Esclerosis tuberosa

Actualización en el manejo de la
Esclerosis Tuberosa
Dra. Astrid Pezoa F.
Residente de pediatría
2° año 2014
Rotación de Neurología
Pontificia Universidad Católica

Bitácora
 Definición
 Epidemiología
 Fisiopatología
 Diagnóstico
 Tratamientos
 Conclusiones

Objetivos
 Describir las terapias
emergentes en
esclerosis tuberosa y
su evidencia
disponible
 No son objetivos:
 Discutir en detalle la
fisiopatología, clínica
y diagnóstico.

Definición
 Enfermedad autosómica
dominante, de expresividad
variable y afectación
multisistémica, caracterizada
por el crecimiento de tumores
benignos denominados
hamartomas.
 Los órganos principalmente
afectados son el cerebro, la piel,
el riñón, el ojo, el corazón y el
pulmón.
1. Ruiz-Falcó Rojas ML. Actualización terapéutica en el complejo esclerosis tuberosa: el papel de los inhibidores de la vía mTOR.
Rev Neurol 2012; 54 (Supl 3): S19-24

Epidemiología
 Incidencia 1/6.000 RNV  prevalencia mundial 1.5
millones.
 85 – 90% niños y adolescentes tiene compromiso del
SNC
 90% epilepsia
 Nódulos subependimarios 90 – 100%
 SEGAs 5 – 20%
 Discapacidad intelectual 44 – 64%
2. Kohrman M. Emerging treatments in the management of tuberous sclerosis complex. Ped Neurol 2012; 46: 267 - 275

Fisiopatología
Rev Neurol 2012; 54 (Supl 3): S19-24

Rol mTOR
 mTOR  mammalian target of rapamycin  serina/treonina
kinasa, parte de la familia PIKK
 mTORC1 y mTORC2
 mTORC1  sensible a rapamicina
 En la última década se ha demostrado que la activación o
inhibición de mTOR se logra al oponer efectos de un modulador
formado por TSC-1 y TSC-2
 TSC-1  hamartina
 TSC-2  tuberina
5. Meng X. Role of the mTOR signaling pathway in epilepsy. J Neurol Sc 2013; 332: 4–15

Rol mTOR
Rev Neurol 2012; 54 (Supl 3): S19-24

Diagnóstico
4. L. Puig Sanz, Síndromes Neurocutáneos. www.Aeped.es

Esclerosis tuberosa y epilepsia
6. Tuberous sclerosis, Paolo Curatolo, Roberta Bombardieri, Sergiusz Jozwiak, Lancet2008; 372: 657–68

Inhibidores mTOR
7. Paolo Curatolo, Romina Moavero, mTOR Inhibitors in Tuberous Sclerosis Complex, Current Neuropharmacology, 2012, 10, 404-415

Sirolimus (Rapamicina)
 Antibiótico macrólido producto de la fermentación
de Stretomyces hygroscopicus.
 Su inicio post comienzo de los espasmos suprime
las crisis
 Efecto dosis dependiente 1-3mg/kg/día vs 6
mg/kg/día
 Pulsos Rapamicina  6mg/kg/día por 3 días
 Cesación de espasmos sin rebote al discontinuar

Sirolimus

Everolimus
 Derivado sintético de
Sirolimus
 Mayor disponibilidad
oral
 T/2: 30 horas
8. Darcy A. Krueger, M.D, Everolimus for Subependymal Giant-Cell , Astrocytomas in Tuberous Sclerosis, N Engl J Med 2010;363:1801-11.

SEGAs
 Astrocitomas subependimarios de
células gigantes
 Riesgo de hidrocefalia e HIC.

SEGAs

SEGAs
 Estudio prospectivo abierto.
 Se realizó solo en un centro
 Se evaluó la eficacia de Everolimus en 28 pacientes con Esclerosis
tuberosa y SEGAs.
 Promedio de edad: 11 años (3-34)
 Promedio de tto: 21.5 meses
 Resultados:
 Disminución significativa del tamaño 1,15 ± 1,42 cm3 (p<0,001)
 Reducción de 30% del volumen en 21 pacientes
 Reducción de 50% del volumen en 9 pacientes.
 Disminución de crisis clínicas
 Disminución de actividad epileptiforme en monitoreo de 24 horas
en 16 pacientes. (6,3-> 2,75 c/24hrs)

EXIST
9 Franz DN, Efficacy and safety of everolimus for subependymal giant cell astrocytomas associated with tuberous sclerosis complex (EXIST-1): a multicentre,
randomised, placebo-controlled phase 3 trial. , Lancet. 2013 Jan 12;381(9861):125-32

