Transducción de señales bioquímicas

Juan Carlos Munévar N

1

ESTIMULO /
RESPUESTA CELULAR

TRANSCRIPCION
DE GENES
2

CONTENIDO.

INTRODUCCION.

ADAPTACION.

GENERALIDADES.

EVENTOS
MOLECULARES
3

CONTENIDO.

RECEPTORES
CELULARES.

SEGUNDOS
MENSAJEROS.

RESPUESTAS
CELULARES.

AUTOREGULACION.
4

DEFINICION.

Mecanismo por el cual una célula responde a los
estímulos que recibe del medio ambiente mediante
difusión de esas señales hacia sus compartimentos
internos.

5

ESQUEMA GENERAL DE UN SISTEMA DE
SEÑALIZACIÓN CELULAR

RECEPTOR

RESPUESTA

LIGANDO
6

ETAPAS DE LA COMUNICACIÓN CELULAR POR
SEÑALES EXTRACELULARES

(1) Sintesís de la molécula señal.
(2) Liberación de la molécula señal
(3) Transporte de la señal a la célula blanco
(4) Deteccción de la señal por una proteína receptora especifica.
(5) Cambio en el metabolismo celular, en la función, o desarrollo
desencadenado por el complejo señal – receptor.
(6) Remoción de la señal, lo cual termina usualmente la respuesta
celular

7

BIOQUIMICO. BIOFISICO.
•FACTOR
SOLUBLE. •FUERZAS
BIOMECANICAS
•INTERACCION
CELULA - CELULA • TEMPERATURA
•INTERACCION • PRESION
CELULA - M.E.C.
ATMOSFERICA
9

MECANISMO DE ACCION DE LA
INSULINA

10

HIDROFÍLICAS: se unen a
receptores de superficie.

HIDROFÓBA: tienen como ligandos
Receptores intracelulares.
11

HORMONAS.
•Esteroides.
Receptores • Tiroxina.
Intracelulares.
• Acido retinóico.
• Hormonas
Lipofílicas. • Colecalciferol.
• Prostaglandinas
(Lipofílicas)
Receptores
Membranales. • Hormonas peptidicas
(Hidrófilas).
• Hormonas Lipofílicas /
•Moléculas cargadas
Hidrófilicas
(Hidrófilas). 12

SINTESIS, LIBERACION Y DEGRADACION DE HORMONAS.

13

MOLECULA CAPAZ DE LIGAR ESPECIFICAMENTE
AL ESTIMULO EXTRACELULAR GENERANDO UNA
RESPUESTA EN LA CELULA DIANA.

• MEMBRANALES • INTRACELULARES

14

FUNCIONES.
EVENTOS
•COMPORTAMIENTO.
MOLECULARES
•METABOLISMO.
• PROTEINAS.
• MIGRACION.
• PROTEASAS.
• PROLIFERACION
• CITOQUINAS.
• CRECIMIENTO.
• EXPRESION
•DIFERENCIACION. GENETICA.

17

TRANSDUCCION DE SEÑALES:
Mecanismo molecular por medio del cual el
estímulo recibido por el RECEPTOR CELULAR es
interpretado como SEÑAL INTRACELULAR.

19

SEÑALIZACION INTERCELULAR
SEÑALIZACION INTERCELULAR

INTRACRINA.
INTRACRINA. PARACRINA.
PARACRINA.

AUTOCRINA.
AUTOCRINA. SINAPTICA.
SINAPTICA.

ENDOCRINA. COMBINATORIA

20

MECANISMO. SEÑAL.

ENDOCRINA. HORMONA.

PARACRINA. Neurotransmisor

Factores de
AUTOCRINA. crecimiento

INTRACRINA. Quemoquinas.

SINAPTICA. Neurotransmisor

22

PROCESO
RECEPTOR. DE SEÑALIZACION

LENTA. PROTEINA G.

RAPIDA. PROTEINAS
DE QUIMIOTAXIS

23

Mecanismo reversible de regulación de la sensibilidad
de una célula al estímulo.

Disminución progresiva del número de receptores (Lenta)

Rápida inactivación de receptores. (minutos)

Modificaciones de los 2dos mensajeros (Intermedio)

24

Membranales
•Acoplados a
Proteínas G.
Intracelulares.
• Canales Iónicos •Hormonas
Lipofílicas.
• Tirosin - quinasa
• Actividad Enzimática
Intrínseca.
25

RECEPTORES ACOPLADOS A PROTEINAS G

Los receptores acoplados a proteínas G están implicados en
varias vías de señalización: detección de la luz y olores,
hormonas y neurotransmisores 28

MOLECULAS DE SEÑALIZACION
INTRACELULAR

Nucleótidos cíclicos o productos de hidrólisis
lipídica sintetizados por ciclasas o fosfolipasas
asociadas a la membrana.

