FARMACOCINÉTICA FÁCIL.pdf

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UATEMALA • LISBOA •
OTÁ • SANTIAGO • SĀO
• MONTREAL • NUEVA
ST. LOUIS • TOKIO • TO
A
MÉXICO
PAULO
A DELHI • PARÍS
ORONTO

Traducción
Dra. Elena de Terán Bleiberg
Revisión
Alfonso Domínguez-Gil Hurlé
Catedrático de la Universidad de Salamanca
M.a
José García Sánchez
Catedrática de la Universidad de Salamanca
FARMACOCINÉTICA FÁCIL
No está permitida la reproducción total o parcial de este libro, su
tratamiento informático, ni su transmisión de ninguna otra forma o por
cualquier medio, ya sea electrónico, mecánico, por fotocopia, por registro u
otros métodos, sin el permiso previo y por escrito de los titulares del
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DERECHOS RESERVADOS © 2005, respecto a la primera edición en español, por
McGRAW HILL/INTERAMERICANA DE ESPAÑA. S. A. U.
Edificio Valrealty, 1.a
planta
c/ Basauri, 17
28023 Aravaca (Madrid)
ISBN: 84-481-9804-2
Depósito legal: M. 12.282-2005
Traducido de la primera edición revisada en inglés de la obra
PHARMACOKINETICS MADE EASY de Donald J. Birkett
Text © 2002 Commonwealth of Australia and Donald J. Birkett
Illustrations and design © 2002 McGraw-Hill Australia Pty Ltd
Additional owners of Copyright are acknowledged on the
Acknowledgments page.
Preimpresión: MonoComp, S. A. Cartagena, 43. 28028 Madrid
Impreso en Edigrafos, S. A. Volta, 2. Getafe (Madrid)
IMPRESO EN ESPAÑA - PRINTED IN SPAIN
|

PRÓLOGO
Austtalian Prescriber es el boletín nacional sobre tratamientos de Austra-
lia. Se trata de una revisión de los tratamientos de edición independiente.
Este estado de independencia permite a Australian Prescriber revisar
temas que pueden recibir escasa atención en otras publicaciones.
Uno de los temas que es objeto de una escasa cobertura es el de la far-
macocinética. Éste puede ser un tema complejo, pero es esencial enten-
derlo para poder realizar una prescripción correcta de los fármacos.
El Comité Editorial Ejecutivo de Australian Prescriber, consciente de la
falta de información de fácil comprensión en relación con la farmacoci-
nética, decidió encargar una serie de artículos que explicaran algunos de
los parámetros de este campo. Se pidió al Profesor Don Birkett que ela-
borara artículos que pudieran ser de utilidad para lectores que no fueran
farmacólogos. El resultado fue la serie de Farmacocinética fácil, que se
publicó durante varios años en Australian Prescriber.
Esta serie ha tenido éxito, y ha recibido peticiones de copias de sus ar-
tículos del mundo entero. Los artículos se han utilizado para enseñar me-
dicina y disciplinas relacionadas y también han sido de utilidad a médi-
cos que se estaban preparando para obtener una titulación superior, como
por ejemplo anestesiología.
En respuesta a estas peticiones, el Comité Editorial Ejecutivo decidió
publicar la serie en forma de libro. Este proyecto suscitó un gran interés
entre los profesores de farmacología de toda Australia, y Farmacocinética
fácil está en camino de convertirse en un libro de texto de referencia.
Dr. John S. Dowden
Editor, Australian Prescriber
Canberra
vii

PRÓLOGO A LA EDICIÓN ESPAÑOLA
La edición en español del manual Pharmacokinetic Made Easy pretende fa-
cilitar el conocimiento de los conceptos básicos en farmacocinética y al-
gunas de sus aplicaciones, a los estudiantes de ciencias de la salud y a
los profesionales sanitarios de España e Hispanoamérica.
La farmacocinética se ha consolidado durante los últimos años como
una disciplina de gran interés sanitario. Su aplicación se dirige, princi-
palmente, hacia el desarrollo de nuevos medicamentos y a la optimiza-
ción de los tratamientos farmacológicos. Otras aplicaciones menos
conocidas son la detección diagnóstica de las respuestas anómalas, el
análisis retrospectivo de errores terapéuticos o tratamientos
inadecuados, y las actividades educativas encaminadas a asegurar el uso
eficaz y seguro de los medicamentos. Dentro de la investigación
farmacológica, la farmacocinétita puede dirigirse a la resolución de
aspectos clínicos concretos, como la detección de interacciones o los
problemas de biodisponibilidad, o a la definición de parámetros útiles para
el diseño de regímenes de dosificación individualizados.
Agradecemos al Dr. Donald J. Birkett, autor de la obra, a Australian
Prescriber y a la editorial McGraw-Hill la oportunidad que nos ha brin-
dado fiara difundir la enseñanza de la farmacocinética y esperamos que
este manual tenga una excelente acogida entre los lectores de lengua es-
pañola.
Alfonso Domínguez-Gil Hurlé
Ma
José García Sánchez

OTROS LIBROS DE INTERÉS
HARDMAN: Goodman & Gilman.
Las bases farmacológicas de la terapéutica, 10.a
ed.
• Importante texto que, con esta décima edición, se ha convertido en con-
sulta indispensable para diversos profesionales de la salud a nivel mun-
dial.
• Correlaciona la farmacología con las ciencias médicas afines.
• Reinterpreta las acciones y usos de los medicamentos desde el punto
de vista de los avances más importantes en medicina.
• Hace énfasis en la aplicación de la farmacodinámica al tratamiento.
KLAASSEN: Casarett y Doull.
Fundamentos de Toxicología, 1a
ed.
• Libro de texto, basado en el Tratado de los mismos autores, en el que
se recogen los principios y las bases fundamentales de la toxicología,
perfectamente sintetizados y expuestos con claridad.
• Muy actualizado. Se describen con detalle los mecanismos de acción
de los tóxicos a nivel molecular.
• Cono aspecto novedoso cabe destacar el magnífico tratamiento de la
toxicogenética.
VELASCO: Farmacología clínica y terapéutica, 1 .a
ed.
• Obra con dos partes bien diferenciadas, una primera de farmacología
clínica y una segunda de terapéutica.
• Contiene la información necesaria para ser una obra de consulta a la
hora de prescribir fármacos.
• Incluye apéndices con nombres genéricos y su correspondencia con el
nombre registrado, así como una relación de las interacciones medica-
mentosas más frecuentes.

