa en transcripción de genes involucrados en
respuesta inflamatoria
 Manipulación genetica de IKK revirtió IR
inducida por NEFA en músculo
esquelético……..fosforilación Tyr de IRS
Stumvoll M. Lancet 2005;365:1333

32. Insulinoresistencia  Función de Célula Beta
DIABETES TIPO 2
Otros defectos
 lipólisis
Liberación de Ácidos Grasos No Esterificados
 Producción hepática de glucosa
Adaptado de Matthaei et al. Endocrine Reviews 2009;21:585-618.
Frayn. Br J Nutr 2009;83(suppl 1): S71-S77.

33. RN Bergman, M Ader: Trends Endocrinol Metab 11:351, 2000

34. Falla de célula beta pancreática
 Glucotoxicidad: Daño a la célula beta
producido por la exposición prolongada a
hiperglucemia
 En promedio ocurre a los 10 años del
diagnóstico

35. Glucotoxicidad
 Metabolismo oxidativo de GLC produce
especies reactivas de oxígeno
 Detoxificación por catalasa, dismutasa superóxido,
glutatión peroxidasa
 Hiperglucemia daña componentes celulares:
 Pérdida de páncreas duodeno homeobox-1
 En ratas Zucker se previno al controlar hiperglucemia
 ERO aumenta la actividad NFκβ que potencialmente
induce apoptosis de células B

37. Lipotoxicidad
 Obesos DM y no DM tienen aumento de NEFA
 AG inducen secreción de insulina de forma
aguda, pero exposición mayor de 24h la
inhiben
 GLC inhibe oxidación de AG en célula B y se
acumula Acil-CoA de cadena larga
 Abrecanales de K en célula B e inhibe secreción
de insulina

38. Lipotoxicidad 2
 Aumento de la expresión de proteína
desacopladora-2
 Reduce la formación de ATP
 Apoptosis de la célula B
 Síntesis
de ceramida inducida por TAG
 Generación de NO

39. Islotes de polipéptido amiloide
 Amilina: cosecretada con insulina (10-)
 Función????
 Inhibe acción y secreción de insulina
 Inhibe secreción de glucagón
 Agregados sugeridos como citotóxicos por
producción de radicales
 Descritos como hallazgo postmortem

40. Amilina
 No se encuentra en todos los casos de DM
 Consecuencia de hiperinsulinemia en etapas
tempranas de la enfermedad?

41. Genes candidatos

42. Gen candidato: PPARγ
 Factor de transcripción activado por ciertos
ácidos grasos, prostanoides, TZD
 PPARγ1: Ubicuo
 PPARγ2: Específico de tejido adiposo
 Papel clave en diferenciación adipogénica
 Polimorfismo Pro12Ala PPARγ: 75% de
sujetos blancos
 Genotipo alanina conlleva a mayor
insulinosensibilidad

43. Incretinas:GLP-1 y GIP
 Se han identificado dos incretinas principales:
 Péptido 1 tipo glucagón (GLP-1)
 Sintetizada y liberada desde las células L del íleo
 Múltiples sitios de acción: células  y  pancreáticass, tracto
gastrointestinal, SNC, pulmones, y corazón
 Las acciones son mediadas por receptores
 Polipéptido insulinotrópico glucodependiente (GIP)
 Sintetizada y liberada desde las células K del yeyuno
 Sitio de acción: predominantemente las células  pancreáticas;
también actúa sobre los adipocitos
 Las acciones son mediadas por receptores
 El GLP-1 es responsable de la mayor parte del efecto
incretina
Wei Y, et al. FEBS Lett. 1995;358:219-224.; Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.; Kieffer TJ, et al. Endocr Rev. 1999;20:876-913.; Thorens
B. Diabete Metab. 1995;21:311-318.

