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  • 1. Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_Capitulo 8.Síntesis de alquenos.8.1. Síntesis de alquenos por eliminación de alcoholes y haluros.8.2. Síntesis de dienos8.3. Olefinación de Julia.8.4. Reacción de Wittig.8.4.1. Estereoselectividad en la reacción de Wittig.8.4.2. La modificación de Horner-Wadsworth-Emmons.8.5. Síntesis de olefinas mediante la reacción de metátesis.8.6. Utilización de acetilenos en la síntesis de compuestos olefínicos.8.7. La reacción de Diels-Alder.8.7.1. Estereoespecificidad, estereoselectividad y regioselectividad en lareacción de Diels-Alder.8.8. Problemas.Los alquenos juegan un papel fundamental en la síntesis orgánica, graciasa que son un grupo funcional versátil, sobre el cual pueden hacerse múltiplestransformaciones (oxidaciones, reducciones etc.), además de que presentanisomería geométrica, lo que les transfiere diferentes propiedades físicas, químicasy biológicas. Sin embargo, separar isómeros (cromatografía y destilación) dealquenos es frecuentemente difícil, por lo que se han desarrollado varios métodosque favorecen la formación de uno de ellos.Este capítulo esta dirigido a las principales reacciones químicas para suobtención.8.1. Síntesis de alquenos (olefinas) por eliminación de alcoholes o haluros.Cuando los alcoholes se calientan en presencia de cantidades catalíticas deácidos o los haluros de alquino en presencia de una base, se obtiene, en amboscasos un alqueno y agua:Este método es particularmente útil para alcoholes cíclicos o muysustituidos (terciarios). Los ácidos que se suelen emplear son el KHSO4 (sólido demás fácil manipulación que el H2SO4), H3PO4 o el POCl3 en piridina (menos ácido).148
  • 2. Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_Para los alcoholes, la protonación presenta un equilibrio entre los reactivos(el alcohol de partida) y los productos (el alqueno y el agua).Para impulsar el equilibrio hacia la derecha es necesario eliminar el alquenoo el agua a medida que se van formando. Esto se consigue mediante la destilacióndel alqueno, más volátil que el alcohol (no puede formar puentes de hidrógeno), omediante la adición de un agente deshidratante que elimine el agua a medida queésta se va generando. Por ejemplo, el ciclohexeno se obtiene a partir delciclohexanol mediante calentamiento en presencia de H3PO4 o de H2SO4 en unsistema de destilación. Como el ciclohexeno es más volátil que el ciclohexanol seva eliminando de la mezcla de reacción y de este modo el equilibrio del proceso seva desplazando hacia la derecha.En general la deshidratación de alcoholes sigue un mecanismo E1 y portanto el paso que determina la velocidad del proceso es el de la formación delcarbocatión. Esto necesariamente implica que la facilidad de deshidratación dealcoholes en medio ácido, sigue el mismo orden que la estabilidad de loscarbocationes. Alcoholes terciarios deshidratan más fácilmente que lossecundarios y a su vez, que los primarios:Los alcoholes pueden ser convertidos a olefinas en medio básico,simplemente formando el tosilato (Ts) o mesilato (Ms) y calentándolos. En estoscasos la reacción de deshidratación sigue un mecanismo E2.149
  • 3. Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_Una de las estrategias de desconexión de un alqueno implica lainterconversión de grupo funcional a un alcohol si y solo si es un alcohol terciario.Veamos la retrosíntesis y síntesis del 1-ciclohexenil-4-metil benceno:La retrosíntesis se inicia con una etapa de interconversión del grupofuncional olefina en el grupo funcional alcohol 3o. Este alcohol se puede analizarmediante la estrategia de desconexión explicada en el capitulo 6, lo que conducea un sintón aniónico pMePh(-), cuyo equivalente sintético es un reactivoorgametálico pMePh-Met, y a un sintón catiónico cuyo equivalente sintético es laciclohexanona.La síntesis se formularía del siguiente modo:La otra estrategia es la eliminación de haluros de alquilo, el cual essintetizado a partir de un alcohol. La eliminación de haluros primarios se realiza deuna forma más eficiente con bases que por medio de una catálisis ácida.La retrosíntesis del 4-metil-1-penteno por esta metodología seria así:Síntesis:150
  • 4. Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_Es claro que esta metodología implica mas reacciones químicas, aunque esútil para la obtención de alquenos poco sustituidos o terminales que no se podríanobtener por deshidratación de alcoholes.8.2. Síntesis de dienos.Los dienos pueden ser hechos con un organometálico vinílico (capitulo 6),debido a que el grupo vinilo bloquea la deshidratación en un solo sentido y hace laeliminación E1 mucho más rápida, (formación de un catión alílico estable). Uninteresante ejemplo es el siguiente anillo de cuatro miembros:Análisis retrosintético:Síntesis:El inconveniente de las reacciones de deshidratación es que no son muyregioselectivas y con mucha frecuencia conducen a mezclas de olefinas, conindependencia del tipo de mecanismo E1 o E2 mediante el que tiene lugar lareacción de deshidratación.151
  • 5. Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_Por ejemplo, supongamos que se deseé proponer una secuencia sintéticapara el 3-etil-3-hepteno. La retrosíntesis de este compuesto podría ser lasiguiente:La síntesis comenzaría con la síntesis del Grignard a partir del 1-bromobutano, que reacciona con la 3-pentanona:La deshidratación ácida del 3-etil-3-pentanol generaría tres productos:Como se puede apreciar en el esquema anterior, la reacción dedeshidratación del alcohol transcurre a través de un carbocatión terciario. Esteintermedio presenta dos tipos diferentes de protones en los carbonos enα respecto al centro catiónico: el protón H2 y el protón H4. Si el carbocatión eliminael protón H2 se forma una mezcla de (Z) y (E) 3-etil-2-hepteno, mientras que lapérdida del protón H4 conduce al 3-etil-2-hepteno.152