CONTENIDO
Prefacio xv
Acerca de los autores xvii
Definiciones y unidades de símbolos xix
Ecuaciones xxii
Introducción xxv
1 Aclaramiento 1
2 Volumen de distribución 9
3 Semivida 17
4 Aclaramiento hepático de los fármacos 27
5 Biodisponibilidad y efecto de primer paso 37
6 Predicción de las interacciones farmacológicas 50
y los efectos de las enfermedades para los
fármacos metabolizados
7 Aclaramiento renal de los fármacos 63
8 Unión de los fármacos a proteínas 75
9 Farmacocinética no lineal 84
10 Determinación de los parámetros 96
farmacocinéticos
11 Farmacodinamia: relación concentración-efecto 108
12 Diseño de los regímenes de dosificación 121
13 Monitorización terapéutica de los fármacos 135
Respuestas 145
Xiii

PREFACIO
Hace algún tiempo, el Comité Editorial Ejecutivo de Australian Prescriber
me preguntó si estaría dispuesto a escribir una serie de artículos que des-
cribieran de forma sencilla los principios básicos de la farmacocinética clí-
nica. Los artículos en cuestión deberían resultar comprensibles para los mé-
dicos de familia, adoptar un enfoque aplicado utilizando ejemplos clínicos,
contener el menor número de ecuaciones posible y ser sucintos. Durante
un período de casi 10 años tuvo lugar la elaboración de 12 artículos que cu-
brían los aspectos fundamentales de la farmacocinética. Estos artículos fue-
ron cuidadosamente editados por el Comité Editorial Ejecutivo, cuyos miem-
bros frenaron sin miramientos mi inclinación a incluir demasiadas ecuaciones
y material sin relevancia directa o de difícil comprensión.
Siempre que daba conferencias en Australia y en el extranjero me sor-
prendía la mucha gente que me preguntaba cuándo saldría el siguiente
artículo o que me pedía copias de los que ya habían sido publicados. Era
evidente que los artículos habían resultado de utilidad para la enseñanza
de estudiantes y profesionales sanitarios en diversos contextos. Mi
propia experiencia como profesor es que no existe ningún otro texto dis-
ponible, ni un único recurso de referencia, que aborde esta materia de
forma sencilla, completa y a un nivel adecuado y práctico. Por este mo-
tivo, cabía pensar que resultaría de utilidad ofrecer todos los artículos en
un solo volumen. Este pequeño libro es el resultado.
En el proceso de revisión de los artículos para su publicación en forma
de libro añadí, con la finalidad de completar la información aportada y
facilitar la comprensión, cierto material que inicialmente se excluyó
debido a las restricciones de espacio de la revista. También añadí un
glosario de los símbolos utilizados y una lista de las principales ecuacio-
nes. Al final de cada capítulo se incluyeron preguntas de autovaloración
para poner a prueba la comprensión de los principios descritos.
En esta nueva edición se ha incluido en cada capítulo una lista de con-
ceptos de aprendizaje fundamentales. También se ha añadido una intro-
xv

xvi Prefacio
ducción, así como un nuevo capítulo sobre la determinación de los pa-
rámetros farmacocinéticos en el que se incluye una descripción de los en-
foques farmacocinéticos de población más recientes.
Deseo expresar mi agradecimiento al editor de Australian Prescriber, el
Dr. John Dowden, y a los miembros del Comité Editorial Ejecutivo de la
revista. El primero me persiguió sin tregua para que redactara el siguiente
artículo de la serie, y tanto el uno como los otros, con su inteligente labor
de edición, lograron que los artículos mantuvieran la máxima fidelidad al
concepto original del proyecto. El producto final es un reflejo de sus
esfuerzos, además del mío.
También quiero dar las gracias a Karen Lillywhite, quien realizó las
referencias a partir de las cuales se elaboraron las figuras, y a Heather
Aubert, quien se ocupó de mecanografiar el manuscrito.
Don Birkett
Marzo de 2002

ACERCA DE LOS AUTORES
Doh Birkett obtuvo su licenciatura en medicina en la Universidad de
Sydney en 1967 y un doctorado en Bioquímica por la Universidad de Ox-
ford en 1970. Ha sido profesor y Director de Farmacología Clínica de
Flinders University of South Australia y Flinders Medical Centre desde
1977. Su principal foco de interés en investigación ha sido el campo del
metabolismo farmacológico mediante técnicas muy diversas, desde los
métodos de biología molecular in vitro hasta estudios farmacocinéticos in
vivo. Fue I Presidente de la división de metabolismo farmacológico de la
International Union of Pharmacology (IUPHAR) de 1994 a 1998. Ha
desempeñado un papel importante en la normativa sobre fármacos, como
miembro en su día del Australian Drug Evaluation Committee, y como
Presidente en su día del Pharmaceutical Benefits Advisory Committee, que
estudia las listas eje fármacos para subvenciones del gobierno en
Australia. También es el anterior Presidente del Australian Drug
Utilization Subcommittee, y en la actualidad preside el WHO Working
Group on Drug Statistics Methodology. Ha publicado más de 220 artículos
científicos y libros.
Don Birkett lleva más de 25 años enseñando farmacología clínica, far-
macología y farmacocinética a estudiantes de medicina y ciencias, así
como a especialistas en normativa farmacológica y a miembros de la
industria farmacéutica.
Australian Prescriber es una revisión sobre tratamientos de edición in-
dependiente. Esta revista, creada en 1975, fue una iniciativa del Aus-
tralian Department of Health. Desde su creación se ha granjeado el res-
peto internacional por sus artículos sobre fármacos y tratamientos
farmacológicos. La calidad del contenido corre a cargo de un comité
editorial de médicos en ejercicio, asistidos por un panel asesor extraído
dé sociedades y facultades de medicina de Oceanía.
Australian Prescriber tiene casi 60 000 lectores. Se envía a médicos,
odontólogos y farmacéuticos, y se suministra a los estudiantes de estas
XVii

xviii Acerca de los autores
disciplinas por mediación de los centros docentes. La mayoría de sus
lectores se encuentra en Australia, pero cada vez se lee más en la región
del Pacífico asiático. Australian Prescriber fue miembro fundador de la
International Society of Drug Bulletins. También fue una de las primeras
revistas médicas que ofreció su texto completo a través de Internet
(http: / / www.australianprescriber.com)