33

SEGUNDOS MENSAJEROS.

3’ 5’ cAMP

3’5’ cGMP
IP 3
1,2 DAG
Ca 2

Fosfolípidos
de inositol34

FOSFOLIPÍDOS DE INOSITOL.

Fosfolipasa C Fosfatidilinositol
4,5 bisfosfato.
4 Formas
enzimáticas

, , ,  IP 3 1,2 DAG

35

FOSFOLIPASA D.

Fosfatidilcolina 1,2 DAG
Fosfolipasa D

• Rc (Proteínas G)
• Ca 2 citosólico
•Agonistas de PKC
Fosfolipasa D
•Proteínas G.
36

ADENILATO CICLASA.
Complejo
Ligando / Rc
Proteína Gs
Adenil ciclasa

ATP c AMP

37

ADENILATO CICLASA.
Complejo
Ligando / Rc
Proteína Gs
Adenil ciclasa
PDE

c AMP
Proteína Quinasa A
AMP

38

LA ADENILCICLASA ES ESTIMULADA E INHIBIDA POR
DISTINTOS COMPLEJOS LIGANDO / RECEPTOR

39

PROTEINAS CINASAS.

Proteínas Blanco:
1. Proteínas Tirosina quinasas.
• Factores de Transcripción.
2. Proteínas Ser / Tre quinasas.
• Enzimas.
• Proteínas de Transporte

• Proteína Quinasa A
•Proteína Quinasa C 1. Conformación.
• Proteínas Quinasas Ca2 / 2. Función.
Calmodulina.
40

PROTEINAS FOSFATASAS.

Fosfatasas Ser / Tre: Sustratos:
•Fosfatasa 1 • P.K C
•Fosfatasa 2B • PK A (reguladora)
•Fosfatasa 2A • P.K C
•Fosfatasa 2C • Inhibidor 1.

Desfosforilan residuos Ser / Tre o Tir de
Quinasas activas

41

Proceso de señalización:
• Síntesis y liberación del Estímulo
• Reconocimiento del Estímulo por el Receptor.
• Difusión de la señal a través del plasmalema.
• Transmisión y amplificación de la señal (2dos mensajeros)
• Llegada de la señal al organelo diana (Respuesta celular)
• Inactivación o degradación de la señal (Cese de la respuesta)


Toll
• Rc. esencial en Superfamilia de IL-1R
embriogénesis de insectos
• Respuesta inmune innata en insectos
• Homólogos de Toll en mamíferos • Mamíferos: 10 miembros TLR
• Homología en región citoplásmica

• Región conservada de ~ 200 a.a.

Dominio TIR
(Toll/IL-1R)
45

IL-1R / TLR

• MyD88
(adaptador)
• IRAKs
(IL-1RI associated kinases)
• TAK1
(TGFB activated kinase)
• TAB1 / 2
(TAK binding protein)
• TRAF6
(TNF receptor associated factor 6)

47

AUTOREGULACION
El comportamiento celular no está simplemente
gobernado por una sola VIA DE SEÑALIZACION

Feedback Cross - talk

Retroalimentación Intercomunicación

Vía de señalización Vías de señalización

49

RETROALIMENTACION

A nivel: Receptor
• RECEPTOR.
Afinidad.
• ENZIMAS.
Número.
• 2dos MENSAJEROS.
Internalización

50

RETROALIMENTACION

Feedback negativo
Vía D.A.G / P.K.C.
• SECUESTRO
DEL RECEPTOR
Esteres de Forbol

Rc 1 adrenérgicos P.K.C
D.A.G.
51

FEEDBACK ENZIMATICO.

Feedback negativo
• ENZIMA
Esteres de Forbol

Rc CELULARES
P.K.C
PLC 
P ATP

PLC 
P

52

RETROALIMENTACION.

Quinasa
Ca2/ Calmodulina
Feedback negativo P
• 2dos mensajeros Rc IP3

< [Ca 2]

53

COMUNICACIÓN RECIPROCA.

LA RESPUESTA CELULAR A DIFERENTES ESTIMULOS
EXTRACELULARES SE INTEGRAN POR MECANISMOS
DE COMUNICACIÓN CRUZADA (CROSS - TALK) ENTRE
VARIAS VIAS DE TRANSDUCCION DE SEÑALES.

CROSS TALK:
MECANISMOS DE FOSFORILACION

54

RETROALIMENTACION.
Complejo
PDGF/ Rc
P D.A.G / I.P 3
PLC 
P

[Ca 2]
Proteína Quinasa C

55

RETROALIMENTACION.
Complejo
•Actividad
PDGF/ Rc Tirosin quinasa
P •Afinidad por PDGF
• Internalización Rc.
PLC 
P

[Ca 2]
Proteína Quinasa C

56

ADENILATO CICLASA.
Complejo
Ligando / Rc
Proteína Gs
Adenil ciclasa
PDE

c AMP
Proteína Quinasa A
AMP

57

CROSS TALK.