  • 6. Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_En consecuencia, la síntesis proporciona una mezcla de alquenosisoméricos que carece de interés preparativo.Veamos otro ejemplo:Hasta el momento se ha recurrido a las reacciones de eliminación dealcoholes o haluros para obtener alquenos, sin embargo queda claro laslimitaciones que presenta este método: alcoholes terciarios que no generenmezclas de isómeros y reacciones no regioselectivas, por tanto sería deseable unmétodo de síntesis de alquenos que no diera lugar a la formación de mezclas deolefinas.En adelante tomaremos la (E)-3-etil-2-hepteno como referencia sobre lacual se aplicaran la reacciones que veremos a continuación8.3. Olefinación de Julia.También conocida como olefinación de Julia-Lythgoe, esta reacción eliminaun bencenosulfonil (PhSO2) y un benzoato (PhCO2) o acetato (CH3CO2) paragenerar un alqueno. Tiene como ventaja que es completamente regioselectiva yse da sobre los carbonos que contienen estos dos grupos. La eliminación espromovida por un agente reductor, usualmente amalgama de sodio (sodio metálicodisuelto en mercurio):El reactivo se obtiene fácilmente a partir del cloruro de tosilo (PhSO2Cl,comercial y barato) con Zn metálico:153
  • 7. Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_Una vez formada la sulfona, se abstrae el protón alfa a esta con una basefuerte como el nBuLi o un Grignard (capitulo 6), aprovechando su elevada acidez(el anión formado se estabiliza por resonancia con el sulfóxido (S=O),comportamiento característico de la mayoría de los compuestos azufrados),generando un anión que reacciona nucleofilicamente con el aldehído:El alcóxido reacciona con anhidro acético (Ac2O) o cloruro de benzoilo(BnCOCl = CBz) para formar el acetato o benzoato respectivamente:La olefinación de Julia es altamente estereoselectiva para el isómero E,veamos algunos ejemplos:154
  • 8. Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_El mecanismo de eliminación propuesto implica inicialmente la formación deun anión radical que reacciona con otro electrón del sodio para formar un dianiónque finalmente expulsa el acetato (o benzoato) para generar el alqueno:De acuerdo al mecanismo, el anión formado determina la configuración delalqueno (E/Z), por lo tanto esta reacción es regioselectiva pero no esteroespecifica(la estereoquímica del producto no depende de la estereoquímica del reactivo departida)Veamos ahora la desconexión del (E)-3-etil-2-hepteno mediante laolefinación de Julia:La cetona se puede seguir desconectando:155
  • 9. Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_La síntesis seria de la siguiente manera:Se puede emplear benzotiazol o tetrazol (Julia-Kocienski) en lugar de fenil-sulfonas para obtener el doble enlace:156
  • 10. Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_Un ejemplo con el tetrazol:La olefinación de Julia no es la única reacción para la síntesis de alquenos.Existen otras reacciones con el mismo propósito, quizás la más ampliamenteutilizada es la reacción de Wittig.8.4. Reacción de Wittig.La reacción de Wittig, al igual que la olefinación de Julia, permite un controltotal sobre la posición del doble enlace y un control parcial sobre laestereoquímica del mismo.El método de Wittig permite la síntesis de olefinas mediante la reacción deiluros de fósforo con aldehídos o algunas cetonas.Los iluros de fósforo se obtienen por reacción de sales de fosfonio conbases adecuadas y una vez formados reaccionan nucleofilicamente con elcarbonilo, generando un intermedio oxafosfetano que rápidamente descompone alalqueno y a la trifenilfosfita:157
  • 11. Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_La retrosíntesis del (E)-3-etil-3-hepteno mediante la reacción de Wittig seindica a continuación:Los iluros de fósforo necesarios para las reacciones de Wittig se preparan apartir de sales de fosfonio, normalmente sales de trifenil alquil fosfonio. En lasíntesis del (E)-3-etil-3-hepteno se requiere una sal de trifenil butil fosfonio que sepuede preparar mediante una reacción SN2 entre la trifenilfosfina (Ph3P) y elbromuro de n-butilo. Las diferentes etapas del proceso de síntesis del (E)-3-etil-3-hepteno mediante una reacción de Wittig se detallan a continuación:1. Síntesis del bromuro:2. Síntesis de la sal de fosfonio.2º. Generación del iluro de fósforo.El iluro de fósforo se genera por reacción de tipo ácido-base entre la sal defosfonio (el ácido) y una base fuerte, por ejemplo n-butil-litio. El empleo de nBuLitiene como ventaja que genera butano gaseoso, el cual una vez liberado favoreceel equilibrio hacia la formación del iluro de fosforo.158
  • 12. Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_3º. Reacción de Wittig.El iluro normalmente no se aísla sino que se añade a la mezcla de reacciónque lo contiene, el aldehído o la cetona para que tenga lugar el proceso deformación del doble enlace C=C. En el caso de la síntesis que nos ocupa, elcompuesto carbonílico que hay que añadir a la reacción es la 3-pentanona.El iluro de fósforo ataca nucleofílicamente al grupo carbonilo originando unabetaína (sal interna). Este intermedio reacciona intramolecularmentetransformándose en un anillo de oxafosfetano, que colapsa para dar lugar a laolefina y al óxido de trifenilfosfina. La formación del fuerte enlace P-O, con unaenergía de 130-140 Kcal/mol, es la fuerza impulsora responsable de latransformación del oxafosfetano en el alqueno y en el óxido de trifenilfosfina.8.4.1. Estereocontrol en la reacción de Wiitig.Las reacciones de Wittig son estereoselectivas puesto que conducen, enmuchas ocasiones, a la formación mayoritaria de la olefina E o de la olefina Z enfunción del grado de estabilidad del iluro empleado en el proceso. Veamosalgunos ejemplos:159