DEFINICIONES y
UNIDADESDESÍMBOLOS
Símbolo Unidades Definición
A mg cantidad de fármaco presente en el organismo
AUC mg x h/L área total bajo la curva de concentración plasmática
del fármaco respecto del tiempo
AUC0-∞ mg x h/L área bajo la curva de concentración plasmática
del fármaco respecto del tiempo desde el tiempo cero
hasta el infinito
AUCiv mg x h/L área bajo la curva de concentración plasmática
del fármaco después de una dosis intravenosa (IV)
AUCoral mg x h/L área bajo la curva de concentración plasmática
del fármaco después de una dosis oral
C mg/L concentración del fármaco en el plasma
Co mg/L concentración del fármaco en el plasma después de una
dosis única extrapolada hasta el tiempo cero
Cb mg/L concentración del fármaco en la sangre
CL L/h aclaramiento total del fármaco del plasma
CLCR L/h aclaramiento de creatinina
CLGF L/h aclaramiento renal del fármaco por filtración glome-
, rular
CLH L/h aclaramiento hepático del fármaco del plasma
CLint L/h aclaramiento intrínseco del fármaco en un órgano de
eliminación
CLR L/h aclaramiento renal del fármaco
CLS L/h aclaramiento renal del fármaco por secreción tubular
xix

xx Definiciones y Unidades de Símbolos
Cmáx mg/L concentración plasmática máxima del fármaco du-
rante un intervalo de administración
Cmín mg/L concentración plasmática mínima del fármaco duran-
te un intervalo de administración
Css mg/L concentración plasmática del fármaco en estado de
equilibrio estacionario durante una infusión intrave-
nosa a velocidad constante
Cuss mg/L concentración plasmática del fármaco libre en estado
de equilibrio estacionario durante una infusión in-
travenosa a velocidad constante
Cu mg/L concentración plasmática del fármaco libre
DR mg/h velocidad de administración
E - índice de extracción para un órgano
EH - índice de extracción hepática
EC50 mg/L concentración que proporciona la mitad del efecto má-
ximo
Emáx varía efecto máximo
F - biodisponibilidad del fármaco
fe - fracción del fármaco disponible sistémicamente que
se excreta inalterado en la orina
fg - fracción de una dosis oral que se absorbe inalterada
a la circulación portal
fH - fracción del fármaco que entra en el hígado y que es-
capa a la extracción
f m - fracción del fármaco disponible sistémicamente que
se convierte en un metabolito
FR - fracción del fármaco que llega al líquido tubular re-
nal que es reabsorbida

Definiciones y Unidades de Símbolos xxi
fu − fracción del fármaco libre en el plasma
fuT − fracción del fármaco libre en los tejidos
GFR L/h tasa de filtración glomerular
Ke 1/h ó h−1
constante de la velocidad de eliminación
Ka mM constante de asociación para la unión del fármaco a
proteínas
Km mg/L constante de Michaelis-Menten
λ (lambda) - razón de la concentración del fármaco en la sangre
entera con respecto a la concentración del fármaco en
el plasma
Pu m M concentración de proteínas que no se unen al fárma-
co
QH L/h flujo sanguíneo hepático (vena porta más arteria he-
pática)
τ (tau) h intervalo de administración
V L volumen de distribución (aparente) basado en la con-
centración plasmática del fármaco
υ mg/h velocidad de la reacción enzimática (conversión del
fármaco en el metabolito)
Vmáx mg/h velocidad máxima de la reacción enzimática a una
concentración de sustrato que causa saturación en-
zimática
Vp L volumen plasmático
VT L volumen fisiológico fuera del plasma en el que se dis-
tribuye el fármaco

ECUACIONES
Velocidad de eliminación = CL x C Ecuación 1.2
DR = CL x CSS Ecuación 1.4
Cb = C x λ Ecuación 1.7
V = Ecuación 2.1
V =Vp + x VT Ecuación 2.2
dosis de choque = V x C Ecuación 2.3
C1 = Co x e-kt
Ecuación 3.1
t1/2 = Ecuación 3.2
0.693 x V
t1/2 = CL Ecuación 3.3
K = Ecuación 3.4
CLH = QH x EH Ecuación 4.1
EH = Ecuación 4.3
CLint = Ecuación 4.4
CLH = QH x Ecuación 4.5
F = fg x fH Ecuación 5.1
F = Ecuación 5.5
fH = 1–EH Ecuación 6.15
CL = CLR + CLH Ecuación 6.10
xxii
A
C
fu
fuT
0.693
CL
CL
V
fu x CLint
QH x fu x CLint
Vmáx
Km
fu x CLint
QH x fu x CLint
AUCoral
AUCiv

Ecuaciones xxiii
fe =
CLR = fu (GFR + CLS) (1 - FR)
CLR =
(140 - edad) (peso en kg)
814 x creatinina sérica (mmol/L)
fu =
F x DR
Css=
CL
CL(L/h)=
V (L ) =
CL =
Cmáx en estado de equilibrio estacionario 1
Cmáx de la primera dosis 1 – e–Kτ
Cmáx en estado de equilibrio estacionario 1
Cmin en estado de equilibrio estacionario
e–Kτ
Ecuación 6.11
Ecuación 7.3
Ecuación de nota al pie 1, p. 70
Ecuación 8.2
Ecuación 9.1
Ecuación 10.1
Ecuación 10.2
Ecuación 10.3
Ecuación 12.3
Ecuación 12.4
CLR
CL
Cu
C
dosis (mg)
AUC0-∞ (mg x h/L)
t1/2(h) x CL(L/h)
0.693
F x dosis (mg)
AUC0-∞
=
=

INTRODUCCIÓN
Las personas, las poblaciones y los grupos étnicos varían
sustancialmente en su respuesta a los fármacos y, por tanto, requieren dosis
individualizadas de los mismos. Esta variabilidad tiene numerosos
orígenes, pero en líneas generales éstos pueden dividirse en las dos fases
principales de la acción de los fármacos: farmacocinética (aquello que el
organismo hace al fármaco) y farmacodinamia (aquello que el fármaco
hace al organismo).
La farmacocinética describe la relación entre la dosis y la concentra-
ción de fármaco libre en el lugar de acción (un receptor para un fárma-
co), así como la evolución de la concentración del fármaco en el organis-
mo, la disposición del fármaco es un término amplio que abarca todos
los procesos mediante los cuales el organismo hace frente a las sustan-
cias químicas extrañas, incluidos los fármacos. Estos procesos son la ab-
sorción, la distribución, el metabolismo y la excreción, a menudo abre-
viados como ADME.
La farmacodinamia describe la relación entre la concentración de fár-
maco libre en el receptor y la respuesta al fármaco (en último término, el
efecto terapéutico). Pueden combinarse modelos farmacocinéticos y far-
macodinámicos para obtener una representación de la evolución de la
respuesta al fármaco, un proceso denominado modelización farmacoci-
nética /farmacodinámica (PK/PD). Esta relación se muestra en el diagra-
ma presentado más adelante.
La farmacocinética clínica aplica los principios de la farmacocinética y
de la farmacodinamia a cada paciente. Esto permite prescribir la dosis
correcta para cada paciente, optimizando así el efecto terapéutico y re-
duciendo al mínimo los efectos adversos. Tradicionalmente, la farmaco-
cinétita se basaba en la modelización matemática abstracta de la evolu-
ción de las concentraciones del fármaco en «compartimentos» teóricos
que no estaban directamente relacionados con compartimentos físicos o
fisiológicos del organismo. Sin embargo, en los últimos diez a quince años
se ha utilizado un enfoque fisiológico para la farmacocinética clínica. Esto
permite la aplicación directa de los conceptos a situaciones clínicas y a la

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R
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macocinético
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se considera

