Cerebrolysin

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Factor Neurotrófico Neuronal como alternativa terapéutica en enfermedades Neurodegenerativas como Alzheimer, Huntington (http://e-huntington.com) o Parkinson

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Cerebrolysin

  1. 1. ADIS DRUG EVALUATION Drugs Aging 2009; 26 (11): 893-915 1170-229X/09/0011-0893/$49.95/0 ©2009 Adis Data Information BV. Todos los derechos reservadosCerebrolysin (Renacenz®)Revisión de su uso en la demenciaGreg L. Plosker1 and Serge Gauthier21 Adis, a Wolters Kluwer Business, Auckland, New Zealand2 McGill Center for Studies in Aging, Montréal, Québec, CanadaVarias secciones de este manuscrito fueron revisadas por: X.A. Alvarez, Neuropharmacology, EuroEspes Biomedical Research Centre, La Coruña, España; A.B. Guekht, Department of Neurology and Neurosurgery, Russian State Medical University, Moscú, Federación Rusa; E. Masliah, Department of Neurosciences, University of California, San Diego, School of Medicine, La Jolla, Ca- lifornia, USA; L. Parnetti, Section of Neurology, Department of Medical and Surgical Specialties and Public Health, University of Perugia, Perugia, Italia; P. Santaguida, Evidence-based Practice Centre and Department of Clinical Epidemiology and Biostatistics, McMaster University, Hamilton, Ontario, Canadá. Selección de los datos Fuentes: Literatura médica publicada en cualquier idioma desde 1980 sobre ‘Cerebrolysin’, identificada a través de MEDLINE y EM- BASE, complementada con AdisBase (base de datos propietaria). Otras referencias se identificaron de la bibliografía de los artículos publicados. También se solicitó información bibliográfica, incluidos los datos contribuyentes no publicados, a la compañía que desarrolló el producto. Estrategia de búsqueda: El término de búsqueda en MEDLINE, EMBASE y AdisBase fue ‘Cerebrolysin’. La búsqueda se hizo hasta el 1 de octubre de 2009. Selección: Estudios en pacientes con demencia que recibieron Cerebrolysin. La inclusión de los estudios se basó sobre todo en la sección de métodos de los estudios. Cuando se contó con ellos, se prefirieron los estudios grandes, bien controlados, con metodología estadística apropiada. También se incluyeron los datos farmacodinámicos y farmacocinéticos relevantes. Términos para el índice: Cerebrolysin, neurotrophic, Alzheimer’s disease, vascular dementia, pharmacodynamics, pharmacokinetics, therapeutic use, tolerability. Contenido Resumen 894 1. Introducción 896 2. Propiedades farmacodinámicas 896 2.1 Efectos Neurotróficos 896 2.1.1 Supervivencia neuronal 897 2.1.2 Neuroprotección 897 2.1.3 Neuroplasticidad 897 2.1.4 Neurogénesis 897 2.2 Efectos conductuales 898 2.3 Farmacodinamia molecular 898 3. Propiedades farmacocinéticas 899 4. Eficacia terapéutica 899 4.1 Enfermedad de Alzheimer 899 4.1.1 Estudios controlados con placebo 901 4.1.2 Estudios con comparador activo 904
  2. 2. 894 Plosker & Gauthier 4.2 Demencia vascular 905 4.2.1 Estudios extensos aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo 906 4.2.2 Otros estudios 907 5. Tolerabilidad 907 6. Dosis y administración 909 7. Lugar de Cerebrolysin en el manejo de la demencia 909Sumario Cerebrolysin es una preparación de péptidos derivados de cerebros porcinos, que seResumen administra por vía parenteral, con propiedades farmacodinámicas similares a las de los factores neurotróficos endógenos. En varios estudios aleatorizados, doble ciego, hasta de 28 semanas de duración, realizados en pacientes con enfermedad de Alzhe- imer, Cerebrolysin fue superior a placebo en mejorar las mediciones de resultados globales y la capacidad cognitiva. En un estudio aleatorizado extenso en el que se comparó Cerebrolysin, donepecilo o la combinación de ambos, se demostra- ron efectos benéficos en las medidas globales y la cognición en los tres grupos de tratamiento comparados con la evaluación inicial. Aunque no tan extensamente es- tudiada en demencia vascular, Cerebrolysin ha demostrado efectos benéficos sobre las mediciones globales y la cognición en esta población de pacientes. En general, Cerebrolysin ha sido bien tolerado en estudios clínicos, siendo el mareo (o vértigo) el evento adverso reportado con mayor frecuencia. Aunque se necesitan más estu- dios con Cerebrolysin para determinar con mayor claridad su lugar en el manejo de la enfermedad de Alzheimer y de la demencia vascular, incluidos estudios a un mayor plazo y más investigación de su uso en combinación con inhibidores de la colinesterasa, los datos disponibles señalan que Cerebrolysin es una adición útil a las opciones terapéuticas disponibles para la demencia. Varios estudios in vitro e in vivo han demostrado que Cerebrolysin tiene efectosPropiedadesfarmacológicas neurotróficos similares a los de los factores neurotróficos endógenos. Cerebrolysin mejoró la viabilidad de neuronas cultivadas in vitro y rescató neuronas colinér- gicas mediales septales posterior a la administración intraperitoneal en ratas al realizar cortes en la fimbria-fórnix en el cerebro. La administración periférica de Cerebrolysin también produjo efectos neuroprotectores, limitando la disfunción neuronal y manteniendo la integridad estructural de las neuronas en condiciones perjudiciales en estudios preclínicos en modelos animales. Además, Cerebrolysin mostró efectos como modulador sináptico mejorando potencialmente la integridad de los circuitos neuronales en un modelo murino transgénico de enfermedad de Alzheimer (mThy1-hAPP751), y varios estudios in vitro e in vivo mostraron que Cerebrolysin promueve la neurogénesis. También se han demostrado efectos con- ductuales con Cerebrolysin, incluida la mejoría de los déficit en el desempeño en ratones transgénicos (mThy1-hAPP751). Aunque no se ha esclarecido del todo su mecanismo de acción a nivel molecular, un efecto potencialmente importante de Cerebrolysin es la reducción de la fosforilación de la proteína precursora del ami- loide y de la producción del péptido β-amiloide a partir de la modulación de las quinasas GSK3β y CDK5. En conjunto, los estudios preclínicos y de radiomarcaje indican que, después de la administración periférica, Cerebrolysin atraviesa la ba- rrera hematoencefálica en concentraciones suficientes como para producir efectos farmacodinámicos en el SNC.© 2009 Adis Data Information BV. Todos los derechos reservados Drugs Aging 2009; 26 (11)
  3. 3. Cerebrolysin: Revisión 895 Numerosos estudios aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo, hasta deEficacia terapéutica 28 semanas de duración, hechos en pacientes con enfermedad de Alzheimer, demos- traron que, comparada con placebo, Cerebrolysin administrada por vía intravenosa produjo una mejoría consistente, estadísticamente significativa, en las medidas glo- bales evaluadas con el CIBIC-plus (Clinician Interview- based Impression of Chan- ge plus Caregiver input – Impresión del cambio del médico basada en la entrevista clínica más opinión del cuidador) o con la CGI (Clinical Global Impression – Impre- sión clínica global) de la severidad o del cambio (CGIS/C). Varios de estos estudios también mostraron mejorías clínicamente significativas sobre la cognición evaluada con ADAS-cog (Alzheimer´s Disease Assessment Scale - Escala de Evaluación de la Enfermedad de Alzheimer) o con su versión extendida (ADAS-cog-plus). Se ob- servaron efectos benéficos de Cerebrolysin sobre estos resultados co-primarios en pacientes con enfermedad leve a moderada, así como en subgrupos de pacientes con mayor alteración cognitiva en la evaluación inicial y al medir los resultados al final del periodo de tratamiento o varias semanas después de la dosis final. Una compara- ción extensa, aleatorizada, de 28 semanas de Cerebrolysin, donepecilo o tratamiento combinado, mostró efectos benéficos sobre las mediciones globales (calificaciones en CIBIC-plus) y la cognición (calificaciones en ADAS-cog-plus) en los tres grupos de tratamiento, comparados con la evaluación inicial. Aunque los efectos sobre la mejoría cognitiva fueron más pronunciados con el tratamiento combinado (-2.339), seguidos por Cerebrolysin (-1.708) y luego donepecilo (-1.258), no hubo diferencias estadísticamente significativas entre los grupos. La proporción de respondedores en CIBIC en los respectivos grupos de tratamiento fue de 62.7%, 64.1% y 37.8%. En algunos estudios se han visto efectos benéficos de Cerebrolysin en otros resultados, incluida conducta (evaluado con el Inventario Neuropsiquiátrico). En pacientes con demencia vascular, Cerebrolysin fue superior a placebo eva- luado con CIBIC-plus y ADAS-cog (variables de interés co-primarias) en un estudio extenso bien diseñado, de 24 semanas. Otros estudios con Cerebrolysin en pacientes con demencia vascular también demostraron efectos benéficos sobre los resultados globales y la cognición. Los datos de tolerabilidad de estudios en pacientes con demencia indican que, en general, Cerebrolysin ha sido bien tolerado en todos los estudios clínicos. La in-Tolerabilidad cidencia de cualquier evento adverso emergente del tratamiento fue de 43.4% a 64% con Cerebrolysin, comparada con 38.0% a 73% con placebo en tres estudios extensos controlados con placebo en pacientes con enfermedad de Alzheimer. Los eventos adversos reportados mayor frecuencia tanto con Cerebrolysin como con placebo fueron mareo (o vértigo), cefalea, aumento en la sudoración, náusea, infec- ción de vías urinarias, depresión y fiebre, aunque hubo una marcada variación entre los estudios en términos del tipo e incidencia de los eventos adversos. La incidencia de eventos adversos en el estudio extenso con comparador activo fue, en general, similar entre los grupos de Cerebrolysin, donepecilo y tratamiento combinado. Los eventos adversos reportados con mayor frecuencia con los esquemas que contenían a Cerebrolysin, fueron agresión, agitación, anorexia, artralgias, delirios, mareo, cefalea, hipoquinesia, insomnio e infección de vías urinarias. Donepecilo se rela- cionó con mayor frecuencia a diarrea, trastorno distímico, espasmos musculares y náusea. En general, los eventos adversos informados con Cerebrolysin en pacientes con enfermedad de Alzheimer fueron muy similares a los encontrados en pacientes con demencia vascular.© 2009 Adis Data Information BV. Todos los derechos reservados Drugs Aging 2009; 26 (11)