Ligando / Rc
D.A.G / I.P 3
P. Gs ADC

PDE > [Ca 2]

P.K. A c AMP

AMP < c AMP

58

REGULACION DE LA EXPRESION DE GENES.

1. Estructura de la cromatina
2. Inicio de la transcripción
3. Procesamiento y modificación del transcrito
4. Transporte del ARNm
5. Estabilidad del transcrito
6. Inicio de la traducción
7. Modificaciones post - traduccionales
8. Transporte de proteínas
9. Control de la estabilidad proteíca

61

Factor de Transcripción activado por: Heterodímero inactivo en el citosol:
Citocinas 2 subunidades p50 / p65
asociado con un inhibidor IkB
Esteres de forbol
Factores de crecimiento
Lipopolisacáridos
TNF
Ácido Okadaico
Análogos de AMPc

p50 / p65
Poseen dominios que reconocen motivos
específicos de ADN.
62

Factor de Transcripción con dominios que
reconocen motivos específicos de ADN.

La disociación del complejo p50 / p65 / IkB:
IkB
Inactivado por PKC / PKA
Fosforilación / Desfosforilación
NFkB se transloque al núcleo

Motivo kB en el ADN

5’-GGGPuNNPiPiCC-3’

Secuencias promotoras / enhancers
63

Genes con motivo kB
• IL-6

Regula: Linfocitos T y B
♣ Expresión de citocinas
• Interferón B

Actividad antiviral / antiproliferativa

•Proliferación celular
• GM-CSF
• Diferenciación celular
• Respuesta inflamatoria Activación de neutrófilos, macrófagos
• Respuesta inmune
Sensible a estímulos que señalan un proceso infeccioso
64

La transcripción de genes activados por el
AMPc está regulada por FACTORES DE
TRANSCRIPCION que se unen al elemento de
respuesta CRE en el ADN.

CRE: AMPc response element.

65

GENES CON MOTIVO C.R.E.

1. Tiroxina hidroxilasa
2. Somatostatina

1. Enzimas metabolismo intermedio
2. Péptidos Bioactivos.
3. Fibronectina plasmática.
4. Proto oncogen c-fos


MOTIVO C.R.E.

Elementos de respuesta Motivos octaméricos
al AMPc del ADN Secuencia CONSENSUS:
5’-TGACGTCA - 3’

Localización:
CREB: CRE BINDING PROTEINS.
1. Núcleo celular.
Factores de transcripción de genes
2. Fosforilados por PKA
que poseen el motivo C.R.E.


MECANISMO DE ACCION.
> [cAMP]° inducen la translocación de la
subunidad catalítica P.K. A

1. La P.K. A fosforila las proteínas CREB.
2. Factores de Transcripción se une a C.R.E.
3. TRANSCRIPCION DE GEN ESPECIFICO


EXPRESION DE GENES.

Los factores de transcripción C.R.E.B pueden ser
fosforilados por:
1. P.K.A (Células mesenquimatosas.)
2. Quinasas I y II Ca2/Calmodulina (Neuronas.)

Transcripción de genes distintos.

69

FACTOR MOTIVO INFORMACION
C-Myc: oncogen retroviral, se asocia
C-Myc / Max CACGTG
con Max.
Oncogenes retrovirales
c-Fos / c-Jun TGAC/GTC/AA
Factor AP-1
Une a CRE, familia de al menos 10
CREB TGACGC/7C/AG/A
factores, dímeros con c-Jun
Oncogen retroviral, miembro de la
C-ErbA; (TR: Receptor de la
G/CA/CGGAA/TGT/C superfamilia de receptores hormonales
hormona Tiroidea)
esteroides/tiroides
Oncogen retroviral predominante en
C-Ets G/CA/CGGAA/TGT7C
células B y T
Familia de factores específicos de líneas
GATA T/AGATA
eritroides
Oncogen retroviral, factor especifico de
C-Myb T/CAACG/TG
células hematopoyéticas
c-Rel: Oncogen retroviral, predominan
NFkB & c-Rel GGGAA/CTNT/CCC
en células B y T
Une elementos RARES, así como sitios
RAR ACGTCATGACCT
c-Jun / c-Fos
Presente en genes inducibles por
GGATGTTCCATATTAGG
SRF (Serum response factor) factores de crecimiento presentes en
ACATCT
suero
Activación por proteínas quinasa. El motivo ISRE
ISGF3 (Interferon  stimulated gene factor 3) A/GGAAAA/GNGAAACT 70
presente en genes de respuesta antiviral y
antitumoral

RESIDENTES

Esto es una simple introducción, deben profundizar
más …


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