Introducción xxvii
un parámetro «fundamental» debido a que está determinada por el acla-
ramiento y por el volumen de distribución.
Este libro comienza describiendo los procesos fisiológicos que deter-
minan los parámetros farmacocinéticos fundamentales, el aclaramiento
y el volumen de distribución, así como la forma en la que estos paráme-
tros determinan a su vez la semivida. A continuación se muestra cómo
puede utilizarse esta información para predecir los efectos de las inter-
acciones farmacológicas y de las enfermedades sobre las concentracio-
nes en estado de equilibrio estacionario de los fármacos y, por consiguiente,
sobre los efectos de los fármacos. Se describen los factores que
determinan la evolución de las concentraciones de los fármacos y sus
efectos después de dosis únicas y múltiples, y se utilizan estos conceptos
para desarrollar un enfoque racional para el diseño de pautas
poso-lógicas y de la monitorización farmacoterapéutica. Se incluyen
ilustraciones, ejemplos clínicos y conceptos fundamentales, intercalados en
todo el texto, para facilitar su comprensión, y se proporcionan preguntas
de autoevaluación para cada capítulo.
La farmacocinética se ha considerado a menudo una ciencia excesiva-
mente «matemática», pero sólo es necesario aplicar conceptos matemá-
ticos muy sencillos a la farmacocinética clínica para conseguir unos re-
sultados óptimos del tratamiento farmacológico. En este libro se presentan
ecuaciones, como forma «abreviada» de describir los factores fisiológi-
cos básicos que determinan los diversos parámetros farmacocinéticos.
Este Aspecto se resalta en la primera parte del libro, en la que se expresa
la mayoría de las ecuaciones con palabras, en lugar de con símbolos.

ACLARAMIENTO
¿Qué es el adaramiento?
El «aclaramiento» describe la eficiencia de la eliminación irreversible de
un fármaco de la circulación sistémica. El término «eliminación» en este
contexto hace referencia a la excreción del fármaco sin modificar en la
orina, el contenido intestinal, el aire espirado, el sudor, etc., y a la bio-
transformación metabólica del fármaco en un compuesto químico dife-
rente, generalmente en el hígado, pero también, en menor medida, en
otros órganos. Cuando el fármaco se ha metabolizado, el compuesto ori-
ginal se ha eliminado o aclarado, el metabolito pueda continuar en el or-
ganismo. La captación del fármaco por los tejidos no se considera acla-
ramiento si el fármaco abandona finalmente el tejido sin modificar, por
muy lentamente que esto ocurra.
El aclaramiento se define como «el volumen de sangre que se depura
del fárrmaco por unidad de tiempo» y, por tanto, las unidades correspon-
den a volumen/tiempo, generalmente litros/hora o mililitros/minuto.
Podemos referirnos al aclaramiento por un órgano específico, como el hí-
gado b el riñón, por una ruta metabólica específica o por el organismo en
su conjunto. El aclaramiento corporal total es la suma de todos los procesos
de aclaramiento diferentes que tienen lugar para un fármaco dado.
Veamos un ejemplo. ¿Qué significa que el aclaramiento de un fármaco
por el hígado es de 60 L/h y el flujo sanguíneo hepático (QH) es de 90 L/h?
No significa que se elimine totalmente el fármaco en 60 L de sangre que
pasen a través del hígado y que no se elimine en absoluto en los si-
guientes 30 L. Lo que significa es que las dos terceras partes (60/90) del
fármaco que entran en el hígado por la sangre son eliminadas irreversi-
blemente por el hígado en un solo paso. El fármaco extraído de la san-
1
ACLARAMIENTO

2 Farmacocinética fácil
gre es metabolizado en las células hepáticas, o hepatocitos, eliminando-
se así el compuesto original. El valor de dos tercios para este fármaco se
denomina índice de extracción, y equivale simplemente a la unidad menos
el cociente de la concentración del fármaco en la sangre que sale del hí-
gado dividido por la concentración en la sangre que entra en el hígado.
concentración de salida
índice de extracción (E11) = 1 –
concentración de entrada
Ecuación 1.1
Teniendo en cuenta esto, resulta evidente que el aclaramiento depende
del flujo sanguíneo que llega a un órgano responsable de la eliminación
del fármaco (QH en el caso del hígado) y de la eficiencia de la extracción
irreversible del fármaco de la sangre por el órgano (EH). Este aspecto se
considera con mayor detalle en el Capítulo 4.
Evidentemente, la máxima cantidad de fármaco que puede ser extra-
ído por el hígado es todo el fármaco que entra en el órgano. En este caso, la
«concentración de salida» sería de 0.0, el índice de extracción sería de 1.0
y el aclaramiento hepático sería de 90 L/h. En el Capítulo 4 se comenta con
mayor detalle la importancia del índice de extracción. Por el momento,
hay que señalar que el aclaramiento mínimo por un órgano es de cero, y
que el máximo es el flujo sanguíneo que llega al órgano.
Aclaramiento y velocidad de eliminación
Otra definición de aclaramiento establece que es la constante que rela-
ciona la concentración del fármaco en el plasma con la velocidad a la que
éste es eliminado del organismo.
velocidad de eliminación = aclaramiento (CL) x concentración plasmática del fármaco (C)
(mg/h) (L/h) (mg/L)
Ecuación 1.2

Aclaramiento 3
Resulta evidente que, para un aclaramiento dado, que es una caracte-
rística constante de un fármaco determinado en un paciente concreto, la
velocidad de eliminación varía directamente con la concentración plas-
mática del fármaco.
¿Por qué es importante el aclaramiento?
El aclaramiento es el único parámetro que determina la velocidad de la
dosis de mantenimiento necesaria para alcanzar una concentración plas-
mática (y, por consiguiente, el efecto deseado) en estado de equilibrio es-
tacionario deseada. Se define el estado de equilibrio estacionario como
la situación en la que la velocidad de administración del fármaco es igual
a la velocidad de eliminación del fármaco, de manera que la cantidad de
fármaco existente en el organismo y, por consiguiente, la concentración
plasmática de éste, se mantienen constantes. En estado de equilibrio es-
tacionario,
velocidad de eliminación = velocidad de administración (DR)
Ecuación 1.3
A partir de las ecuaciones 1.2 y 1.3 puede calcularse la velocidad de
administración necesaria para alcanzar la concentración plasmática en
estado de equilibrio estacionario deseada del fármaco por medio de la
siguiente ecuación:
velocidad de = aclaramiento (CL) x concentración del fármaco en estado
administración (DR) de equilibrio estacionario (Css)
(mg/h) (L/h) (mg/L)
Ecuación 1.4
Este circunstancia se muestra en la Figura 1.1 (página siguiente) para
infusiones intravenosas a velocidad constante de dos fármacos, el acla-
ramiento de uno de los cuales es dos veces mayor que el del otro. Obsér-