  4. 4. 896 Plosker & Gauthier 1. Introducción Dentro de las áreas de interés en la búsqueda de trata- mientos modificadores de la enfermedad en la demencia, La demencia es la declinación de la capacidad mental está el uso de factores neurotróficos. Diferentes factoresque suele ser de lento desarrollo y progresión y afecta neurotróficos actúan sobre receptores específicos parala memoria, el pensamiento, el juicio y la personalidad1, mediar el desarrollo cerebral, el mantenimiento neuronalaunque la naturaleza, inicio y progresión de los síntomas y los efectos neuroprotectores; por lo tanto, en los trastor-también dependen del tipo de demencia1,2. Afecta sobre nos neurodegenerativos, el uso de factores neurotróficostodo a individuos >60 años y es la principal causa de dis- pudiera rescatar neuronas en degeneración y estimular elcapacidad en los ancianos3. crecimiento de terminales12. La enfermedad de Alzheimer es un enfermedad neu- Cerebrolysin es una preparación de péptidos derivadarodegenerativa relacionada con la edad y la forma más de cerebros porcinos que actúa como los factores neuro-común de demencia, representando ≈50% a 70% de todos tróficos endógenos13. Se produce por hidrólisis enzimáticalos casos1. Suele acompañarse de la declinación gradual estandarizada de un residuo seco de proteínas cerebralesen la función cognitiva, con síntomas como alteraciones libres de lípidos, y consta de péptidos de bajo peso mole-de la memoria, trastornos del juicio y cambios sutiles en cular y de aminoácidos libres. Está disponible en más de 45la personalidad en las etapas tempranas del enfermedad2. países en Europa, Asia y América como solución lista paraConforme progresa la enfermedad, empeoran los proble- inyectarse o infundirse. La solución es libre de proteínas,mas de memoria y lenguaje, aparecen cambios conduc- lípidos y propiedades antigénicas, y cada mililitro contienetuales y sensibilidad emocional, y surgen dificultades 215.2 mg del ingrediente farmacéutico activo Cerebrolysin,para realizar las actividades cotidianas. Al final, la enfer- concentrado en solución acuosa13. En este artículo se revisamedad termina por afectar casi todas las funciones cere- la farmacología y el uso terapéutico de Cerebrolysin en labrales, incluido el control de la función motriz2. enfermedad de Alzheimer y en la demencia vascular. La demencia vascular, que puede aparecer después devarios accidentes cerebro-vasculares isquémicos (demen- 2. Propiedades farmacodinámicascia multiinfartos), por enfermedad de pequeños vasos opor otros mecanismos1,2, es la segunda forma más común Las propiedades farmacodinámicas de Cerebrolysinde demencia, representando ≈30% de todos los casos1. A se han evaluado en varios estudios in vitro e in vivo, in-menudo, la demencia vascular es de rápido inicio y, en cluidos modelos de cultivos celulares, modelos de dete-general, no se acompaña de cambios de la personalidad rioro cognitivo o de demencia, y ensayos bioquímicos.ni de niveles anormales de sensibilidad emocional sino Varios de estos estudios farmacodinámicos se han cen-hasta las etapas más tardías del enfermedad2. trado en los efectos neurotróficos (similares al factor de En 2001, se calculó que la prevalencia mundial de la crecimiento) de Cerebrolysin (sección 2.1). Otros estu-demencia fue de >24 millones, con 5 millones en la UE dios evaluaron los cambios conductuales asociados cony 3.4 millones en Norteamérica (2.9 millones nada más Cerebrolysin en modelos animales (sección 2.2) o losen EUA)3. Los estimados para el año 2009 señalaron que mecanismos putativos de acción de Cerebrolysin a nivel5.3 millones de individuos en EUA tienen enfermedad de molecular (sección 2.3).Alzheimer5. Cada año, surgen unos 4.6 millones de casosnuevos de demencia en todo el mundo, y las proyeccio- 2.1 Efectos Neurotróficosnes globales señalan que >42 millones de personas esta-rán viviendo con demencia en el año 20203. La carga que Varios estudios farmacodinámicos han demostradoejerce la demencia para la salud de los ancianos y sus que Cerebrolysin tiene efectos neurotróficos similares acuidadores familiares es muy importante, al igual que la los de los factores neurotróficos endógenos, que juegancarga económica asociada3,5. un papel muy importante en el mantenimiento de la fun- En general, la mayor parte de los tratamientos para ción neuronal. Estos efectos farmacodinámicos de Cere-la demencia no revierten ni detienen la progresión de la brolysin pueden clasificarse en términos de superviven-enfermedad2. Por ejemplo, los inhibidores de la colines- cia neuronal (p.ej., acciones tróficas y promotoras de laterasa, muy usados en el tratamiento de pacientes con en- supervivencia), de neuroprotección (p.ej., limitación defermedad de Alzheimer, mejoran los síntomas y retrasan la disfunción neuronal, sobre todo en condiciones adver-la progresión del enfermedad, pero no logran revertir el sas), de neuroplasticidad (p.ej., respuestas adaptativas adaño cerebral existente ni detener la progresión a etapas condiciones cambiantes) y neurogénesis (p.ej., promo-más avanzadas de la enfermedad2,6-11. ción de la diferenciación de las células progenitoras).© 2009 Adis Data Information BV. Todos los derechos reservados Drugs Aging 2009; 26 (11)
  5. 5. Cerebrolysin: Revisión 897 2.1.1 Supervivencia neuronal la preservación de una red bien diferenciada de neuro- Cerebrolysin se ha asociado con efectos promotores nas en un modelo de células corticales embrionarias dede la supervivencia en neuronas en un modelo in vitro pollo en suero de bajo estrés celular crónico (2%)22. Enen suero de bajo estrés celular (2%) en el cual la apopto- un modelo de enfermedad de Alzheimer de ratón transgé-sis fue el tipo primario de muerte celular14,15. Compara- nico con proteína precursora de amiloide (APP) (mThy1-da con el control, se demostraron mejorías significativas hAPP751), que sobreexpresa a APP751 humana mutada(p<0.01) en la viabilidad neuronal con Cerebrolysin (me- bajo el control del promotor Thy-1 murino, Cerebrolysindio de 0.4 mg/mL) luego de cuatro y ocho días11,14. Se (5 ml/kg/día por vía intraperitoneal por cuatro semanas)notó un efecto transitorio con una mezcla de aminoáci- mostró efectos como modulador sináptico, mejorando po-dos que mostró un incremento significativo similar en la tencialmente la integridad de los circuitos neuronales23,24.viabilidad luego de cuatro días, pero no después de ocho En este modelo, los incrementos inducidos por Cerebro-días. Se pensó que el resultado en el día 4 se debió a la lysin en las concentraciones de la sinaptofisina en el ce-mejoría en el aporte nutricional a las neuronas cultivadas. rebro también tuvieron una correlación positiva con laCerebrolysin también demostró un efecto antiapoptósi- mejoría en el desempeño conductual23. Además, Cerebro-co, en tanto el cultivo de aminoácidos no lo hizo14. No lysin aumentó la densidad sináptica (número de termina-se determinó el mecanismo del efecto antiapoptósico de les presinápticas inmunoreactivas a la sinaptofisina) enCerebrolysin, pero tal vez se haya debido a inhibición de áreas específicas del cerebro en modelos murinos25-27.la calpaína14, efecto antes demostrado con Cerebrolysin Cerebrolysin en 5 a 20 μL/mL promovió el crecimien-in vitro16. Cerebrolysin también previno la degeneración to de fibras nerviosas en cultivos externos de ganglios dey atrofia de neuronas colinérgicas septales alteradas al raíces dorsales y en los troncos simpáticos de embrionesadministrarse por vía intraperitoneal (5 mL/kg/día) hasta de pollos, aunque sus efectos fueron menores que los ob-por cuatro semanas en ratas luego de cortes de fimbria- servados con el factor de crecimiento nervioso, y las con-fórnix en el cerebro17. centraciones más altas de Cerebrolysin (p.ej., 80 μL/mL) no aumentaron el crecimiento de las fibras nerviosas28-30. 