  • 13. Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_El iluro una vez generado, solo puede resonar con el átomo de fósforo, porlo que se le considera un iluro no estabilizado, los cuales tienden a generarolefinas de configuración Z.Ahora vemos otros ejemplos:En este caso, una vez se forma el iluro, tiene la posibilidad de resonar nosolo con el fósforo sino con el carbonilo adyacente, produciendo un iluroestabilizado que genera olefinas de configuración EUn iluro igualmente se estabiliza si esta adyacente a un anillo aromático, ygenera olefinas de configuración E160
  • 14. Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_Veamos el siguiente ejemplo:La amida se puede seguir desconectando:La síntesis seria:1. Protección de un solo hidroxilo con un eq. de TBDMSCl y oxidación delhidroxilo restante con dicromato de sodio en medio ácido. Síntesis de laamida a partir del cloruro de ácido.2. desprotección y oxidación del alcohol a aldehído:3. formación del iluro de fósforo y reacción con el aldehído:161
  • 15. Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_Ahora supongamos que desconectamos de manera inversa:La síntesis seria:Como vemos, el doble enlace se desconecta a un haluro y un aldehído. Laclave de la desconexión de la reacción de Wittig es saber asignar quien es elaldehído y quien el iluro de fósforo. Esto se resuelve fácilmente con solo mirar laconfiguración del alqueno a desconectar, ya que si este es de configuración E eliluro de fósforo debe estar estabilizado, de igual manera se la configuración de laolefina es Z, el iluro de ser no estabilizado.Un interesante ejemplo del manejo del tipo de iluro, se dio en la síntesis deisómeros de la capsaicina (principal componente del ají picante) en donde la162
  • 16. Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_reacción de Wittig con iluro no estabilizado genera predominantemente la olefina Z(91:9), mientras que por medio de la olefinación de Julia se obtiene un iluroestabilizado (resuena con el sulfonato, pg. 154) el cual forma un alqueno deconfiguración predominantemente E:Ph3PBri. t-BuOKii. MeO2CCHO MeO2CO91:9 Z/EPhO2Si. nBuLiii.iii. PhCOCliv. Na/HgMeO2CCHOMeO2CO90:10 E/Z8.4.2. La modificación de Horner-Wadsworth-Emmons.Una de las principales desventajas que tiene la reacción de Wittig es que eliluro de fósforo tiende a ser muy estable, algunos de ellos incluso pueden seraislados y recristalizados en agua, mostrando una baja reactividad. Por lo tanto, lareacción de Wittig esta limitada, en la mayoría de los casos, a reaccionar conaldehídos y no con cetonas.En la reacción de Horner-Wadsworth-Emmons (o Horner-Emmons oWadsworth-Emmons o Horner-Wittig) se emplea esteres de fosfonato en lugar detrifenilfosfina (PPh3), la razón radica en que los iluros de fosfonato son másreactivos y pueden reaccionar con cetonas también.Estos iluros de fosfonato pueden ser fácilmente generados con alcóxidos ocon hidruro de sodio.Los esteres de fosfonato se obtienen a partir de la trietilfosfita con elrespectivo haluro de alquilo, mediante la reacción de Arbuzov:163
  • 17. Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_El mecanismo de la reacción es similar a la reacción de Wittig y muestrauna gran preferencia por la formación de olefinas E. Otra ventaja de lamodificación de Horner-Wadsworth-Emmons es la generación de un ion fosfatocomo subproducto, el cual es soluble en agua.Por lo tanto, la desconexión de un doble enlace que genere una cetonay un iluro estabilizado sería una mala desconexión y en consecuencia sedebería desconectar a cetona y fosfonato.No obstante, a lo largo de este capitulo, las desconexiones de enlacesdobles se indicarán, cuando proceda, como desconexiones Wittig,independientemente de que en el proceso de síntesis se emplee la propia reacciónde Wittig o su modificación (Horner- Wadsworth-Emmons).Veamos ahora una serie de ejemplos en los que se emplea la reacción deWittig, así como su modificación.El siguiente ejemplo emplea la reacción de Horner- Wadsworth-Emmons enla síntesis del blanqueador óptico Palanil (más blanco que el blanco):Análisis retrosintético:164
  • 18. Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_El iluro es estabilizado por el grupo electrón-atrayente (CN), al igual que elanillo aromático, por lo que la reacción es fuertemente selectiva en la formacióndel doble enlace de configuración E.Síntesis:Problema 1: Síntesis de la γ-lactona α,β-insaturada.Análisis retrosintético:165