4
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s igual a la conce
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do de equilibr
centración plasm
rmacos A y B, la
cil
entración plasm
finalmente alc
nistración del fá
algo más compl
intervalo de adm
minado. No obs
urante el interv
las concentrac
lores durante c
alcanzado el es
tración media d
entración plasmá
bre la concentr
rio estacionario
mática del fármaco
a velocidad de ad
mática del fár-
anza una me-
ármaco iguala
leja, ya que la
ministración a
stante, con el
valo de admi-
ciones del fár-
ada intervalo
stado de equi-
del fármaco en
ática de equi-
ración del
o
o en estado de
ministración es

Aclaramiento 5
librio estacionario para una infusión intravenosa constante con la misma
velocidad de administración. En la Ecuación 1.4, se observa fácilmente
que, para una velocidad de administración dada, la concentración plasmática
del fármaco es inversamente proporcional al aclaramiento. Por ejemplo, si el
aclaramiento disminuye a la mitad, la concentración de equilibrio esta-
cionario se duplicará (véase la Fig. 1.1).
¿Cómo se mide el aclaramiento?
El método clásico para medir el aclaramiento renal (por ejemplo, de la
creatinina o de fármacos) es medir la velocidad de excreción en la orina y
la concentración sanguínea al mismo tiempo. Ésta es la conocida relación
CL = U x V/P, donde U es la concentración del fármaco en la orina,
V es e1 flujo urinario y P es la concentración plasmática (o sanguínea) de
un soluto como la creatinina o un fármaco. En realidad, esta relación es
igual que la Ecuación 1.2, ya que U x V es la velocidad de excreción del
soluto o el fármaco.
Para obtener el aclaramiento corporal total de un fármaco de la circu-
lación sistémica, podemos usar la Ecuación 1.4 que estima el aclaramiento
a partir de la concentración de equilibrio estacionario del fármaco durante
una infusión intravenosa constante.
velocidad de administración
aclaramiento =
concentración plasmática de equilibrio
Ecuación 1.5
También podemos tomar muestras frecuentes de sangre después de
una dosis intravenosa única, medir la concentración del fármaco en
cada muestra y calcular el área bajo la curva de concentración del fár-
maco respecto del tiempo (AUC) (véase la Fig. 1.2). Así:
CL =
DR
Css

dosis
aclaramiento = AUC
(L/h) =
mg
mg x h/L
Ecuación 1.6
En esta relación puede comprobarse que el área total bajo la curva de
concentración plasmática respecto del tiempo después de una dosis úni-
ca, al igual que la concentración de equilibrio estacionario, sólo está de-
terminada por la dosis y por el aclaramiento.
¿Concentraciones plasmáticas o sanguíneas del fármaco?
De forma convencional, en farmacocinética se utilizan las concentracio-
nes plasmáticas de los fármacos, ya que es lo que suele medirse en los la-
boratorios. La medición de las concentraciones en sangre entera tiende a
ser más difícil debido a la presencia de un mayor número de compuestos
interferentes. Por consiguiente, en este libro se hará referencia a los
parámetros farmacocinéticos en términos de concentraciones plasmáti-
cas de los fármacos. No obstante, debe recordarse que los tejidos y los ór-
ganos de eliminación, como los riñones y el hígado, están perfundidos
con sangre, no con plasma. La concentración plasmática de un fármaco
puede relacionarse con la concentración sanguínea por medio del cociente
concentración sanguínea:concentración plasmática (λ).
λ =
concentración del fármaco en la sangre
=
Cb
concentración del fármaco en el plasma C
Cb = C x λ
Ecuación 1.7
Estecocientesueleserpróximoa1.0,yaquelasconcentracionesdelfármaco
en los componentes celular y plasmático de la sangre suelen ser iguales. El
cociente no puede ser inferior a 0.5 (el hematocrito). No obstante, puede ser

El ac
del fá
muy
na, qu
casos
conce
Con
• El
la
• El
un
co
• Pa
co
río
Figura
claramiento pued
ármaco en difere
alto para los fár
que se encuentra
s, es mejor exp
entraciones sang
nceptos fun
l aclaramiento e
eficiencia de la
l aclaramiento es
nidad de tiempo,
oncentración pla
ara una velocid
o parámetro que
o del fármaco.
Acla
a 1.2. Determi
de determinarse
ntes tiempos des
rmacos muy lipó
an relativamente
presar el aclaram
guíneas en lugar
ndamentale
es el parámetro f
a eliminación d
s el volumen de
, y representa la
asmática y la vel
ad de administr
e determina la c
aramiento
inación del ac
midiendo las con
spués de una do
ófilos, como la c
e concentradas e
miento y el volum
r de como conce
s
farmacocinético
de un fármaco.
e sangre que se d
a constante de pr
locidad de elimi
ración dada, el
concentración d
laramiento
ncentraciones pl
osis intravenosa
ciclosporina y la
en los eritrocitos
men de distribuc
entraciones plasm
o fundamental qu
depura de un fárm
roporcionalidad
inación del fárm
aclaramiento es
de equilibrio es
lasmáticas
única.
a doroqui-
s. En estos
ción como
máticas.
ue mide
maco por
d entre la
maco.
s el úni-
staciona-
7

Preguntas de autoevaluación
1. La eliminación de un fármaco es:
a) la excreción de sus productos de degradación en la orina
b) la excreción renal del fármaco sin modificar
c) la captación del fármaco por el hígado desde la sangre
d) el metabolismo del fármaco en el hígado
e) la distribución del fármaco en la grasa
2. La velocidad de eliminación de un fármaco es:
a) una constante para un fármaco y un paciente dados
b) el grado de excreción del fármaco en la orina
c) directamente proporcional a la concentración plasmática del
fármaco
d) directamente proporcional al aclaramiento
e) el grado de excreción del fármaco en las heces
3. El aclaramiento:
a) depende de la velocidad de eliminación
b) hace referencia a la eficiencia de la eliminación del fármaco
por un órgano o por el organismo
c) no puede ser mayor que el flujo sanguíneo de un órgano
d) determina la concentración de equilibrio estacionario del
fármaco durante una administración constante
e) está determinado por la semivida
4. Dos definiciones de aclaramiento son:
a) el volumen de sangre o plasma que se depura irreversible-
mente de fármaco por unidad de tiempo
b) el tiempo que transcurre hasta que la concentración plasmá-
tica se reduce a la mitad
c) la constante que relaciona la velocidad de eliminación de un
fármaco con la concentración plasmática de éste
d) la cantidad de fármaco metabolizado por unidad de tiempo
e) la cantidad de fármaco excretado en la orina por unidad de
tiempo