44. El efecto Incretina demuestra la
respuesta a la glucosa Oral vs IV
Glucosa Oral
Glucosa IV
11 2.0
*
Glucemia Venosa (mmol/L)
1.5
Péptido C (nmol/L)
* *
*
Efecto Incretina
*
5.5 *
1.0
*
0.5
0 0.0
01 02 60 120 180 01 02 60 120 180
Tiempo (min) Tiempo (min)
Media ± EE; N = 6; *P .05; 01-02 = tiempo de infusión de la glucosa.
Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63:492-498.

45. El Efecto Incretina se ve reducido en
pacientes con Diabetes Tipo 2
Glucosa Intravenosa
Glucosa Oral
Sujetos Control Pacientes con Diabetes Tipo 2
80 80
60 60
Insulina (mU/L)
40 40
*
* * *
20 * * * * 20
* *
0 0
0 30 60 90 120 150 180 0 30 60 90 120 150 180
Tiempo (min) Tiempo (min)
*P ≤.05 comparado con el valor respectivo después de la carga oral.
Nauck MA, et al. Diabetologia. 1986;29:46-52.

46. Los niveles de GIP son normales tras la administración de
glucosa en pacientes con Diabetes Tipo 2
Glucosa Oral
Glucosa IV
Pacientes con
Sujetos Control
2500 2500 Diabetes Tipo 2
2000 2000
GIP (pg/mL)
1500 1500
1000 1000
500 500
0 0
0102 60 120 180 0102 60 120 180
Tiempo (min) Tiempo (min)
Media ± EE; N = 22; 01-02 = tiempo de infusión de la glucosa.
Nauck MA, et al. Diabetologia. 1986;29:46-52.

47. Los niveles posprandiales de GLP-1 se ven
reducidos en pacientes con Diabetes Tipo 2
Comida Tolerancia Normal a la Glucosa
Tolerancia Alterada a la Glucosa
Diabetes Tipo 2
20
* * * *
*
*
15 *
GLP-1 (pmol/L)
10
5
0
0 60 120 180 240
Tiempo (min)
Media ± EE; N = 102; *P <.05 entre los grupos de DMT2 y TNG.
Toft-Nielsen M, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:3717-3723.

48. Efectos del GLP-1 en humanos: Descripción
del Rol Glucorregulador de las Incretinas
GLP-1 segregado ante
la ingesta de alimentos
Estimula la saciedad y
reduce el apetito
Células alfa:
↓ Secreción
posprandial de glucagón
Hígado:
reducción de la
Células beta: producción hepática de
Mejora la secreción de glucosa
insulina dependiente de
glucosa Estómago:
Ayuda a regular el
vaciado gástrico
Adaptado de Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520.; Adaptado de Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422.; Adaptado de
Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553.; Adaptado de Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159-169.

49. Cuadro Clínico
o Visión borrosa o cambios
repentinos en la visión.
o Disfunción eréctil.
o Fatiga.
o Infecciones frecuentes.
o Polifagia, polidipsia, poliuria.
o Náuseas y vómitos.
o Hormigueo, entumecimiento en
manos y pies.
o Cutáneo: xerosis, candidiasis,
prurito.

52. Bibliografía
 SSA, SEGOB, Encuesta Nacional en Salud y Nutrición 2005
 http://www.msse.com
 Goldman, Ausielo, Carpenter. Cecil Textbook of Internal Medicine
,Elsevier 23°ed. 2009
 Epidemiología de la diabetes y sus complicaciones no coronarias.
Alberto Goday . Servicio de Endocrinología. Hospital Universitario
del Mar. Barcelona.
 Braunwald, Kasper, Longo et al. Harrison Internal Medicine 15th
ed. MCGrawlHill 2008
 Stumvoll M et al. Role of intracellulary mechanisms on pathology
and onset of DM2. Lancet 2005;365:1333
 McPhee, Tierney, Papadakis et al. Diagnóstico Clínico y
Tratamiento 2008. McGraw Hill 2008
 American Diabetes Association. Diagnosis and Clasification of
DM. Diabetes Care 2010:33:1s, 1-8