  • 19. Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_La desconexión del doble enlace mediante la reacción de Wittig conduce alcompuesto 2, que se puede preparar a partir del halocompuesto 3.La desconexión del enlace C-O lleva al ácido α-halogenoacetico y a la α-halogenociclohexanona 4 que se puede obtener a partir de la ciclohexanona.Síntesis:Reactivos y condiciones: a) Br2, AcOH, temp. amb; b) (EtO)2P(O)CH2COO-K+,temp. amb.; c) NaH, benceno, reflujo.La reacción de la ciclohexanona con bromo en AcOH origino laα-bromociclohexanona 5. Sin embargo, la reacción de este compuesto con ácidobromoacético en presencia de Et3N no proporcionó el compuesto 3. La síntesis seefectuó desplazando el bromo con (EtO)2P(O)CH2COO-K+.Finalmente, el doble enlace C=C se formó empleando la reacción deHorner-Emmons intramolecular, mediante tratamiento del fosfonato 6 con NaH enbenceno a reflujo.Problema 2: Síntesis de la γ-lactona 7.La función lactónica aparece en multitud de productos naturales con ampliaactividad biológica. Por ejemplo, la iridomirmecina es un insecticida natural y laisoiridomirmecina es un constituyente de la secreción defensiva de ciertasespecies de hormigas. El compuesto 7 presenta una función lactónicaestructuralmente relacionada con los compuestos acabados de comentar.Análisis retrosintético:166
  • 20. Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_El doble enlace de la lactona 7 se podría obtener mediante una reacción deWittig intramolecular. Siguiendo esta táctica se accede a la sal de fosfonio 8 queseria el precursor del fosforano necesario para la reacción de Wittigintramolecular. La sal de fosfonio se puede obtener por desplazamientonucleofilico en el compuesto 9 (X= Halógeno) con Ph3P.La desconexión del enlace C-O del éster 9 lleva al cetol 10 y a un haluro deácido 11. El cetol 10 se puede obtener medíante síntesis acetilacética a través delintermedio 12.Síntesis:Reactivos y condiciones: a) BnBr, NaOEt; b) i. CSA, etilenglicol, benceno, 80oC; ii.LiAlH4, éter, 0oC; iii. TsOH, acetona; c) BrCH2C(O)Br, piridina, 0oC; d) (EtO)3P,tolueno, 100oC; e) DBU, LiCl., MeCN, temp. amb.167
  • 21. Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_Problema 3. Síntesis del trieno 20, intermedio utilizado en la preparación delkijanólido. Este compuesto es el aglicón de un antibiótico antitumoral denominadokijanamicina.Análisis retrosintético:La desconexión de Wittig del enlace indicado en la estructura 20 lleva aliluro 21 y al aldehído 22. El aldehído se puede obtener por oxidación del alcohol23 que, a su vez, previa protección, se puede desconectar mediante una reacciónde Wittig a la enona 25. Otra desconexión Wittig sobre el compuesto 25 conduceal hidroxiacetaldehído protegido 26 y al compuesto 27.168
  • 22. Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_Síntesis:La síntesis se efectuó utilizando como producto de partida el fosfonato 28.La utilización del compuesto 28 permitió controlar la estereoquímica del dobleenlace que se generó en la reacción de Horner-Emmons. En las condiciones dereacción empleadas se obtuvo la enona 29 con configuración E en el dobleenlace. A continuación, la reacción de Wittig entre el compuesto 29 y eletilidentrifenilfosforano generó exclusivamente el doble enlace de configuración Z.La desprotección del dieno 30 seguida de oxidación de tipo Swern del hidroxiloalílico llevó al aldehído 22.POBnO28OMeOOMeOOBn29HOTBSOBnHOTBS30OBnHO22HOBnH20HMeOOCa bdcReactivos y condiciones: a) i. K2CO3, 18-corona-6, CH3CN, ii. TBDMSOCH2CHO;b) Ph3P=CHCH3, DMPU, THF; c) i. TBAF, THF, temp. amb., ii. (COCl)2, DMSO,Et3N, CH2Cl2, -60°C; d) Ph3P=C(CH3)CO2Me, CH2Cl2.Finalmente, la reacción de Wittig entre el compuesto 22 y el fosforano(Ph3P)=C(CH3)COOMe generó el trienoato 20. En realidad, la reacción originó unamezcla de isómeros geométricos en relación 94:6 a favor del compuesto 20.8.5. Síntesis de olefinas mediante la reacción de metátesis.Esta importantísima reacción genera alquenos (olefinas) a partir dealquenos, mediante el empleo de carbenos estabilizados como complejosmetálicos de transición. Quizás los más empleados son los complejos de rutenio,los cuales de obtienen descomponiendo fenildiazometano en presencia de uncomplejo de rutenio II, lo cual genera un carbeno lo suficientemente estable comopara ser almacenado por meses. El más conocido y empleado es el catalizador deGrubb de primera y segunda generación (premio nobel de química en el 2005).169
  • 23. Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_Estos complejos catalizan la reacción conocida como alqueno u olefina metátesiso simplemente metátesis:Veamos el siguiente ejemplo, en el cual un simple dieno reacciona con unapequeña cantidad del catalizador (entre 1 y 10% mol) produciendo una reacciónde ciclización que contiene un alqueno como producto:El producto de reacción no contiene átomos de carbono provenientes delcatalizador, de hecho a perdido dos átomos de carbono, los cuales finalmenteformaron etileno.El mecanismo de reacción comienza con la adición del carbeno (catalizadorde Grubb) a uno de los alquenos (cicloadición [2+2]) para generar un anillo decuatro miembros conocido como metal ciclobutano:El segundo paso implica el rompimiento de dos de los enlaces del metalciclobutano formado, que en caso de ser los mismos que se acaban de crear, darálos reactivos de partida (en principio todos las cicloadiciones son reversibles) si noes el caso, entonces se generara un nuevo complejo de rutenio y estireno:170
  • 24. Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_Una vez formado este complejo, presenta una nueva cicloadición [2+2]intramolecular con el otro doble enlace (en rojo) para dar un anillo de cincomiembros y un segundo metal ciclobutano, el cual se descompone de la mismaforma que se acaba de explicar:El nuevo carbeno formado reacciona con otra molécula del material departida, repitiendo el mismo ciclo, excepto que se genera etileno en lugar deestireno:Veamos unos ejemplos del enorme potencial de la reacción de metátesis:171