2
VOLUMENDEDISTRIBUCIÓN
El volumen de distribución es uno de los dos principales parámetros far-
macocinéticos independientes. El otro (el aclaramiento) se expuso en el
Capítulo 1.
¿Qué es el volumen de distribución (V)?
No se trata de un «volumen» real. Es el parámetro que relaciona la con-
centración de un fármaco en el plasma con la cantidad total del fármaco
en el organismo. Por ejemplo, si un fármaco tiene una concentración plas-
mática de 10 mg/L cuando hay 1000 mg del fármaco en el organismo, el
volumen de distribución será de 100 L. Es decir, la disolución de 1000 mg
del fármaco en un volumen imaginario de 100 L daría una concentración
de 10 mg/L.
cantidad total de fármaco en el organismo (A)
concentración de fármaco en el plasma (C)
Ecuación 2.1
Si el volumen de distribución es un volumen «aparente», ¿qué es lo
que lo determina? El principal determinante es la intensidad relativa de la
unión del fármaco a los componentes tisulares respecto a la unión a las
proteínas plasmáticas. Si un fármaco está unido con gran intensidad a los
tejidos y no a la sangre, la mayor parte del fármaco del cuerpo estará fijo
en los tejidos y muy poco estará en el plasma, de forma que el fármaco
parecerá estar disuelto en un gran volumen y V será grande. Son ejemplos
de este tipo de fármacos las bases solubles en lípidos, tales como
la imipramina y la clorpromazina. A la inversa, si el fármaco está fuerte-
V =

10
mente unido
muy próximo
puede resumi
principal dete
libre en el pla
de unión de l
Capítulo 8.
V = volumen pla
Algunos ej
• warfarina,
• teofilina, 35
• quinidina,
¿Cómo se
El método má
A tiempo cer
En este caso,
muestras de s
fármaco. Cua
senta en funci
a tiempo 0, se
que se elimine
Fa
a las proteínas
al volumen de
irse mediante l
erminante de V
asma y la fracc
los fármacos a
fra
asmático (V) +
fra
jemplos de vol
8 L
5 L
150 L
e mide V?
ás sencillo s
co
ro:
se administra u
sangre y se det
ando el logaritm
ión del tiempo,
e obtiene la co
e fármaco algun
V =
armacocinética
s del plasma y
sangre, como e
a siguiente exp
V es el cociente
ción libre en lo
proteínas se a
acción libre en el p
acción abre en los
lúmenes de dist
• dig
• im
se ilustra en la F
cantidad de fár
oncentración plas
una dosis de 20
erminan las co
mo de la concen
se genera una l
ncentración pla
no, es decir, cua
fácil
no a los tejido
es el caso de la
presión, que de
e entre la fracci
s tejidos (fu/fu
aborda en mayo
plasma (fu)
x volu
tejidos (fuT)
tribución son:
goxina, 420 L
mipramina, 210
Figura 2.1.
rmaco en el cuerp
smática del fárma
00 mg a tiempo
oncentraciones p
ntración del fár
línea recta. Si é
asmática del fá
ando toda la dos
os, V puede ser
warfarina. Esto
emuestra que el
ión de fármaco
uT). El concepto
or detalle en el
umen tisular (VT)
Ecuación 2.2
0 L
po
aco
o cero, se toman
plasmáticas de
rmaco se repre
ésta se extrapola
ármaco antes de
sis (200 mg)
r
o
l
o
o
l
2
n
l
-
a
e

Se adm
después
(véase e
sigue a
tiempo
¿Para
En el c
tración
nistraci
nimien
estacion
utiliza u
dosis. E
tenemo
Figura 2.1. D
ministró una dosis
s. Obsérvese qu
el Capítulo 3).
aún en el organ
cero es 10 mg/
a qué se util
capítulo anterio
de fármaco en
ión continua. S
nto, se tarda c
nario. Para acer
una dosis de ch
En el ejemplo a
os que dar sufic
Volumen de
eterminación
s de 200 mg y se
ue la escala de c
nismo. En este
/L y V es 20 L
iza V?
or vimos que e
n estado de equ
Si empezamos
cierto tiempo
rcarse a este es
hoque, y V es
anterior, si que
ciente fármaco
e distribución
n del volumen
e tomó la primera
concentración de
caso, la conce
(200 mg/10 mg
el aclaramiento
uilibrio estacio
simplemente c
en llegar al
stado con mayo
el determinant
eremos llegar rá
para obtener u
n de distribuc
a muestra 1.5 ó 1
el fármaco es log
entración extrap
g/L).
o determina la
nario durante l
con la dosis de
estado de eq
or rapidez, a me
te del tamaño d
ápidamente a 1
una concentraci
11
ción
1
1/2
horas
garítmica
polada a
concen-
la admi-
e mante-
quilibrio
enudo se
de dicha
0 mg/L,
ión de

12
Sin una dosis d
equilibrio estac
ción inicial igua
dosis de carga
traciones inicia
equilibrio estac
tado.
10 mg/L cuan
(una dosis de
administra pa
Fa
Figura 2.2. U
de choque, el fár
cionario (dosis A)
al a la mantenida
C se sobrestimó
les en C y D está
cionario, pero sig
ndo esté «disue
choque de 200
ara «llenar» el v
dosis de choqu
20
armacocinética
Uso de una d
rmaco se acumu
). La dosis de ca
a por la infusión q
, y la dosis de ca
án más próximas
gue llevando el m
elto» en el volu
0 mg en este eje
volumen de dis
ue = V x concen
00 mg = 201x10 m
a fácil
osis de choq
ula lentamente ha
arga B resultó da
que siguió a la do
arga D se infraest
s a la concentrac
mismo tiempo al
umen de distrib
emplo). La dos
stribución. De
ntración plasmática
mg/L
ue
asta el estado de
ar una concentra-
osis de carga. La
timó. Las concen-
ión del estado de
canzar dicho es-
bución de 20 L
sis de choque se
esta forma:
a
Ecuación 2.3
e
-
a
-
e
-
L
e
3

Volumen de distribución 13
Uní ejemplo sería el cálculo de la dosis de choque de teofilina al comienzo
de una infusión con este fármaco. El V medio de la teofilina es de 0.5 L/kg
(35 L en un paciente de 70 kg), de forma que la dosis de choque para
alcanzar una concentración plasmática de 10 mg/L (en el extremo inferior
del intervalo terapéutico) es de 0.5 L/kg x 10 mg/L = 5 mg/kg o 350 mg, en
este paciente. Como el intervalo real de V en la población de pacientes es
de 0.3-0.7 L/kg, la concentración real podría encontrarse en el intervalo de
7-17 mg/L. El efecto de una dosis de choque se ilustra en la Figura 2.2.
¿Es importante la velocidad de distribución
de la sangre a los tejidos?
Los fármacos se inyectan directamente al torrente sanguíneo o se absor-
ben en el intestino o en otro lugar de administración hasta alcanzar la san-
gre, de forma que el volumen de distribución inmediato es el volumen san-
guíneo, y las concentraciones son inicialmente elevadas. A continuación,
el fármaco se distribuye desde la sangre a diversos tejidos, a una velocidad
y en una cantidad que dependen de la perfusión del tejido y de la facilidad
con la que el fármaco es capaz de atravesar las membranas lipídicas de las
células. Algunos tejidos, como el del cerebro, están muy perfundidos, y fár-
macos tales como el diazepam y el tiopental se distribuyen con gran rapi-
dez desde la sangre hasta ellos. La distribución a tejidos menos perfundi-
dos, colino el músculo esquelético y la grasa, se produce más lentamente.
La Figura 2.3 ilustra cómo esto puede tener efectos opuestos, depen-
diendo de si el lugar de acción del fármaco es un tejido de perfusión rá-
pida o lenta. El diazepam y la digoxina tienen unas características de dis-
tribución relativamente similares, y las concentraciones sanguíneas decaen
con relativa rapidez en el curso de 4-6 horas, a medida que los fármacos se
redistribuyen desde la sangre y los tejidos muy perfundidos hasta tejidos
tales como el músculo y la grasa. Ambos fármacos tienen entonces fases
de eliminación lentas, con semividas de 1-2 días.
Consideremos ahora los siguientes ejemplos:
1. Diazepam por vía intravenosa en el status epilepticus. El lugar de acción es el
cerebro, un tejido muy perfundido, de forma que las concentracio-