2.1.2 Neuroprotección En una línea de células neuronales humanas (NT2N), Ce- Varios estudios señalan que Cerebrolysin tiene un rebrolysin aumentó la expresión de las proteínas sinápti-efecto neuroprotector limitando la disfunción neuronal y cas que estuvo mediada por regulación de la expresión demanteniendo la integridad estructural de las neuronas en la APP31. Inclusive, se observó crecimiento de dendritascondiciones perjudiciales18-21. En un modelo murino de neuronales en el plasma de voluntarios sanos hasta 24enfermedad neurodegenerativa, ratones tratados con Ce- horas después de la administración de uno y siete días derebrolysin (5 mL/kg/día por vía intraperitoneal por cuatro 5 a 20 mL/día de Cerebrolysin por vía intravenosa32.semanas) previo a la producción una lesión inducida porácido kaínico, tuvieron mejoría de la morfología dendrí- 2.1.4 Neurogénesistica comparados con los animales testigo19. Sin embargo, Cerebrolysin (5 mL/kg/día por vía intraperitoneal porhubo evidencia de gliosis en los cerebros de los ratones 1 o 3 meses), se acompañó de efectos neurogénicos en eltratados con Cerebrolysin, señalando que Cerebrolysin hipocampo de ratones transgénicos (mThy1-hAPP751),no bloqueó los efectos dañinos del ácido kaínico sino que como se demostró por un incremento significativo en lasmás bien promovió la regeneración después de la lesión19. células progenitoras neuronales en la zona subgranular delLos efectos neuroprotectores (p.ej., cambios en la morfo- giro dentado, comparados con los controles no transgéni-logía de las células de la microglía de la rata e inhibición cos33. Por el contrario, los ratones transgénicos tratadosde la activación de la microglía) de Cerebrolysin tam- con solución salina mostraron una reducción significati-bién se demostraron in vitro18 y en modelos murinos de va en las células progenitoras neuronales. Cerebrolysinneurodegeneración18,20,21. también se asoció a una reducción en la tasa de apoptosis de los progenitores neuronales33. In vitro, Cerebrolysin 2.1.3 Neuroplasticidad aumentó los progenitores diferenciados similares a las Cerebrolysin tiene efectos benéficos sobre la conec- neuronas en el hipocampo de la rata adulta al inhibir latividad neuronal en el cerebro, facilitando así respuestas apoptosis espontánea34 y atenuó el efecto negativo deladaptativas a los cambios deletéreos, como los resultan- factor de crecimiento de fibroblastos 2 elevado sobre lates de los padecimientos trastornos neurodegenerativos. neurogénesis y la diferenciación neuronal35. Además, ra-Efectos neurotróficos de Cerebrolysin que promueven la tas Wistar tratadas con Cerebrolysin tuvieron un incre-neuroplasticidad han sido demostrado in vitro, e incluyen mento marcado en el número de neuronas recién nacidas© 2009 Adis Data Information BV. Todos los derechos reservados Drugs Aging 2009; 26 (11)
  6. 6. 898 Plosker & Gauthieren el giro dentado, y la neurogénesis se correlacionó con estudio más mostraron que Cerebrolysin también tienemejoría en el desempeño en el laberinto de agua34. una acción indirecta sobre los receptores presinápticos de la adenosina A1 en el hipocampo de la rata, tal vez por 2.2 Efectos conductuales liberación de adenosina41. Cerebrolysin tiene efectos inmunomoduladores que Cerebrolysin mejoró el aprendizaje espacial y los atenúan los mecanismos inflamatorios asociados a la en-trastornos de memoria, y mejoró la conducta de evita- fermedad neurodegenerativa, lo que se apoyó en estudiosción pasiva en varios modelos animales. Los efectos in vitro18,45 e in vivo18 que mostraron que Cerebrolysinconductuales se evaluaron en el laberinto de agua de reduce la expresión de la microglía y la liberación deMorris, una piscina circular con una plataforma trans- interleuquina-1β inducida por lipopolisacáridos (LPS).parente escondida justo debajo de la superficie de agua. In vitro, se demostraron mecanismos inmunomodulado-Cerebrolysin (2.5 a 5 mL/kg/día por vía intraperitoneal res potenciales de los efectos neuroprotectores de Cere-hasta por cuatro semanas) mejoró el déficit en el desem- brolysin en células de la microglía de cerebros de ratapeño en el laberinto de agua de Morris en ratones trans- e, in vivo, en un modelo en rata de neurodegeneracióngénicos (mTHy1-hAPP751)23, en ratones deficientes en (Aβ4LPS)18. Cerebrolysin inhibió in vivo la activación deapolipoproteína E25, en ratas viejas, ratas con lesiones la microglía en una forma dependiente de la concentra-en la fimbria-fórnix37,38 y en ratas con lesiones cortica- ción, evaluada por los cambios en la morfología de lasles sensorio-motoras39. En este último estudio, el déficit células de la microglía en cerebros de rata y por la libe-en el aprendizaje espacial y de adquisición de memoria ración de la interleuquina-1β inducida por LPS. In vivo,inducida por la lesión se atenuó con Cerebrolysin cuan- Cerebrolysin (0.5 a 2 ml/kg/día por vía intraperitonealdo se evaluó de inmediato luego del tratamiento por dos por siete días) produjo reducción de la sobreexpresión desemanas, pero no cuando se midió a los siete u ocho me- la interleuquina-1β cortical y de la expresión de ED1 enses39. Como se mencionó en la sección 2.1.4, los efectos el cerebro18.neurogénicos observados con Cerebrolysin también se Hallazgos en un modelo de ratón transgénico de en-han correlacionado con mejoría en el desempeño en el fermedad de Alzheimer (mTh1-hAPP751), en el cual selaberinto de agua34. Cerebrolysin (2.5 mL/kg/día por vía administró Cerebrolysin en 5 mL/kg/día por seis meses,subcutánea por siete días) también mejoró la conducta de y que se asoció a una reducción en la patología neurode-evitación pasiva (una tarea de evitación gradual usando generativa (p.ej., carga de amiloide en el cerebro, menorchoques en las patas) en ratas hembras viejas (pero no en patología sináptica), sugieren que estos efectos benéficosratas macho)40. pudieran estar mediados por regulación de la maduración de la APP y su transporte a los sitios donde se genera el 2.3 Farmacodinamia molecular péptido β-amiloide (Aβ), producto proteolítico de la APP. En este modelo, la administración de Cerebrolysin por un Los mecanismos bioquímicos por los cuales Cere- corto periodo se acompañó de una reducción de la carga debrolysin ejerce sus efectos neurotróficos no han sido Aβ en el cerebro23 y de disminución en el depósito de ami-completamente elucidados. Los péptidos de Cerebroly- loide relacionado con la edad en la vasculatura cerebral46.sin interactúan con los receptores de los moduladores in- La atenuación de los déficit sinápticos y conductualeshibitorios del cerebro, como adenosina A1 y GABAB41-43. en ratones transgénicos APP inducida por CerebrolysinCerebrolysin, en 2 a 10 μL/mL, suprimió la transmisión estuvo mediada por una reducción en la fosforilación desináptica inducida eléctricamente en una forma concen- APP resultante de los cambios en la actividad de quinasastración- dependiente en el hipocampo de la rata in vitro, específicas (glucógeno sintetasa quinasa 3β [GSK3β] yhabiéndose visto el efecto más pronunciado en el área de la quinasa ciclina-dependiente 5 [CDK5]), que tam-CA143,44. Aunque el efecto de Cerebrolysin no se bloqueó bién regulan a la proteína asociada a los microtúbuloscon la aplicación de un antagonista específico de GA- TAU21. La mejoría de las alteraciones neurodegenerati-BAA44, sí lo hizo en forma parcial con un antagonista de vas en el hipocampo de un nuevo modelo de ratón trans-GABAB y, en menor grado, con el antagonista del recep- génico combinado AAV2-mutTAU/APP se acompañó detor de opioides, naloxona, en un estudio similar42. Estos reducciones significativas en la fosforilación de TAU enefectos tuvieron una mediación presináptica al reducir los sitios dependientes de GSK3β y CDK5 luego de tresla liberación de neurotransmisores, según se evaluó con meses de tratamiento con Cerebrolysin 2.5 mL/kg por víala resistencia del ingreso por la membrana y con expe- intraperitoneal20.rimentos de análisis cuánticos42. Los resultados de otro Los cambios bioquímicos inducidos por Cerebrolysin© 2009 Adis Data Information BV. Todos los derechos reservados Drugs Aging 2009; 26 (11)
  7. 7. Cerebrolysin: Revisión 899se correlacionaron con mejorías conductuales y funciona- 125 I-Cerebrolysin fue de 170 a 237 ng por gramo de teji-les en un subgrupo de pacientes con enfermedad de Al- do; las medias de las concentraciones variaron de 188 azheimer, como se vio en un estudio clínico47 (comentado 329 ng/g en tejido de la médula espinal. Se presentaronmás adelante, en la sección 448). Para la semana 24 (12 concentraciones mucho mayores en órganos o tejidos pe-semanas después del tratamiento del estudio), las concen- riféricos (p.ej., riñones 32 159, hígado 1707, pulmonestraciones séricas del factor de necrosis tumoral α (TNFα) 774 y músculo 774 ng/g). Unos 30 minutos después de laestuvieron significativamente reducidas (p<0.01) y las administración intravenosa, la media de la concentraciónconcentraciones séricas del factor de crecimiento I similar de 125I-Cerebrolysin en la sangre fue de 4501 ng/g51.a insulina (IGF-I) significativamente aumentadas (p<0.05) Evidencia adicional de que Cerebrolysin atraviesa laen una forma dosis- dependiente con Cerebrolysin, com- barrera hematoencefálica procede de un estudio que utili-parada con placebo47. Aunque no hubo una correlación sig- zó un modelo de isquemia cerebral en la rata52. La oclu-nificativa entre los resultados bioquímicos y los clínicos sión bilateral de las carótidas se acompañó de deterioro enen la cohorte total de 207 pacientes, las concentraciones la capacidad motriz, que se contrarrestó con la