  • 25. Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_La reacción de metátesis tiene varias ventajas, la primera es la facilidad deformación de anillos de más de 6 miembros, es compatible con muchos gruposfuncionales (esteres, éteres, aminas, alcoholes, epóxidos y carbonilos), no afectalos estereocentros y es E-selectiva, es decir genera alquenos cuya configuraciónpredominantemente es E.La reacción de metátesis se puede dar también sobre carbonilos, enausencia de otro doble enlace:Veamos otro ejemplo:172
  • 26. Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_8.6. Utilización de acetilenos en la síntesis de compuestos olefínicos.Como se vio en el capítulo 6 (pg 117) el protón unido al carbono acetilénicoes relativamente ácido y por lo tanto una base fuerte como el nBuLi, EtMgBr oNaNH2 son capaces de abstraerlo y generar un acetiluro que funciona bastantebien como nucleófilo ante carbonilos electrófilos.Veamos la síntesis del antibiótico eritronolido A:En la síntesis de uno de los intermedios del efavirenz (contra el HIV o sida)el primer eq. se consume con el protón del acetilénico y el segundo con el que lesigue en acidez (protón alfa a este) que reacciona vía SN2 con el carbono clorado(electrófilo) para formar el ciclopropano y el segundo aspecto es la reacción detransmetalación entre el Li y el Mg, ya que el primero presento problemas dereactividad dada su alta basicidad:Ahora bien, lo que nos interesa es la síntesis de olefinas a partir deacetilenos por lo que se han desarrollado al menos dos métodos para obtenerlas,el primero es la hidrogenación con el catalizador de Lindlar (Pd, CaCO3,Pd(AcO)2) que genera alquenos de configuración Z:173
  • 27. Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_En el capitulo 2 (pg 34) se vio la reacción de reducción de alquenos aalcanos con hidrogeno. En este capitulo emplearemos la misma reacción parareducir alquinos a alquenos mediante el catalizador de Lindlar. Cuando elhidrogeno se adiciona al alquino lo hace por la cara sin de este formando unalqueno de configuración Z.La razón de la estereoselectividad radica en que el hidrogeno es adsorbidosobre la superficie del catalizador y reacciona por la misma cara del alquino:Este método se utilizo para mejorar la síntesis de la feromona de unescarabajo japonés, ya que la reacción de Wittig generaba entre un 10-15% delisómero E, mientras que la hidrogenación con el catalizador de Lindlar, sologeneraba el isómero Z:La otra alternativa para obtener alquenos de configuración E a partir dealquinos, es la reducción de Birch (sodio o litio metálico en amoniaco líquido y unalcohol como fuente de protones, capitulo 2 pg 40):Otra buena manera de obtener alquenos de configuración E es la queemplea LiAlH4, pero solo aplica si hay átomos de oxigeno (éteres, hidroxilos) cercadel acetileno:174
  • 28. Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_85% rendimiento, 98% isómero EOEtOOHLiAlH4THFOEtOOHFinalmente la síntesis de alquenos a partir de alquinos presenta dosventajas si lo comparamos con la reacción de Julia y Wittig, la primera es que noes una reacción conectiva como las acabadas de mencionar lo que permitefabricar grandes cantidades de productos mediante el empleo de acetiluros y lasegunda es que el mismo alquino puede ser usado para hacer alquenos E o Z.esta razón fue la que emplearon químicos suizos en la síntesis de isómeros deesfingosina (constituyente de la membrana celular):Problema 4. Síntesis del compuesto 16. Intermedio sintético en la preparación delas desoxihexosas olivosa y boivinosa.Análisis retrosintético:175
  • 29. Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_La desconexión del anillo oxiránico del epoxialcohol 16 lleva al alcoholalílico 17. El doble enlace cis se puede obtener mediante hidrogenación controladadel triple enlace (Lindlar), por lo tanto, el precursor de la hidroxiolefina 17 puedeser el compuesto acetilénico 18. Finalmente, la desconexión del enlace C-C sepuede efectuar aprovechando la nucleofilia inherente a los triples enlacesterminales. De esta forma se llega al cloruro de alilo y al alcohol propargílico 19.Síntesis:HO CH316OHHHO CH3HO CH3171819aOHCH3b cReactivos y condiciones: a) cloruro de alilo, CuCl, MeOH ac.; b) Zn-Cu, MeOH, 120oC; c) TBHP, Ti(0-i-Pr)4, CH2Cl2, -20oC.La reacción del 3-butin-2-ol 19 con un exceso de cloruro de alilo enMeOH acuoso y en presencia de una cantidad catalítica de CuCl originó elcompuesto 18. La hidrogenación del triple enlace con el catalizador de Lindlarprovocó la hidrogenación parcial del doble enlace terminal. Este problema seevitó efectuando la hidrogenación del triple enlace por calentamiento en MeOH a120 oC en presencia del par Zn-Cu.Finalmente, la configuración relativa eritro del epoxialcohol 16 seconsiguió epoxidando el doble enlace con t-BuOOH en CH2Cl2, y en presencia deTi(O-i-Pr)4.Problema No 5. Síntesis de la epoxiolefina diprotegida 31 utilizando en lapreparación del asperdiol, un cembranoide antitumoral aislado de una Gorgonia.176
  • 30. Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_OHHOOasperdiolOTBDPSOBOMBrO31En la síntesis provista del asperdiol, el compuesto 31 debe reaccionar conun carbanión en un proceso en el que se crea un enlace C-C. Los grupos hidroxilode 31 se han de mantener, por tanto, protegidos para evitar la protonación delcarbanión:Análisis retrosintético:177