14
Figu
La concentraci
debido a la red
nación. El efec
bro). El lugar d
se distribuye le
de ambos fárm
nes en el c
concentrac
yen rápida
pueden rea
fármaco, a
Si el lug
sular de fá
embolada
den provo
Fa
ra 2.3. Fárma
ión plasmática d
distribución y, a
cto del diazepam
de acción de la d
entamente. Una v
macos están relac
cerebro y el efec
ciones en la san
amente debido
aparecer en las
aunque la semiv
gar de acción p
ácil acceso, las
intravenosa an
car efectos tóx
armacocinética
cos con fases
e un fármaco de
continuación, m
m tiene lugar en
digoxina es un c
vez que la fase d
cionados con la
cto anticonvuls
ngre. Las conce
a la redistribuc
2-4 horas sigu
vida de elimina
para un efecto tó
s concentracion
ntes de que teng
icos graves. En
a fácil
s de distribuc
esciende con rap
ás lentamente, d
un tejido muy p
compartimiento a
de distribución fin
concentración pl
sivo de este fárm
entraciones y el
ción a otros teji
uientes si no se
ación sea muy
óxico es un com
nes elevadas in
ga lugar la redi
n este caso, la v
ción lentas
pidez inicialmente
debido a la elimi
perfundido (cere
al que el fármaco
naliza, los efectos
lasmática.
maco siguen su
efecto disminu
idos, y las crisi
administra má
larga.
mpartimiento ti
niciales tras una
istribución pue
velocidad de la
e
-
e-
o
s
s
u-
s
s
i-
a
e-

Volumen de distribución 15
inyección intravenosa debe reducirse, para permitir la distribución
mientras se administra el fármaco. Son ejemplos de esto el uso intra-
venoso de teofilina y de lidocaína.
2. Digoxina por vía intravenosa. En este caso, la digoxina se distribuye len-
tamente al lugar de acción (efecto inotrópico) en el músculo cardíaco.
El efecto aumenta a medida que las concentraciones plasmáticas dis-
minuyen, debido a la redistribución de la digoxina en tejidos menos
accesibles, incluido el lugar de acción en el músculo cardíaco. Esto tiene
dos consecuencias:
a) Aunque la digoxina se inyecte por vía intravenosa, tardará unas 6
horas en ejercer su efecto completo, por lo que la administración
intravenosa no ofrece ventajas respecto a la administración oral,
Por consiguiente, el tratamiento de choque de elección con digoxi-
na consiste en administrar dosis divididas por vía oral separadas
por un intervalo de al menos 6 horas, de forma que pueda valorar-
se el efecto completo de cada dosis antes de administrar más.
b) En las primeras 6-8 horas después de la administración, las con-
centraciones plasmáticas de digoxina no guardan relación con el
efecto. Por consiguiente, las muestras para el control de las concen-
traciones plasmáticas deben extraerse siempre al menos 6 horas
después de la administración de una dosis y, preferiblemente, al fi-
nal del intervalo de administración, inmediatamente antes de la
dosis siguiente.
Conceptos fundamentales
• El volumen de distribución es la constante que relaciona la cantidad
de fármaco presente en el organismo con la concentración plasmática
de dicho fármaco.
• Su principal determinante fisiológico es la relación entre la intensidad
de unión del fármaco a las proteínas plasmáticas y la intensidad de
unión a los componentes tisulares.
• Es el parámetro farmacocinético utilizado para calcular la dosis de cho-
que de un fármaco.

• La velocidad de distribución desde, o hasta, el lugar de acción puede
ser el determinante del inicio o la desaparición de los efectos del fár-
maco.
1. El volumen de distribución es:
a) el volumen total del organismo
b) el volumen de líquido extracelular
c) igual al volumen de agua corporal total
d) la constante que relaciona la cantidad de fármaco presente
en el organismo con la concentración plasmática del fármaco
e) el volumen del organismo menos el volumen de sangre
2. La dosis de choque de un fármaco está determinada por:
a) el aclaramiento
b) la velocidad de eliminación
c) la concentración plasmática diana del fármaco
d) el volumen de distribución
e) el peso molecular del fármaco
3. La velocidad de distribución de un fármaco puede determinar:
a) el volumen de distribución
b) el inicio del efecto del fármaco
c) la velocidad de eliminación del fármaco
d) la duración del efecto del fármaco
e) el aclaramiento
4. El volumen de distribución puede medirse utilizando:
a) la concentración plasmática del fármaco extrapolada a tiem-
po cero tras la administración
b) la velocidad de eliminación en un momento dado después
de la administración de la dosis
c) el aclaramiento
d) la velocidad de inicio del efecto del fármaco
e) la duración del efecto del fármaco

3
SEMIVIDA
¿Qué es la semivida?
La semivida es el tiempo que transcurre hasta que la cantidad de un fár-
maco en el organismo (o la concentración plasmática) desciende a la mi-
tad, la eliminación de un fármaco suele ser un proceso exponencial (lo-
garítmico), de manera que se elimina una proporción constante del
fármaco presente en el organismo por unidad de tiempo. Esto se muestra
en la Figura 3.1 (página siguiente), en gráficas con representación en
escala lineal y semilogarítmica. Cuando se representa como logaritmo de
la concentración plasmática respecto del tiempo, se obtiene una línea recta.
Esto se conoce como «eliminación de primer orden».
Constante de la velocidad de eliminación
El descenso de la concentración plasmática del fármaco después de una
dosis única es una función exponencial (logarítmica) del tiempo trans-
currido después de la dosis, y se describe mediante la expresión:
Ecuación 3.1
En esta expresión, Ct es la concentración en diversos momentos (t) des-
pués de la dosis, Co es la concentración inicial a tiempo cero, y k es la
constante de la velocidad de eliminación. En el Capítulo 1 vimos que la
velocidad de eliminación es la cantidad de fármaco eliminada por unidad
de tiempo, y que sus unidades son «mg/h». La constante de la velocidad
de eliminación es una constante de proporcionalidad que expresa la pro-
Ct = Co x e-kt