adminis-aumentadas del IGF-I total tuvieron una correlación positi- tración de Cerebrolysin por vía intraperitoneal (100 mg/va con mejoría en las actividades de la vida cotidiana (cali- kg/día) o por infusión intraventricular continua (0.0057ficación en Evaluación de la Discapacidad en la Demencia mg/día) por tres o cuatro días. También de notar fue que[DAD]; r = 0.191; p = 0.034) y una correlación negativa una dosis mucho mayor de Cerebrolysin (0.57 mg/día) porcon los síntomas neuropsiquiátricos (calificación en el In- infusión intraventricular afectó en modo adverso la activi-ventario Neuropsiquiátrico [NPI]; r = -0.194; p = 0.031) en dad motriz y la memoria espacial en ratas intactas52. Estoel subgrupo de pacientes con enfermedad de Alzheimer de parece ser acorde con los resultados de un estudio con-inicio tardío47. trolado con placebo, de búsqueda de dosis, que demostró Cerebrolysin aumentó la expresión del transportador un efecto dosis- dependiente invertido del tratamiento conde glucosa GLUT1 de la barrera hematoencefálica en Cerebrolysin sobre la cognición (sección 4.1.1)48.cerebros de ratas jóvenes y viejas49 e, in vitro, a partirde la estabilización del ARN mensajero50. El aumento en 4.Eficacia terapéuticala abundancia de GLUT1 relacionado con Cerebrolysinpuede contribuir a los efectos de ésta sobre la función Se ha evaluado la eficacia clínica de Cerebrolysin encognitiva ya que el transporte de la glucosa (nutriente la demencia en varios estudios hechos en pacientes confundamental para el cerebro) de la sangre al cerebro está enfermedad de Alzheimer (sección 4.1) o con demenciamediado por el transportador de glucosa GLUT1 de la vascular (sección 4.2). Aunque la mayor parte de los estu-barrera hematoencefálica49,50. dios clínicos con Cerebrolysin ha sido de corta duración (por lo general de cuatro a 12 semanas de tratamiento), 3. Propiedades farmacocinéticas ya se cuenta con algunos datos de seguimiento a un plazo mayor (hasta de 28 semanas). Se ha utilizado una gran Son limitados los datos farmacocinéticos de Cerebro- variedad de instrumentos para evaluar la eficacia clínicalysin como es de esperar de un producto que consiste de en los estudios; algunos de los más usados se describenaminoácidos y péptidos de bajo peso molecular, con gran en breve en la Tabla I. En todos los estudios, Cerebroly-similitud con otros péptidos endógenos. Los datos se de- sin se administró por la vía intravenosa.rivan sobre todo de estudios de distribución en tejidos deanimales que, en forma directa o indirecta, evaluaron si 4.1 Enfermedad de Alzheimerlos componentes de Cerebrolysin atravesaban la barrerahematoencefálica51,52; uno de dichos estudios todavía no Se cuenta con datos de estudios clínicos sobre la efi-se ha publicado51. cacia de Cerebrolysin en la enfermedad de Alzheimer de Se midieron las concentraciones tisulares de 125I- varios estudios aleatorizados, doble ciego, controladosCerebrolysin mediante conteo gamma cuantitativo ≈35 con placebo48,54-61, de un estudio aleatorizado, abierto,minutos después de la administración intravenosa de una controlado con placebo62, de un estudio recién completa-mezcla de Cerebrolysin marcada y no marcada (media de do, aleatorizado, doble ciego, comparado con donepecilo0.79 mg [111 μL] y 35.24 μCi) en ratas Sprague-Dawley51. (incluido un brazo de tratamiento combinado)63,64 y deEn varias regiones del cerebro (p.ej., corteza frontal, hi- una comparación abierta con rivastigmina oral65. Uno depocampo, núcleo septal, protuberancia, bulbo raquídeo los estudios controlados con placebo es de búsqueda dey cerebelo), la media de las concentraciones titulares de dosis48, y también se hizo un análisis de subgrupos en pa-© 2009 Adis Data Information BV. Todos los derechos reservados Drugs Aging 2009; 26 (11)
  8. 8. 900 Plosker & GauthierTabla I. Instrumentos usados con frecuencia para evaluar la eficacia clínica de Cerebrolysin en demencia (adaptados con autorización deScout y Goal7)Instrumento Escala Medición de eficacia evaluada y propiedadesADAS-cog 0 a 70 puntos; las calificaciones más altas Cuestionario de 11 ítems que examina varios aspectos de la reflejan mayores trastornos cognitivos función cognitiva, como memoria, comprensión, orientación, atención y razonamiento. Un cambio ≥4 puntos refleja, por lo general, un cambio clínicamente significativo53ADCS-ADL 0 a 78 puntos; las calificaciones más altas Evalúa la capacidad de llevar a cabo actividades de indican mejor funcionamiento la vida diaria como cuidados personales, comunicación e interacción con otros, mantenimiento de un hogar, realizar pasatiempos e intereses, y hacer juicios y tomar decisionesCIBIC-plus Escala de 7 puntos; 1 indica mejoría marcada, Abarca el estado global, cognición, conducta y actividades 4 sin cambios y 7 agravamiento marcado cotidianas del paciente, e involucra la observación del paciente además de entrevistas con el propio paciente y su cuidadorCGI (CGIS/C) Escala de 7 puntos; gravedad de la enfermedad: Se basa en la experiencia del investigador con pacientes, y 1 indica sin enfermedad y 7 extremadamente evalúa la gravedad de la enfermedad y el cambio global enfermo; cambio global: 1 a 3 grados variables basado en una entrevista abarcativa de mejoría; 4 sin cambios; 5 a 7 grados variables de deterioroDAD 0 a 46 puntos; las calificaciones más altas Evalúa la capacidad del paciente para llevar a cabo actividades indican mejor funcionamiento cotidianas, incluidos los cuidados personales básicos, interacción social, participación en labores del hogar y pasatiempos, y manejo de asuntos financierosMMSE Escala de 30 puntos; las calificaciones más altas Cuestionario de 30 ítems que utiliza preguntas simples y indican mejor funcionamiento problemas para detectar trastornos cognitivos. Un cambio ≥3 puntos por lo general un cambio clínicamente significativo53NPI 0 a 120 puntos; las calificaciones más altas Califica 10 alteraciones conductuales y síntomas neuropsiquiátricos reflejan mayores trastornos que ocurren en pacientes con demencia (incluye angustia, desinhibición, delirios, alucinaciones y agitación o agresión)ADAS-cog = subescala cognitiva de la Escala de Evaluación para la Enfermedad de Alzheimer; ADCS-ADL = Estudio Cooperativo parala Enfermedad de Alzheimer que incluye un inventario de Actividades de la Vida Diaria; CGI = Impresión Clínica Global; CGIS/C =Impresión Clínica Global de la Gravedad o el Cambio; CIBIC-plus = Impresión del Cambio Basado en Entrevista con el Médico más laImpresión del Cuidador; DAD = Evaluación de la Discapacidad en la Demencia; MMSE = Mini Examen del Estado Mental; NPI = Inventa-rio Neuropsiquátrico.cientes con mayor alteración cognitiva54. También se dis- ADRDA)48,54-58,61,62,64,65 con una calificación de Isque-pone de un análisis similar de subgrupos58 de otro estu- mia de Hachinski Modificada ≤448,54,55,60,61,64,65 o <556.58,dio controlado con placebo57, al igual que una extensión una calificación en el Mini Examen del Estado Mentala mayor plazo59 de otro estudio diferente, controlado con (MMSE) de 15 a 2560, 14 a 2457-61, 14 a 2548,62, 12 a 2564,placebo60. A la fecha, todavía no se publican los análisis 12 a 2465, 10 a 2455 o 10 a 2656, y edad ≥5048,54,61,62,64,65,completos de los subgrupos del estudio de búsqueda de ≥5560,61 o >6056 años. Los dos análisis de subgrupos endosis54 ni del estudio comparativo con donepecilo63,64. pacientes con alteración cognitiva más grave incluyeronLos resultados de los estudios controlados con placebo a aquellos que tenían calificaciones en el MMSE ≤1958se comentan en la sección 4.1.1, y los correspondientes a o ≤2054. Algunos estudios también usaron el Manuallos estudios con comparador activo, en la sección 4.1.2. Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales En general, los criterios de inclusión y exclusión (DSM-IV o versiones previas) para el diagnóstico dehan sido muy parecidos en todos los estudios. Los pa- enfermedad de Alzheimer probable48,54,61,62,64,65, y un estu-cientes fueron elegibles para ser incluidos si tenían un dio requirió que los pacientes estuviesen hospitalizadosdiagnóstico probable de enfermedad de Alzheimer se- como parte de sus criterios de inclusión55. En esencia, to-gún los criterios del National Institute of Neurological dos los estudios usaron los mismos criterios de exclusiónand Communicative Disorders and Stroke- Alzheimer’s para garantizar que la enfermedad de Alzheimer fuera laDisease and Related Disorders Association (NINCDS- causa de la demencia. Así, se excluyeron los pacientes© 2009 Adis Data Information BV. Todos los derechos reservados Drugs Aging 2009; 26 (11)