  • 31. Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_El bromocompuesto 31 se puede preparar a partir del alcohol 32. Ladesconexión del anillo oxiránico conduce al alcohol alílico 33, que se puedeobtener por oxidación álilica de la olefina 34. La interconversión de grupo funcionalen el compuesto 34 conduce al sistema del éster β-alquil-α,β-insaturado 35 quepermite la desconexión del enlace C-C mediante una adición conjugada tipoMichael. Los fragmentos que surgen de la desconexión son el compuestoorganometálico 37, fácilmente sintetizable a partir del correspondiente alcohol, y elácido hidroxitetrólico 38.178
  • 32. Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_Reactivos y condiciones: a) i. PBr3, CH2Cl2, reflujo, ii. Mg. éter: b) 39, Li2CuCl4,THF, -78°C 25°C; c) i. BnOCH2Cl, i-Pr2NEt, THF, reflujo, ii. LiAlH4, éter, 0°C, iii.TBPSCl, imidazol, DMF; d) SeO2, t-BuOOH; e) VO(acac)2, t-BuOOH; f) i. MsCl,Et3N, DMAP, CH2Cl2, ii. LiBr, acetona.Como equivalente sintético del sintón organometálico 37 se empleó elbromuro de isohexenilmagnesio 39, que se preparó a partir del 4-metil-3-penten-1-ol por sustitución del grupo hidroxilo por bromo seguida de reacción con magnesio.La adición conjugada de un exceso de bromuro de isohexenilmagnesio 39al ácido tetrólico 38 se efectuó en presencia de Li2CuCl4. La reacción permitió elaislamiento del hidroxiácido 40 con configuración E en el doble enlace.Probablemente la adición del reactivo organometálico genera las dos olefinasestereoisoméricas, pero la olefina Z se eliminó durante el proceso de purificaciónal formar el butenólido 41.La reacción del compuesto 40 con BnOCH2Cl protegió el hidroxilo primariolibre y la reducción del ácido carboxílico con LiAlH4, y la subsiguiente proteccióndel hidroxilo generado llevaron al dial protegido 34. La oxidación alílica delcompuesto 34 con SeO2 originó el alcohol alílico 33. La epoxidación selectiva del179
  • 33. Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_doble enlace del sistema de alcohol alílico se consiguió mediante reacción cont-BuOOH y VO(acac)2.Por último, el epoxialcohol 32 se convirtió en el bromuro 31 por reacción delcorrespondiente mesilato con LiBr.El método de epoxidación empleado en la síntesis de 31 permite laepoxidación exclusiva de enlaces dobles de sistemas de alcohol alílico sin quetenga lugar la epoxidación de dobles enlaces aislados. El mecanismo de lareacción es el siguiente:VO OROROR RR OHt-BuOOH+ VOROOOOtBuRRHVORHO OO RRHOtBuVORHOO RRHOtBuO VORHOO RRHOtBuO HO RRHO42434445La transesterificación de una especie de vanadio (V) 42 con el alcoholalílico y t-BuOOH genera el complejo 43. A través de los intermedios indicados seproduce la transferencia intramolecular de oxígeno para formar el compuesto 44,que finalmente conduce al epoxialcohol 45.180
  • 34. Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_8.6. La reacción de Diels-AlderEn 1906, el químico alemán Albrecht descubrió que la reacción entre elciclopentadieno y la p-benzoquinona daba lugar a un complejo dimérico, queahora se sabe que es el compuesto 1.En 1928, Otto Diels y Kurt Alder publicaron sus investigaciones sobre lareactividad entre una serie de dienos, entre ellos el ciclopentadieno, ydeterminados alquenos. Por ejemplo, la reacción entre el ciclopentadieno y elanhídrido maleico, en benceno a reflujo, daba lugar al compuesto 2, conrendimientos prácticamente cuantitativosEl mecanismo implica que los orbitales se solapen para formar los nuevosenlaces (dos σ y uno π) de la manera que se observa en la figura:Esta reacción se da en un solo paso (sin intermedios), sin embargo hay unestado de transición que lo pudiéramos interpretar del siguiente modo:181
  • 35. Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_El estado de transición presenta 6 electrones deslocalizados tipo anilloaromático, lo que le da una estabilidad similar a este tipo de compuestos, razónpor la cual las reacciones Diels-Alder funcionan tan bien.De igual modo, la reacción entre el butanodieno y la acroleína en éter areflujo proporcionaba el compuesto 3 con un 95% de rendimiento (note que elsentido en que se dibujan las flechas no afecta el producto).Por el descubrimiento de estas reacciones, y de otras muchas relacionadascon las anteriores, O. Diels y K. Alder fueron galardonados con el premio Nóbel deQuímica en 1950. Desde entonces, la reacción entre un dieno y un alqueno paragenerar un anillo ciclohexénico se conoce con el nombre de reacción de Diels-Alder. Al producto de la reacción se le denomina también producto de cicloadición[4+2] dado un sistema de 4 electrones π (el dieno) reacciona con un sistema dedos electrones π (el dienófilo).El dieno (que actúa como nucleófilo) puede ser una cadena abierta o cíclicay puede tener diferentes tipos de sustituyentes. La única limitación es que debeser capaz de adquirir la conformación mostrada en el mecanismo. El butadienonormalmente prefiere la conformación s-trans en lugar de la s-cis ya que estaconformación es termodinámicamente mas favorecida (los dos dobles enlacesalejados uno del otro), esto por motivos estéricos, por lo tanto las reacciones condienos no cíclicos son difíciles de hacer y los rendimientos, si dan, sonnormalmente muy bajos, ya que son incapaz de adquirir la conformación cíclica deseis miembros tipo anillo aromático.182
  • 36. Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_OMeO OOMeconformacións-cisconformacións-transPor el contrario los ciclodienos con conformación s-cis, como elciclopentadieno son excepcionalmente buenos frente a la reacción Diels-Alder, porejemplo:Sin embargo no todos los ciclodienos presentan conformación s-cis y por lotanto no reaccionan vía Diels-alder:El dienófilo (que actúa como electrófilo) debe tener un grupo electrónatrayente conjugado con el alqueno para facilitar las condiciones de reacción, porejemplo el ciclopentadieno sólo reacciona con el etileno en un reactor a presión a200ºC y a 5800 psi, para dar, después de 32 horas, el aducto 4 con un 74% derendimiento. Por otra parte, la reacción entre el ciclopentadieno y el acetato devinilo sólo se consigue en un reactor a presión a 190ºC durante 10 horas yproporciona sólo un 25% del aducto 5.183