EXIST
Estudio multicéntrico aplicado en 117 pacientes de 0.8 a 26.6 años
(promedio 9.5) con TSC-SEGAs
 Objetivo 1º  Evaluar seguridad de everolimus en pacientes
con ET y SEGAs
 Dosis 4,5mg/m2 hasta alcanzar niveles entre 5-15 ng/ml.
 Pacientes con progresión se les ofreció cambiar a grupo terapia
Resultados
 Tasa estimada de pacientes libres de progresión a 6m  100%
vs 86% (p = 0.0002)
 Sin diferencia en la cantidad de crisis a los 6 meses de tto.
 Mayor respuesta a lesiones dérmicas (42% vs 11%)
randomised, placebo-controlled phase 3 trial.
, Lancet. 2013 Jan 12;381(9861):125-32

EXIST
, Lancet. 2013 Jan 12;381(9861):125-32

Epilepsia
 Modelos animales  inhibidores mTOR tendrían efecto antiepiléptico e incluso
antiepileptogénico
 Reducción crisis si se inicia posterior al inicio de las crisis
 Prevención del desarrollo de crisis
10. Xiang-Fei Meng, Role of the mTOR signaling pathway in epilepsy, Journal of the Neurological Sciences 332 (2013) 4–15

Epilepsia

Vigabatrina
11. Sergiusz Jo´zwiak, Antiepileptic treatment before the onset of seizures reduces epilepsy severity and risk of mental retardation in infants with tuberous
sclerosis complex, Journal of the European Paediatric Neurology, 2011. 424-431.

Vigabatrina
 Agente antiepiléptico que inhibe el catabolismo del GABA.
 2 grupos de pacientes
 Administración post crisis
 Administración preventiva con actividad epileptiforme sin crisis.
 Dosis: 100 - 150 mg/Kg/día.
 Outcame: Crisis, normalización EEG.
 P: 1 de 6 pacientes (17%) presentaba actividad
epileptiforme vs 20 de 22 niños (91%) sin tto(p<0.0003)
11. Sergiusz Jo´zwiak, Antiepileptic treatment before the onset of seizures reduces epilepsy severity and risk of mental retardation in infants with tuberous
sclerosis complex, Journal of the European Paediatric Neurology, 2011. 424-431.

Discapacidad intelectual
 30% con CI <20-> retraso mental profundo.
 Principales factores asociados
 Inicio de las crisis
 Crisis refractarias
 Mutación TSC-2
 Ubicaciones de lesiones tipo túber (corticales)
 Intervención precoz mejoraría o mantendría estable su performance.
 Modelos animales  vías mTOR juegan un rol crucial en distintos
comportamientos sociales y en trastornos de aprendizaje.
 El tratamiento con inhibidores mTOR pre y post crisis se asoció a mejoría tanto
de las crisis como conductas del espectro autista
11. Ruiz-Falcó Rojas ML. Actualización terapéutica en el complejo esclerosis tuberosa: el papel de los inhibidores de la vía mTOR. Rev Neurol 2012; 54 (Supl 3):
S19-24
12. Trial of RAD001 and Neurocognition in Tuberous Sclerosis Complex (TSC). www.clinicaltrials.gov NCT01289912

Indicación
 Everolimus
 Aprobado por la FDA desde 2010
 Niveles séricos  5 – 10 ng/mL
 Dosis inicial según área corporal 
 USA  4.5 mg/m2 1v/día
 Canadá:
 2.5 mg 1v/día para AC de 0.5 a 1.2 m2
 5 mg 1v/día para AC de 1.3 a 2.1 m2
 7.5 mg 1v/día para AC de ≥2.2m2

Recomendaciones uso inhibidores de
mTOR
 SEGAs
 Crecimiento de SEGAs asintomáticos en 2 evaluaciones consecutivas
con RM
 Tratamiento inicial para facilitar cirugía resectiva
 Localización atípica
 Crecimiento agresivo
 Crecimiento luego de cirugía, con segunda cirugía riesgosa

Efectos adversos inhibidores mTOR
14. Franz DN, Efficacy and safety of everolimus for subependymal giant cell astrocytomas associated with tuberous sclerosis complex (EXIST-1): a multicentre,
, Lancet. 2013 Jan 12;381(9861):125-32

Conclusiones
 La esclerosis tuberosa es una patología con
gran morbilidad tanto en edad pediátrica
como adulta.
 Se transmite de forma autosómica dominante,
aunque existe mutaciones de novo.
 No tiene cura.
 Existe terapias emergentes que podrían
mejorar su calidad de vida y disminuir las
complicaciones.

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