  9. 9. Cerebrolysin: Revisión 901con trastornos psiquiátricos como esquizofrenia o depre- la Tabla I, un cambio en la calificación en ADAS-cog ≥4sión mayor, y se requería de IRM o TC dentro del año puntos, por lo general refleja un cambio de importanciaprevio para descartar enfermedad cerebrovascular. clínica. Ya que no todos los estudios mostraron los detalles 4.1.1 Estudios controlados con placebo específicos de las comparaciones entre los grupos de las Aunque se usó una gran variedad de instrumentos respuestas ordinales en CIBIC-plus (o CGIS/C; mejoríapara evaluar la eficacia de Cerebrolysin en los estudios 1 a 3, 4 sin cambios, 5 a 7 agravamiento), los resultadoscontrolados con placebo (en especial para la evalua- de la función global informados en la Tabla II son de losción de las variables de interés secundarias), varios de análisis de los respondedores (es decir, la proporción delos estudios aleatorios, doble ciego, utilizaron variables individuos con mejoría mínima, moderada o marcada),de interés co-primarias similares de (i) cambio en la que confirmó los resultados del análisis de calificacionescalificación en ADAS-cog o en la versión extendida de en CIBIC-plus (o en CGIS/C) en todos los estudios.ADAS-cog (ADAS-cog-plus) a partir de la inicial; y (ii) En el estudio de búsqueda de dosis hecho por Alvarezcalificaciones de CIBIC-plus (o CGIS/C) [véase la tabla y cols.48 en pacientes con enfermedad leve a moderada,I para los nombres completos de los instrumentos]48,54,58. Cerebrolysin en 10, 30 y 60 mL/día (5 días/semana porEn algunos casos, estas variables de interés co-primarias 4 semanas, luego 2 días/semana por otras 8 semanas) sese evaluaron al final del periodo de tratamiento55,57,58, en acompañó de mejoría en CIBIC-plus en 58.8% a 65.0%tanto en otros estudios se evaluaron varias semanas des- de los pacientes, comparados con 20.7% para placebopués del periodo de tratamiento48,54,56. Todos estos estu- (p<0.001 para todas las comparaciones frente a placebo).dios utilizaron el análisis de intención de tratar (ITT), con Sin embargo, hubo un efecto dosis- dependiente inverti-el método de la última observación llevada hacia delante do del tratamiento con Cerebrolysin sobre la cognición(LOCF) para el caso de los datos faltantes38,54,58 (véase la en el que sólo la dosis de 10 mL/día logró una ventajasección 7 para un comentario sobre el uso de LOCF en estadísticamente significativa sobre placebo para la me-estudios en demencia). joría a partir de la línea de base en las calificaciones de Los resultados de los estudios aleatorios, doble ciego, ADAS-cog-plus en la semana 24 (diferencia entre los tra-controlados con placebo con Cerebrolysin en los que se tamiento de -4.099 puntos; IC 95% -8.016, -0.182; p =evaluaron estas variables de interés co-primarias (Tabla 0.038) [Tabla II]. Esto se confirmó en el análisis de losII) mostraron una mejoría consistente, estadísticamente respondedores de los resultados de la función cognitivasignificativa, en las mediciones globales (CIBIC-plus o que mostró que en la semana 24, los porcentajes de pa-CGIS/C) en los cuatro estudios hechos en pacientes con cientes con una mejoría >4 puntos a partir de la línea deenfermedad de Alzheimer leve a moderada48,55-57 y en los base en las calificaciones de ADAS-cog-plus fueron dedos análisis de subgrupos de pacientes con mayor alte- 41.7%, 36.9% y 29.4% en los grupos respectivos de Ce-ración cognitiva en la evaluación inicial54,58. Además, rebrolysin de 10, 30 y 60 mL/día, comparados con 24.1%se demostraron mejorías estadísticamente significativas en el grupo placebo. Con respecto a los resultados desobre la cognición (ADAS-cog o ADAS-cog-plus) en va- variables secundarias, todos los grupos de Cerebrolysinrios de los estudios controlados con placebo48,55,57 y en combinaron mejoría en los trastornos conductuales (eva-los análisis de subgrupos54,58. Inclusive, estos efectos se luados por las calificaciones en NPI) comparados conpresentaron ya sea que los resultados primarios de efica- placebo en todos los momentos (p = 0.041 para el efectocia se hayan evaluado al final del periodo de tratamiento del factor del tratamiento en la semana 24). A diferenciao varias semanas después de la dosis final del tratamien- de los resultados en las medidas primarias de eficacia, elto del estudio.48,54,56. El único estudio que no mostró una mayor efecto sobre las calificaciones en NPI fue con ladiferencia estadísticamente significativa entre los grupos dosis más alta de Cerebrolysin. No hubo diferencias es-en las calificaciones de ADAS-cog o ADAS-cog-plus fue tadísticamente significativas entre ninguno de los gruposaquél en que se administró un curso de cuatro semanas de con Cerebrolysin y placebo en cuanto a los efectos sobreCerebrolysin y el análisis primario se llevó a cabo varias las calificaciones de DAD, MMSE Y Trails-A.semanas después (en la semana 12)55. Aunque las mejo- En el análisis de subgrupos del estudio de búsquedarías en las calificaciones de ADAS-cog o ADAS-cog-plus de dosis los pacientes con mayor alteración cognitiva ende la línea de base al momento final con Cerebrolysin por línea de base que recibieron placebo54, tuvieron mayorlo general no excedieron de 3 puntos en estos estudios, agravamiento (es decir, aumento) en las calificacioneslas diferencias entre los grupos al momento final a me- en ADAS-cog-plus en relación con toda la cohorte de losnudo fueron ≥4 puntos (Tabla II). Como se mencionó en que recibieron placebo, en tanto los efectos de Cerebro-© 2009 Adis Data Information BV. Todos los derechos reservados Drugs Aging 2009; 26 (11)
  10. 10. 902 Plosker & GauthierTabla II. Eficacia de Cerebrolysin (CER) en estudios aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo (PL) en pacientes (pts) conenfermedad de Alzheimer. Se incluyen los estudios que emplearon ADAS-cog (o ADAS-cog-plus) y CIBIC-plus (o CGI [CGIS/C]) como lasvariables de interés co-primarias. Las variables de interés co-primarias se evaluaron al final55,57,58 o varias semanas después48,54,56 deltratamiento. Salvo donde se indique con pies de nota, los estudios fueron multicéntricos en pts con enfermedad leve a moderada, y losresultados mostrados son para la población con intención de tratar (ITT). Referencia Esquema (mL/día) a Tiempo del análisis Calificación en ADAS-cog o CIBIC-plus o CGI (% de [no. de pts] primario (sem) ADAS-cog-plus (media del pts con mejoría desde cambio desde la línea de base) b la línea de base) c Alvarez y cols.48 CER 10 (5/7 x 4 sem luego 24 - 1.833* 65.0*** 2/7 x 8 sem) [60] CER 30 (5/7 x 4 sem luego 24 - 1.356 60.0*** 2/7 x 8 sem) [65] CER 60 (5/7 x 4 sem luego 24 - 0.063 58.8*** 2/7 x 8 sem) [68] PL [58] 24 2.266 20.7 Alvarez y cols.54 CER 10 (5/7 x 4 sem luego 24 - 1.838* 59*** (análisis de subgrupos) d 2/7 x 8 sem) [32] CER 30 (5/7 x 4 sem luego 24 0.007 56*** 2/7 x 8 sem) [34] CER 60 (5/7 x 4 sem luego 24 1.672 46*** 2/7 x 8 sem) [35] PL [32] 24 4.538 9 Bae y cols.56 CER 30 (5/7 x 4 sem)[34] 4 - 3.23* 61.8** PL [19] 4 - 0.36 21.1 Panisset y cols56 CER 30 (5/7 x 4 sem ) [93] 12 0.04 76** e PL [94] 12 - 0.88 57 Ruether y cols.57 CER 30 (5/7 x 4 sem luego 16 - 2.1*** 63.5** f sin tratamiento x 8 sem luego 5/7 x 4 sem) [74] PL [70] 16 1.1 41.4 Ruether y cols.58 CER 30 (5/7 x 4 sem luego 16 - 3.0*** 65** h (análisis de subgrupos) g sin tratamiento x 8 sem luego 5/7 x 4 sem) [60] PL [49] 16 1.1 24.5a CER se administró por vía intravenosa en todos los estudios. 5/7 o 2/7 indican el número de días por sem en los que se administró el medicamento del estudio.b Los valores negativos indican mejoría. La media de los valores iniciales fue de 34.6 a 38.248, 43.5 a 49.754, 32.5 a 33.555, 23.6 a 24.256, 30.2 a 32.057, 35.7 a 35.858. Alvarez y cols.48,54 usaron ADAS-cog-plus, y en todos los demás estudios se usó ADAS-cog.c Los análisis estadísticos (valores de p) reflejan los resultados de los análisis totales de CIBIC-plus (o de CGIS/C) para las respuestas ordinales (1 a 3 mejoría, 4 sin cambios, 5 a 7 agravamiento); los valores específicos mostrados son el porcentaje de pts con mejoría marcada, moderada o mínima a partir de la línea de base (es decir, calificaciones de 1 a 3). Alvarez y cols.48,54 y Panisett y cols.56 usaron CIBIC-plus, y en todos los demás se usó CGI.d Análisis de subgrupos de Alvarez y cols.48 en pts con enfermedad moderada o moderadamente grave (calificación en MMSE ≤20; resulta- dos de un solo centro en España, no publicados completamente.e Los resultados mostrados se basan en un análisis de respondedores que incluyó pts sin cambios (así como aquellos con mejoría). La media de la diferencia entre los tratamientos (-0.21; p = 0.033) también favoreció a CER.f Aunque se un usó un sistema de calificación ligeramente modificado, el análisis de respondedores incluyó a aquellos pts que mostraron mejoría. La media de la diferencia entre los tratamientos (-0.42; p = 0.004) también favoreció a CER.g Análisis de subgrupos de Ruether y cols.57 en pts con enfermedad moderada a moderadamente severa (calificación en MMSE ≤19).h Aunque se usó un sistema de calificación ligeramente modificado, el análisis de los respondedores incluyó sólo a aquellos pts que mostraron mejoría. En el texto se mencionan los diferentes valores de p (*** p≤0.001) y en el resumen (** p≤0.01) de este estudio58 para la comparación de 65% frente a 24.5%. La media de la diferencia entre los tratamientos (-0.75; p<0.001) también favoreció a CER.ADAS-cog = subescala cognitiva de la Escala de Evaluación para la Enfermedad de Alzheimer; ADAS-cog-plus = versión extendida deADAS-Cog; CGI = Impresión Clínica Global; CGIS/C = Impresión Clínica Global de la Gravedad o el Cambio; CIBIC-plus = Impresión delCambio Basado en Entrevista con el Médico más la Impresión del Cuidador; MMSE = Mini Examen del Estado Mental; *p<0.05, **p≤0.01,***p≤0.001 frente a PL.© 2009 Adis Data Information BV. Todos los derechos reservados Drugs Aging 2009; 26 (11)