  • 37. Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_Por lo general, los alquenos simples, como el etileno, o los alquenoselectrónicamente ricos, como el acetato de vinilo, sólo reaccionan conciclopentadieno bajo condiciones de reacción muy vigorosas. Esta diferencia decomportamiento contrasta con la fácil reactividad del ciclopentadieno con losalquenos electrónicamente deficientes como la acroleína, la p-benzoquinona o elanhídrido maleico y se puede explicar mediante las energía relativas de losorbítales frontera del dieno y del dienófilo, tema que escapa del objetivo de estecurso.El producto formado mediante una reacción Diels-Alder se reconoce fácilmentedado que siempre se forma un ciclohexeno con un grupo “conjugante” ubicado allado opuesto del doble enlace:8.6.1. Estereoquímica de la reacción de Diels-Alder.La reacción de Diels-Alder es estereoespecífica ya que la estereoquímicadel dienófilo se transmite al producto. Si los sustituyentes del dienófilo son cis, elproducto será cis, igualmente si son trans, tal y como se indica en las reaccionesque se dan a continuación:184
  • 38. Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_De acuerdo al mecanismo propuesto anteriormente, el dieno se acerca pordebajo o por encima del dienófilo:De igual modo, la estereoquímica del dieno también se transmite con totalfidelidad al producto de la reacción aunque de una manera un poco mascomplicada que la acabada de comentar, ya que el dieno puede tenerconfiguración cis-cis, cis-trans o trans-trans.Veamos los siguientes ejemplos en donde el dienófilo será elacetildicarboxilato (sin estereoquímica) el cual se hará reaccionar con diferentesdienos:185
  • 39. Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_La reacción de Diels-Alder es estereoespecífica porque es concertada:todos los enlaces se forman y se rompen al mismo tiempo y por tanto laestereoquímica de los reactivos se transmite íntegramente a los productos de lareacción.8.6.2. La regla endo para la reacción Diels-Alder (estereoselectividad).Cuando se mezclan el ciclopentadieno y el anhídrido maléico (compuestoscíclicos y con el doble enlace cis) el producto que se forma tendrá los doshidrógenos en posición cis. Sin embargo existen dos formas de acercamientoentre el dieno y el dienófilo, dando la posibilidad a la formación de una mezcla deenantioméros, denominados endo y exo:Si el sustituyente del dienófilo está situado lejos del puente, el aducto es elendo. Si el sustituyente está situado cerca del puente el producto de la reacciónse denomina exo.186
  • 40. Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_Al menos para esta reacción el compuesto exo no se forma, hechosorprendente ya que es el compuesto mas estable. La razón radica en laconfiguración del producto formado, observe que el aducto exo tiene forma de silla(termodinámicamente más favorable), mientras que en el aducto endo la forma esde bote (desfavorable termodinámicamente).La formación del aducto endo se explica por la interacción orbitálicasecundaria que se genera cuando el dieno se acerca por la parte inferior deldienófilo, situación que no se presenta en la formación del producto exo:Lo anterior significa que el aducto endo se forma más rápidamente(producto cinético) que el exo (producto termodinámico) siempre y cuando lascondiciones de reacción favorezcan el producto cinético (bajas temperaturas ytiempos cortos de reacción). Esto lo podemos observar en el siguiente diagrama:187
  • 41. Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_Igual resultado se ha observado con otros dienos y dienófilos, por lo tanto laregla endo establece que el dieno se acerca al dienófilo de manera tal que seproduzca una interacción orbitálica secundaria entre el carbonilo y el nuevo enlaceπ a formarse.Veamos el siguiente ejemplo entre el trans-trans 2,4-hexadieno y el acronal:Es claro que los grupos metilo quedaran cis entre ellos, pero nada podemosestablecer acerca de la estereoquímica del aldehído, solo que seguirá la reglaendo.Para establecer cual producto se formara, se debe dibujar el dienófilo pordebajo del dieno de manera tal que el carbonilo quede del lado en donde seformara el nuevo enlace π (interacción orbitálica secundaria), por lo que sonposibles dos situaciones:Luego dibuje los hidrógenos pertenecientes a los dobles enlaces que van aformar estereocentros:HOyHOHHH HHHEstablezca la reacción Diels-Alder y dibuje el producto de manera que seconserve la estereoquímica de la molécula formada:188
  • 42. Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_veamos el siguiente ejemplo:En este caso solo se formo (bajo estas condiciones) un solo estereoisómerocon un altísimo rendimiento8.6.3. Regioselectividad en la reacción de Diels-AlderObserve el siguiente esquema:189
  • 43. Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_La reacción Diels-Alder es una cicloadición con un estado de transiciónaromático y es orto y para directora.Veamos los siguientes ejemplos:El compuesto tricíclico que se indica a continuación se puede desconectar,mediante una retro Diels-Alder, al dieno y al dienófilo que se indican en elesquema:190