  11. 11. Cerebrolysin: Revisión 903lysin en el subgrupo con enfermedad más grave fueron, el cual no se encontró una relación significativa entre elen general, similares a los de toda la cohorte (Tabla II). genotipo ApoE4 y la respuesta al tratamiento56.Como se demostró en la cohorte total, hubo una dife- Otro estudio mostró que dos cursos sucesivos derencia estadísticamente significativa (p<0.05) a favor de cuatro semanas de Cerebrolysin 30 mL/día (5 días/sema-Cerebrolysin 10 mL/día sobre placebo en las calificacio- na) con un periodo sin tratamiento de ocho semanas en-nes de ADAS-cog-plus en la semana 24 en el análisis tre los cursos, se acompañó de mejorías estadísticamentede subgrupos. En todos los grupos, la proporción de pa- significativas en las dos variables de interés co-primariascientes con mejoría mínima, moderada o importante en comparada con placebo en la semana 16 en 144 pacientesCIBIC-plus fue menor que en toda la cohorte, pero to- con enfermedad de Alzheimer leve a moderada (Tabladas las dosis de Cerebrolysin permanecieron superiores II)57. Para las calificaciones de ADAS-cog, la diferenciaa placebo (p<0.001). Los resultados para los resultados entre los tratamientos fue de -3.2 puntos (IC 95% -4.98,de variables secundarias también fueron muy similares a -1.42; p = 0.001), y para las calificaciones de CGI, lalos vistos en toda la cohorte. diferencia entre los tratamientos fue de -0.42 (IC 95% Se demostraron resultados favorables con Cerebro- -0.72, -0.12; p = 0.004). La proporción de individuoslysin 30 mL/día (5 días/semana) por cuatro semanas con mejoría en las calificaciones de CGI a partir de laen un estudio más pequeño hecho en 53 pacientes con línea de base, también fue significativamente mayor enenfermedad de Alzheimer leve a moderada55. El estudio el grupo de Cerebrolysin comparado con placebo (63.5%mostró mejoría significativa con Cerebrolysin compara- frente a 41.4%; p = 0.006). El estudio también inclu-da con placebo para las dos variables de eficacia primaria yó una visita de seguimiento a las 28 semanas (es de-(Tabla II) así como para resultados de variables secunda- cir, 12 semanas luego de la última dosis del tratamientorias del cambio en la calificación en MMSE a partir de la del estudio), y los efectos benéficos de Cerebrolysin selínea de base (diferencia de 1.57 puntos a favor de Cere- conservaron hasta ese momento; la diferencia entre losbrolysin; IC 95% 0.04, 2.96; p = 0.04). Aunque hubo una tratamientos para las calificaciones en ADAS-cog (-1.6;tendencia a resultados más favorables con Cerebrolysin p = 0.016) en el análisis de respondedores a CGI (45.9%comparada con placebo para otras variables de interés frente a 28.6%; p = 0.024) favoreció significativamente asecundarias (Escala de Depresión Geriátrica, Activida- Cerebrolysin. Ésta también fue superior a placebo en lasdes de la Vida Diaria, Actividades Instrumentales de la semanas 16 y 28 con respecto a los efectos benéficos so-Vida Diaria [IADL]), ninguna de las diferencias entre los bre la conducta, evaluada con la subescala no cognitivagrupos alcanzó significancia estadística. de ADAS (una variable de interés secundaria)57. En un estudio más grande de 187 pacientes con Para los variables primarias de eficacia (ADAS-cogenfermedad leve a moderada, también se encontró que y CGI) en la semana 16, los resultados también favore-Cerebrolysin 30 mL/día (5 días/semana) por cuatro se- cieron significativamente a Cerebrolysin sobre placebomanas produjo una diferencia favorable del tratamiento, en un análisis de subgrupos hecho en 109 pacientes conestadísticamente significativa, comparada con placebo mayor alteración cognitiva en la inicial (calificacionesen las calificaciones de CIBIC-plus (diferencia entre los <20 en MMSE) [Tabla II]58. Cerebrolysin también fuetratamientos de -0.21 puntos (IC 95% -0.50, -0.08; p = superior a placebo con respecto a los cambios conduc-0.033) y en el porcentaje de individuos con enfermedad tuales en las semanas 16 y 28 en este subgrupo58.estable o mejoría en la semana 12 (76% frente a 57%; p En general, los resultados de los estudios aleatori-= 0.007)56. Cerebrolysin no tuvo efecto sobre las califica- zados, doble ciego, controlados con placebo incluidosciones en ADAS-cog (Tabla II), aunque fue notorio que en la Tabla II contaron con el apoyo de otros estudioslas variables de interés co-primarias se evaluaron ocho controlados con placebo hechos en pacientes con en-semanas después de la última dosis del tratamiento del fermedad de Alzheimer leve a moderada (n = 60 a 157)estudio. Interesante fue que los que recibieron placebo que se llevaron a cabo usando un diseño abierto62 o queno tuvieron deterioro en las calificaciones de ADAS-cog emplearon otras variables de interés primarias59-61. En elen ninguno de los momentos durante el estudio, inclui- estudio abierto, seis semanas de tratamiento con Cere-do un seguimiento de seis meses. Al igual que con las brolysin 30 mL/día (5 días/semana) fue superior a place-calificaciones en ADAS-cog, no hubo diferencias sig- bo en los resultados de las 3 variables de co-primarias denificativas entre Cerebrolysin y placebo en ninguno de eficacia (ADAS-cog, CIBIC-plus, DAD) evaluados en lalos momentos del estudio en las calificaciones de MMSE semana 1862. Un estudio de cuatro semanas, también de-(una variable de interés secundaria para la cognición). El mostró superioridad de Cerebrolysin 30 mL/día (5 días/estudio también incluyó un análisis farmacogenético en semana) frente a placebo en las tres variables de interés© 2009 Adis Data Information BV. Todos los derechos reservados Drugs Aging 2009; 26 (11)
  12. 12. 904 Plosker & Gauthierco-primarias (Evaluación Clínica de Sandoz – Geriátrica tratamiento de ocho semanas, y luego un segundo curso[SCAG], CGI y en un Trail Making Test [ZVT-G] para de 10 mL/día [5 días/semana] por cuatro semanas); (ii)evaluar el desempeño cognitivo)60. Los resultados en donepecilo (5 mg/día por vía oral por cuatro semanas ySCAG, que evalúa la sintomatología clínica, permane- luego 10 mg/día por otras 24 semanas); o (iii) tratamien-cieron significativamente a favor de Cerebrolysin en la to combinado (Cerebrolysin más donepecilo, como yasemana 28 (es decir, seis meses después de finalizado el se describió)63,64. Las variables de interés co-primariastratamiento) en un análisis de seguimiento59 que incluyó del estudio fueron el cambio desde la línea de base aa 101 de 120 pacientes reclutados en el estudio inicial, y la semana 28 en la calificación de ADAS-cog-plus y enhubo una tendencia general a favor de Cerebrolysin en la la calificación de CIBIC-plus en la semana 28; tambiénsemana 28 para otras variables primarias y secundarias. se evaluaron otras variables de interés secundarias. EnOtro estudio de cuatro semanas mostró que Cerebrolysin total, se asignaron en forma aleatoria 217 pacientes, y el30 mL/día (5 días/semana) logró resultados significati- análisis de eficacia primaria se llevó a cabo en la pobla-vamente mejores que placebo para las variables de in- ción de ITT de 197 pacientes (con el método de LOCFterés co-primarias (MMSE y CGI) así como en algunas aplicado en el caso de los datos faltantes). También sede las variables de interés secundarias, incluida SCAG, hizo un análisis de subgrupos en pacientes con mayoruno de los dos Trail Making Tests y en el Inventario de alteración cognitiva en la línea de base (MMSE ≤20; n =Actividades de Nuremberg (NAI)61. 143). Como se mencionó antes en la sección 4, los crite- También se dispone de los datos de un metaanálisis rios de inclusión y exclusión fueron similares a los usa-que incluyó los datos de cinco estudios aleatorios, doble dos en los estudios controlados con placebo, y todavíaciego, controlados con placebo en 772 pacientes con enfer- no se publican los resultados completos de este estudiomedad de Alzheimer que recibieron Cerebrolysin (30 mL/ con comparador activo.día [5 días/semana]) por ≥4 semanas66. El metaanálisis usó Las características de los pacientes estuvieron bienun modelo de efecto aleatorio para estimar efecto del tama- pareadas entre los grupos de tratamiento. En total, paraño por agrupamiento de Cerebrolysin sobre las calificacio- el grupo de datos de ITT, la media de la edad fue de 75.2nes en CGI/C y ADAS-cog66. La probabilidad logarítmica años, y 77.2% fue del sexo femenino63,64. La media de laconjunta de Cerebrolysin frente a placebo fue de 1.1799 edad al momento de los primeros síntomas fue de 71.3(IC 95% 0.7463, 1.6135; p<0.05) para CGI/C, indicando años, la media de la duración de la enfermedad de 3.9un efecto benéfico, y de -2.01 (IC 95% -4.03, 0.01) para años y la media de la calificación en MMSE en la inicialADAS-cog (estadísticamente no significativo). Un peque- fue de 17.5 (intervalo de 12 a 25). Las calificaciones ini-ño, pero estadísticamente significativo efecto tamaño fue ciales en ADAS-cog variaron de 41.2 a 41.8 en los tresnotado (-0.78; IC 95% -1.39, -0.17) en la escala MMSE, grupos de tratamiento.pero Cerebrolysin tuvo poco efecto sobre las actividades Los tres grupos de tratamiento mostraron mejoría dede la vida diaria. Sin embargo, el metaanálisis pudo haber la inicial a la semana 28 en la función cognitiva (Figuraestado limitado por el número relativamente pequeño de 1). Aunque el efecto fue más pronunciado con el trata-estudios y de pacientes incluidos en los diversos análisis. miento combinado (ADAS-cog-plus de -2.339), seguido por Cerebrolysin (-1.708) y luego donepecilo (-1.258), 4.1.2 Estudios con comparador activo no hubo diferencias estadísticamente significativas entre Se han realizado dos estudios con comparador ac- los grupos en las comparaciones de la variación mediativo con Cerebrolysin en pacientes con enfermedad de de los mínimos cuadrados entre la línea de base a la se-Alzheimer leve a moderada: uno grande, recién comple- mana 28.63,64. El efecto del tratamiento sobre la funcióntado, aleatorizado, doble ciego, de comparación entre cognitiva fue más rápido en los brazos que tuvieron do-Cerebrolysin, donepecilo y terapia de combinación63,64, nepecilo, como se vio en cambios numéricamente mayo-y otro más pequeño, abierto, que comparó la eficacia de res en la calificación de ADAS-cog-plus de la línea deCerebrolysin y rivastigmina65. base a la semana 4 (Figura 1). La otra variable de interés co-primaria fue el cambio Comparación con donepecilo y de la línea de base a la semana 48 para las respuestas or- tratamiento combinado dinales en CIBIC-plus. Las diferencias entre los grupos Los pacientes fueron asignados en forma aleatoria alcanzaron significanción estadística sólo para la compa-a uno de tres grupos de tratamiento, como sigue: (i) ración entre Cerebrolysin y donepecilo, que favoreció aCerebrolysin (10 mL/día [5 días/semana] por vía intra- Cerebrolysin (p<0.05)63,64. El análisis de los respondedo-venosa por cuatro semanas, seguida de un intervalo sin res para CIBIC-plus en la semana 28 mostró que se vio© 2009 Adis Data Information BV. Todos los derechos reservados Drugs Aging 2009; 26 (11)
  13. 13. Cerebrolysin: Revisión 905mejoría mínima, moderada o marcada en 62.7% de los dad de la demencia (37% leve, 63% moderada, en ambosque recibieron el tratamiento combinado, en 64.1% de grupos), la media de la edad (70.1% frente a 70.5 años)los que recibieron Cerebrolysin y en 37.8% de los que y las calificaciones iniciales en MMSE (18.0 frente arecibieron donepecilo. 17.6), ADAS-cog (34.8 frente a 33.5) y en IADL (21.9 De notar entre los resultados de variables de inte- frente a 21.3) estuvieron bien pareadas entre los gruposrés secundarias fue que los síntomas neuropsiquiátricos de Cerebrolysin y rivastigmina.(evaluados por NPI) mejoraron en los tres grupos en la En la semana 24 (es decir, ocho semanas despuéssemana 16 (la variación media de los mínimos cuadrados de finalizado el tratamiento del estudio), no hubo cam-en las calificaciones de NPI variaron de -1.886 a -2.369) bios estadísticamente significativos en las calificacio-y luego se estabilizaron en los grupos con monoterapia nes iniciales en ninguna de las escalas psicométricaspero revirtieron hacia los niveles iniciales en el brazo del en el grupo de rivastigmina, en tanto se observarontratamiento combinado63,64. mejorías estadísticamente significativas a partir de la El análisis de subgrupos en 143 pacientes con línea de base en el grupo de Cerebrolysin para las cali-MMSE ≤20 en la línea de base mostró que la variación ficaciones de ADAS-cog (-2.1; p<0.05) e IADL (-0.8;media de los mínimos cuadrados desde la línea de base a p<0.01), pero no para MMSE (0.2)65. Sin embargo, enla semana 28 para las calificaciones en ADAS-cog-plus todos los momentos evaluados durante el tratamien-fueron de -0.675 con Cerebrolysin, -1.139 con donepe- to activo con rivastigmina (semanas 4, 12 y 16), hubocilo y -1.852 con el tratamiento combinado64. No hubo mejorías estadísticamente significativas comparadodiferencias estadísticamente significativas entre los tra- con la inicial en todas las escalas. De igual modo, altamientos. Tampoco hubo diferencias estadísticamente final de cada curso de tratamiento con Cerebrolysinsignificativas entre los tratamientos en las calificaciones (semanas 4 y 16), hubo mejorías estadísticamente sig-en CIBIC-plus en la semana 28. Cuando se comparó nificativas desde la línea de base en todas las escalas.con la cohorte total, los efectos del tratamiento sobre la Por ejemplo, en la semana 16 en el grupo de Cerebro-función cognitiva y las mediciones globales fueron, en lysin, la variación media en las calificaciones inicialesgeneral, menores en el subgrupo de pacientes con mayor fue de 1.5 para MMSE, -3.9 para ADAS-cog y -1.2alteración cognitiva en la evaluación inicial. para IADL (todas con p<0.01 frente a la línea de base). En los pacientes con genotipo ApoE4(+), la respuesta Comparación con rivastigmina al tratamiento con Cerebrolysin o rivastigmina (que En un estudio abierto se comparó la eficacia de Ce- se definió como una calificación en la escala CGI querebrolysin con rivastigmina en 60 pacientes con enfer- correspondió a una mejoría moderada o considerable,medad de Alzheimer leve a moderada con el principal y a una mejoría en ADAS-cog ≥4 puntos) fue similarobjetivo de identificar posibles correlaciones entre la (30.8% frente a 31.2%), pero la tasa de respuesta fuepresencia del genotipo ApoE4 y la eficacia de Cerebro- de 47.0% para Cerebrolysin comparada con 14.3% paralysin y rivastigmina65. Los pacientes asignados al grupo rivastigmina entre los que tuvieron genotipo ApoE4(-)de Cerebrolysin (n = 30) recibieron dos cursos de cuatro (análisis estadístico no reportado).semanas de Cerebrolysin 30 mL/día (5 días/semana) porvía intravenosa, separados con un periodo sin tratamiento 4.2 Demencia vascularde ocho semanas. Los pacientes asignados a rivastigmi-na (n = 30) recibieron el medicamento por vía oral en la En varios estudios clínicos se ha evaluado la eficaciadosis diaria máxima tolerada individual (3 a 12 mg/día) de Cerebrolysin en la demencia vascular, incluidos va-por 16 semanas. La mayoría de los pacientes (76.7%) del rios estudios aleatorizados, doble ciego, controlados congrupo de rivastigmina recibió ≥6 mg/día; 53.3% recibió placebo67-70, un estudio aleatorizados, abierto, controla-12 mg/día. La evaluación de seguimiento se hizo en la do con placebo71 y varios estudios piloto que de manerasemana 24 usando las escalas de MMSE, ADAS-cog y simultánea evaluaron efectos clínicos y electrofisioló-IADL. Además, se usaron los resultados de ADAS-cog gicos72-74, como el desempeño cognitivo y la actividady CGI para comparar la respuesta al tratamiento por ge- EEG cuantitativa (EEGq). También en un gran estudionotipo de ApoE4. no comparativo, se evaluó la eficacia de Cerebrolysin en Aproximadamente la mitad de los pacientes recluta- pacientes con demencia vascular o de otro tipo75. Aunquedos en el estudio tenía el genotipo ApoE4(+) (43.3% en el casi todos los estudios revisados en esta sección ya hangrupo de Cerebrolysin y 53.3% en el de rivastigmina)65. sido publicados, algunos están disponibles sólo en revis-Otras características de los pacientes, como la intensi- tas en otros idiomas distintos al inglés68-74, y el estudio© 2009 Adis Data Information BV. 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  14. 14. 906 Plosker & Gauthier Cerebrolysin Donepecilo Tratamiento combinado Sem 4 Sem 12 Sem 16 Sem 28 0 −0.5 −1.0 Variación en ADAS-cog-plus desde la línea de base −1.5 Mejoría −2.0 −2.5 −3.0 Tiempo de evaluación de la variable de interés primaria −3.5 −4.0 Cerebrolysin o Sin Cerebrolysin x 8 sem Cerebrolysin o placebo x 4 sem placebo x 4 sem −4.5 Donepecilo o placebo x 28 sem −5.0Figura 1. Efecto de Cerebrolysin, donepecilo y del tratamiento combinado sobre la función cognitiva en la enfermedad de Alzheimer. Resulta-dos de las calificaciones en ADAS-cog-plus (la variación media de los mínimos cuadrados a partir de la línea de base) en un estudio compa-rativo, aleatorizado, doble ciego63,64. Los pacientes con enfermedad de Alzheimer recibieron uno de los tres esquemas de tratamiento, comosigue: (i) Cerebrolysin 10 mL/día (5 días/sem) por vía intravenosa por 4 sem, seguida de un intervalo de 8 sem sin tratamiento, luego unsegundo curso de Cerebrolysin por 4 sem (n = 64); (ii) donepecilo 5 mg/día por vía oral por 4 sem luego 10 mg/día por otras 24 sem (n = 66);o (iii) tratamiento combinado (Cerebrolysin más donepecilo, como se describió) [n = 67]. También se administraron placebos pareados. Loscambios negativos en las calificaciones representan mejoría cognitiva a partir de la inicial. ADAS-cog-plus = versión extendida de lasubescala cognitiva de la Escala de Evaluación en la Enfermedad de Alzheimer.más grande con Cerebrolysin en demencia vascular (uno o ambos, NINDS-AIREN y DSM-IV74, una calificaciónrecién completado, aleatorizado, doble ciego, controlado en la Escala de Isquemia de Hachinski Modificada >469,70con placebo69,70) no ha sido publicado completamente. o una calificación en la Escala de Isquemia de Hachinski En general, los criterios de inclusión y exclusión usa- ≥767,74, calificación de 9 a 26 en MMSE73, 10 a 2469,70 odos en los estudios clínicos con Cerebrolysin en la de- 15 a 2567, y edad ≥50 años68,70,73 y ≥55 años67. En variosmencia vascular no fueron tan consistentes en todos los de los estudios, el diagnóstico de demencia vascular seestudios, como sucedió en los estudios en enfermedad confirmó mediante IRM o TC67,69,70,73,74. Varios estudiosde Alzheimer (sección 4.1). No obstante, algunos de los excluyeron a los pacientes que tenían padecimientos psi-estudios en demencia vascular compartieron criterios de quiátricos, incluida la depresión mayor67,69,70,73.inclusión comunes, como el diagnóstico de la demenciavascular acorde con los criterios del National Institute of 4.2.1 Estudios extensos aleatorizados,Neurological Disorders and Stroke y de la Association doble ciego, controlados con placeboInternationale pour la Recherché et l’Ensegnment en En el estudio más extenso, se asignaron 242 pacien-Neurosciencies (NINDS-AIREN)69,70,73) o el DSM-IV67, tes con demencia vascular para recibir, en forma aleato-© 2009 Adis Data Information BV. Todos los derechos reservados Drugs Aging 2009; 26 (11)