  • 44. Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_El problema de esta desconexión es que surge un dienófilo (compuesto 1)que es un mal dienófilo porque el doble enlace no está conjugado con un grupoelectrón-atrayente. Si se emplea este compuesto en la reacción de Diels-Alder elrendimiento de la reacción será, casi con toda seguridad, muy bajo. Unaalternativa podría ser la lactona 2, o bien el compuesto 3, que es el anhídridomaleico. Este último compuesto podría ser incluso superior al compuesto 2,porque al ser un dienófilo simétrico no planteará problemas de regioselectividad.Por otra parte, el dieno que surge de la desconexión, el 1-vinilciclohexeno,se puede analizar del modo que se indica a continuación:191
  • 45. Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_La síntesis de este compuesto sería:La reacción de Diels-Alder entre el 1-vinilciclohexeno y el anhídrido maleico,en condiciones de control cinético, dará lugar estereoselectivamente al productoendo tal y como se describe a continuación:La reacción de Diels-Alder anterior genera, de forma estereocontrolada tresnuevos centros asimétricos. Para poner de manifiesto la potencialidad sintética deesta reacción hay que tener en cuenta que en una reacción en la que se originentres nuevos estereocentros se pueden formar un total de 8 estereoisómeros (23).El producto final se obtendrá a partir del aducto Diles-Alder por reduccióncon LiAlH4, lo que proporcionará un diol, que mediante deshidratación catalizadapor ácidos dará lugar al anillo de tetrahidrofuránico:192
  • 46. Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_Problema 4. Síntesis del δ-ambrinol 36. El ámbar gris es una secreción generadaen el tracto intestinal de los cachalotes azules muy apreciada en perfumería. Elα-ambrinol es uno de los principales componentes de esta sustancia y se hacomprobado que el δ-ambrinol posee un olor similar al del ámbar gris.α-ambrinol δ-ambrinolAnálisis retrosintético:OH36D-AOH1,1C-CXO373839+193
  • 47. Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_El análisis del anillo ciclohexenico del δ-ambrinol mediante una reacción deDiles-Alder conduce a un alcohol aciclico 37. La desconexión de enlace C-C en elcompuesto 37 genera el fragmento organometalico 38 y la cetona 39.Síntesis:Reactivos y condiciones: a) i. Mg, éter, 0°C, ii. 39, 25°C; b) i. Ph3CH, n-BuLi, THF,reflujo, ii Me3SiCl, reflujo; e) i. Na2CO3, tolueno, 220°C, ii. EtOH, H2O, HCl 2N, temp.amb.El equivalente sintético del fragmento organometálico 38 se preparó porreacción del 1-cloro-2,4-pentadieno 40 con Mg. Sin embargo, la adición delreactivo organometálico 38 (Met=MgCl) al aldehído 39 no produjecompuesto 37. En su lugar se obtuvo el alcohol 41, resultante del ataque de laposición alílica del reactivo organometálico:La transposición de 41 al sistema triénico necesario para realizar laciclación de Diels-Alder se consiguió mediante la reacción de 41 con n-BuLi.Esta reacción transcurre mediante una transposición [l,3]-sigmatrópica, cuyomecanismo se indica a continuación:194
  • 48. Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_El alcóxido generado en la reacción de transposición se O-sililó con TMSCl,obteniéndose el compuesto 42. Finalmente, el δ-ambrinol se obtuvo porcalentamiento del trieno 42 seguido de hidrólisis del trimetilsilil éter con HCl.Problema 5: Síntesis del epoxialcohol 54, intermedio en la preparación depaeonilactonas, compuestos monoterpénicos aislados de la planta Paeoniaalbiflora var. trichocarpa. Los extractos de las plantas de la familia de laspeonías se han empleado tradicionalmente en China y Japón para tratarafecciones provocadas por dolores musculares.Análisis retrosintético:La primera desconexión convierte el sistema del epoxialcohol en unsistema de alcohol alílico y genera el hidroxiéster 55. La reconexión de estecompuesto conduce a la lactona bicíclica 56. El paso clave en la retrosíntesises el de la desconexión del compuesto bicíclico 56. La estrategia a seguir parala desconexión de este compuesto es emplear el método de lactonizaciónelectrofílica. En el esquema retrosintético se indica el proceso de formación yruptura de enlaces que conduce al ácido insaturado 57, teniendo siempre195
  • 49. Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_presente que este proceso se aplica a la retrosíntesis. Es decir, en la síntesisel proceso de formación y ruptura de enlaces es el inverso, como también loes la polaridad de X:El ácido 57 se puede obtener por homologación del éster 58.Finalmente, la desconexión Diels-Alder del compuesto 58 lleva al 2-metil-l,3-butadieno y al acrilato de metilo como productos de partida.Síntesis:Reactivos y condiciones: a) calentamiento; b) i. LiAlH4, THF, ii. TsCI, piridina, iii.NaCN, DMSO, iv. NaOH, H2O luego HCI; c) NIS, t-BuOK, DMF; d) calentamiento de lamezcla de reacción anterior en vacío; e) Na2CO3, MeOH; f) MCPBA, CH2Cl2, 0°C.La síntesis se inició mediante la ciclación Diels-Alder entre el 2-metil-l,3-butadieno y el acrilato de metilo seguida de homologación de la cadena lateralpara obtener el compuesto 57. La reacción de lactonización se efectuóempleando N-yodosuccinimida como fuente de yodo electrofílico y generóestereoespecíficamente el compuesto bicíclico 62:196
  • 50. Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_197OOHH3CIHOOH3CIH62La deshidroyodación en condiciones bimoleculares se llevo a cabo porcalentamiento del compuesto 62 en presencia de t-BuOK y proporcionoregioselectivamente el compuesto 56. La metanólisis de la lactona 56 condujo alhidroxiéster 55. Finalmente, la epoxidación dirigida por el grupo hidroxilo generoel sistema de epoxialcohol 54.