  15. 15. Cerebrolysin: Revisión 907ria (como tratamiento agregado al ácido acetilsalicílico 4.2.2 Otros estudios100 mg/día por vía oral) dos cursos de cuatro semanas También se observaron efectos benéficos de Cerebroly-de Cerebrolysin 20 mL/día (5 días/semana), separados sin en un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado conpor un intervalo sin tratamiento de ocho semanas, o pla- placebo en 60 pacientes con demencia vascular en el quecebo, con las variables de interés co-primarias del cam- se encontraron beneficios importantes con Cerebrolysinbio de la línea de base a la semana 24 en la calificación 15 mL/día comparada con placebo para parámetros comode ADAS-cog-plus, y en la calificación de CIBIC-plus pensamiento abstracto y memoria, al evaluarlos después deen la semana 2469,70. En el análisis de ITT (con LOCF), cuatro semanas de tratamiento68. También se observó me-que incluyó a 232 pacientes, Cerebrolysin fue superior joría cognitiva en un estudio aleatorizado, abierto en dondeal placebo (p<0.0001) en términos del cambio desde la se administró Cerebrolysin 30 mL/día o placebo durante 1inicial en la calificación de ADAS-cog-plus en todos los mes a 64 pacientes con demencia vascular71. Cerebrolysinmomentos evaluados (Figura 2). En la semana 24 (ocho produjo una ventaja estadísticamente significativa sobresemanas después de finalizado el tratamiento), la la dife- placebo (p<0.05) en cinco de seis ítems o categorías delrencia media de los mínimos cuadrados entre Cerebroly- MMSE y en tres de ocho ítems o categorías del Test Brevesin y placebo fue de -6.17 puntos (IC 95% -8.22, -4.13; del Estado Mental (SKT).También se dispone de los datosp<0.0001). La otra variable de interés co-primaria fue de un estudio no comparativo en 645 pacientes con demen-el cambio desde la línea de base a la semana 24 en las cia tratados con Cerebrolysin 10 a 50 mL/día por ≥7 díasrespuestas ordinales de CIBIC-plus (1 a 3 mejoría, 4 sin (media de duración de 17.8 días)75; 53% de los pacientescambios, 5 a 7 agravamiento). Cerebrolysin también se tuvo demencia vascular, 24% enfermedad de Alzheimer yacompañó de una ventaja estadísticamente significativa 23% formas mixtas de demencia. La evaluación de la efi-sobre placebo en este parámetro (p<0.0001). El análi- cacia se hizo usando una escala de síntomas (1 = leve a 5 =sis de los respondedores para CIBIC-plus mostró que grave) para las alteraciones en la memoria, concentración,75.2% de los que recibieron Cerebrolysin comparados vértigo, cansancio, fatiga y estabilidad del ánimo, así comocon 37.4% de los que recibieron placebo mostró mejo- en la base de CGI. La mejoría en los síntomas de la línea dería clínica (probabilidad 5.081; IC 95% 2.889, 8.936; base al final del tratamiento se informó en 47% a 65% dep<0.05). Cerebrolysin también tuvo ventajas estadísti- los pacientes, en tanto 33% a 50% no presentaron cambioscamente significativas sobre placebo en diversas varia- en los síntomas, y sólo una pequeña proporción (3%) tuvobles de interés secundarias, incluidos los cambios desde signos de deterioro. Se consideró que aproximadamentela línea de base en las calificaciones de MMSE, ADCS- 80% de los pacientes tuvo mejoría según CGI.ADL (véase la Tabla I para los nombres completos de En varios estudios piloto (n = 20 a 41) se evaluaronlos instrumentos), y en los Trail Making Test y del di- los efectos cognitivos de Cerebrolysin 10 o 30 mL/día (5bujo del reloj. días/semana) por cuatro semanas en paralelo con qEEG73,74 Un curso más corto de Cerebrolysin de 30 mL/día u otros cambios electrofisiológicos72 en pacientes con de-(5 días/semana) por cuatro semanas también se acom- mencia vascular. En el único análisis controlado con pla-pañó de mejorías cognitivas, según se evaluó por el cebo, Cerebrolysin (en dosis de 10 mL/día) fue superior acambio en la calificación de MMSE de la inicial al fi- placebo en cuanto a mejoría de la cognición, evaluada pornal del tratamiento (variable de interés co-primaria) en los cambios en las calificaciones en ADAS-cog desde laotro estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, línea de base, y se acompañó de una reducción en el enlen-controlado con placebo, que incluyó a 147 pacientes tecimiento del EEG (con las dosis de 10 y 30 mL/día)73. Elcon demencia vascular leve a moderada67. La media del enlentecimiento del EEG se acompañó de declinación enincremento en la calificación de MMSE de la línea de el funcionamiento cognitivo en esta población de pacien-base a la semana 4 fue de 2.7 puntos con Cerebrolysin tes, y hubo una relación positiva, significativa, entre loscomparada con 1.7 puntos con placebo (p = 0.028). cambios en la cognición y en la actividad qEEG inducidosNo hubo una diferencia estadísticamente significativa por Cerebrolysin73.entre los grupos para la otra variable de interés co-primaria, que fue la calificación final en CGI del in- 5. Tolerabilidadvestigador. También se evaluaron otras variables de in-terés secundarias; la única diferencia estadísticamente Se dispone de los datos de tolerabilidad por el uso designificativa se observó en la media de los cambios en Cerebrolysin en demencia de varios estudios clínicos he-Trail Making Tests (ZVT), que favoreció al grupo de chos en pacientes con enfermedad de Alzheimer (secciónCerebrolysin (p<0.05). 4.1) y con demencia vascular (sección 4.2). Además, en© 2009 Adis Data Information BV. Todos los derechos reservados Drugs Aging 2009; 26 (11)
  16. 16. 908 Plosker & Gauthier Cerebrolysin Placebo Sem 5 Sem 12 Sem 16 Sem 24 0 −2 Cambio en ADAS-cog-plus desde la ilínea de base −4 Mejoría −4.457 * −6 −6.17 (p < 0.0001) −8 * −10 * Cerebrolysin o Cerebrolysin o placebo x 4 sem Sin Cerebrolysin x 8 sem placebo x 4 sem −10.628 ASA de fondo x 24 semanas durante todo el estudio * −12Figura 2. Efecto de Cerebrolysin sobre la función cognitiva en la demencia vascular. Resultados de las calificaciones en ADAS-cog-plus(cambio en la media de los mínimos cuadrados a partir de la línea de base) en un estudio multicéntrico, aleatorio, doble ciego, controladocon placebo69,70. Los pacientes con demencia vascular recibieron Cerebrolysin 20 mL/día (5 días/sem) por vía intravenosa por 4 semanasseguida de un periodo de 8 sem sin Cerebrolysin, luego un segundo curso de Cerebrolysin por 4 sem (n = 117) o placebo (n = 115). Loscambios negativos en la calificación representan mejoría cognitiva a partir de la línea de base. ADAS-cog-plus = versión extendida de lasubescala cognitiva de la Escala de Evaluación para la Enfermedad de Alzheimer; ASA = ácido acetilsalicílico; *p<0.0001 frente a placebo.el resumen de las características del producto de Cere- En general, Cerebrolysin fue bien tolerado en estu-brolysin se proporciona la siguiente información para to- dios clínicos en pacientes con enfermedad de Alzheimerdas las indicaciones (demencia y no demencia): eventos (sección 4.1), siendo de intensidad leve la mayor parteadversos raros (reportados en >1 por 10,000 a <1 por de los eventos adversos. En estudios controlados con1000 pacientes) que incluyen trastornos del metabolis- placebo (sección 4.1.1), la incidencia de eventos adver-mo y la nutrición (p.ej., pérdida del apetito), trastornos sos reportada con Cerebrolysin fue muy similar a la vistapsiquiátricos (p.ej., agitación), prurito, y (si se inyecta con placebo, aunque no se informó de análisis estadís-demasiado rápido) mareo, sensación de calor y/o su- ticos. Tampoco hubo diferencias de importancia clínicadoración; eventos adversos muy raros (reportados en <1 entre Cerebrolysin y placebo en los parámetros de labo-por 10,000 pacientes) comprenden trastornos del sistema ratorio (hematología, química sanguínea, examen de ori-inmunológico (p.ej., hipersensibilidad, reacciones alér- na) o en los signos vitales en los estudios que notificarongicas o inflamatorias locales), convulsiones, trastornos estos parámetros48,56,57. En los tres estudios más grandes,cardiacos (p.ej., palpitaciones o arritmias si se inyecta la incidencia de cualquier evento adverso emergente deldemasiado rápido), trastornos gastrointestinales (p.ej., el tratamiento, fue de 43.4% a 64% en los grupos trata-dispepsia, diarrea, estreñimiento) y reacciones en el sitio dos con Cerebrolysin, y de 38.0% a 73% en los tratadosde inyección (p.ej., eritema o sensación de ardor)13. con placebo48,56,57. En general, el mareo (o vértigo) fue© 2009 Adis Data Information BV. Todos los derechos reservados Drugs Aging 2009; 26 (11)

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