18
Elim
sent
traci
I
Figura 3.1
minación de prime
tada en una esca
ión plasmática d
Farma
1. Evolución d
er orden de un
ala lineal (A) y e
esciende a la mi
cocinética fác
e la eliminació
fármaco con una
en una escala se
tad por cada sem
il
ón de un fárma
a semivida de 4
emilogarítmica (B
mivida.
aco
4 horas repre-
B). La concen-

Semivida 19
porción de fármaco presente en el organismo que es eliminado por uni-
dad de tiempo. Sus unidades son «por hora». Por ejemplo, cuando la
constante de la velocidad de eliminación es 0.223, se elimina una quinta
parte del fármaco presente en el organismo por hora.
¿Cuál es la relación entre la constante de la velocidad de eliminación y
la' semivida?
Si resolvemos la Ecuación 3.1, cuando Ct = 0.5 x Co (es decir, cuando la
concentración plasmática ha descendido a la mitad):
k =
Ecuación3.2
La semivida es una función recíproca de la constante de la velocidad
de eliminación. El valor aparentemente misterioso 0.693 de la Ecuación
3.2 es el logaritmo natural de 2.
¿Qué determina la semivida?
La semivida es un parámetro farmacocinético compuesto determinado
por el aclaramiento (CL) y el volumen de distribución (V).
t1/2 =
Ecuación 3.3
A (partir de la Ecuación 3.2, la relación de la constante de la velocidad
de eliminación con V y CL es:
k =
Ecuación 3.4
0.693
t1/2
0.693 x V
CL
CL
V

La semivida aumenta al incrementarse el volumen de distribución o al
disminuir el aclaramiento, y viceversa. Los efectos opuestos del aclaramien-
to y del volumen de distribución sobre la semivida se ilustran en la Tabla
3.1 con referencia a diversos fármacos de uso habitual. Por ejemplo, la eto-
suximida y la flucitosina tienen el mismo volumen de distribución, pero sus
semividas difieren en diez veces, debido a que existe una diferencia de diez
veces en sus aclaramientos. En cambio, la digoxina y la flucitosina tienen el
mismo aclaramiento, pero sus semividas son diferentes debido a que existe
una diferencia de diez veces en sus volúmenes de distribución. La cloro-
quina tiene un aclaramiento alto, pero una semivida muy larga debido a
que su volumen de distribución es muy grande, dada su elevada liposolu-
bilidad y la intensa unión resultante en el tejido adiposo y en otros tejidos.
Tabla 3.1. Efectos del aclaramiento y del volumen de distribución en
la determinación de la semivida
Fármaco Aclaramiento Volumen de Semivida
(L/h) distribución (L) (h)
Etosuximida 0.7 49 48.0
Flucitosina 8.0 49 4.2
Digoxina 7.0 420 40.0
Morfina 63.0 280 3.0
Haloperidol 46.0 1400 20.0
Cloroquina 45.0 12 9S0 200.0
Se entiende fácilmente por qué un cambio en el aclaramiento cambia-
ría la semivida. Cabe esperar que una disminución de la eficiencia de la
eliminación aumente el tiempo necesario para eliminar el fármaco. Pero,
¿por qué debería determinar también el volumen de distribución la se-
mivida? Cuanto mayor es el volumen de distribución, mayor es la con-
centración del fármaco en los tejidos en comparación con la sangre. Es el
fármaco presente en la sangre el que está expuesto al aclaramiento hepá-
tico o renal, por lo que cuando el volumen de distribución es grande, estos
mecanismos tienen menor cantidad de fármaco sobre la que actuar. Por
el contrario, si el volumen de distribución es pequeño, la mayor par-

Semivida 21
te del fármaco presente en el organismo se encuentra en la sangre y está
accesible para los procesos de eliminación. Otra forma sencilla de verlo es
que, para un aclaramiento dado (eficiencia de eliminación), lleva más
tiempo «vaciar» un volumen grande que un volumen pequeño.
En situaciones patológicas, como la insuficiencia renal o hepática, el
aclaramiento y el volumen de distribución en ocasiones pueden cambiar
en la misma dirección y ejercer efectos opuestos sobre la semivida que,
por consiguiente, podría no variar aunque el aclaramiento haya dismi-
nuido. Por tanto, la semivida no es una buena medida de los cambios de la
eficiencia de la eliminación (aclaramiento) de los fármacos.
¿Por qué es importante la semivida?
La semivida es un factor determinante fundamental de:
• La duración de la acción después de una dosis única. Después de una do-
sis única, cuanto mayor es la semivida, más tiempo se mantiene la con-
centración plasmática en el intervalo eficaz. Sin embargo, la duración
de la acción es una función logarítmica y no lineal de la dosis, por lo
que el aumento de ésta supone una forma ineficaz de aumentar la du-
ración de la acción. Una regla sencilla es que al duplicarse la dosis, la
duración de la acción aumenta en una semivida.
• El tiempo necesario para alcanzar el estado de equilibrio estacionario con do-
sis múltiples. Con una infusión a velocidad constante, la acumulación
del fármaco hasta el estado de equilibrio estacionario es una imagen
especular de la eliminación cuando se detiene la administración. En la
Tabla 3.2. se muestra la acumulación de fármaco hasta el estado de
equilibrio estacionario en términos de semividas.
Puede observarse que se requieren 3-5 semividas para alcanzar la con-
centración plasmática deseada (estado de equilibrio estacionario apro-
ximado). En la Tabla 3.1 puede verse que se tardarán 16 horas en alcan-
zar el estado de equilibrio estacionario con flucitosina, 12 horas con
morfina, 160 horas (7 días) con digoxina, y unas 5 semanas con cloroqui-
na, Ésta es la razón por la que la profilaxis con cloroquina debe iniciarse
varias semanas antes de que el paciente viaje a un área de paludismo.

Tabla 3.2. Acumulación hasta el estado de equilibrio estacionario
Concentración plasmática como
Número de semividas desde el inicio porcentaje de la concentración en
de la administración a velocidad estado de equilibrio estacionario final
constante (%)
1 50
2 75
3 87.5
4 93.75
5 96.875
La importancia de estas consideraciones también puede verse en re-
lación con la vigilancia de las concentraciones plasmáticas de teofili-
na durante una infusión de aminofilina. La semivida de la teofilina
(normalmente unas 6-8 horas) puede ser de hasta 20 horas en pacientes
con insuficiencia cardíaca intensa y / o hepatopatía, debido a la dis-
minución del aclaramiento hepático del fármaco. Una concentración
plasmática medida 20 horas después del inicio de una infusión sólo
supondrá el 50 % de la concentración que se alcanzará finalmente si
se continúa la infusión a la misma velocidad, lo cual debe tenerse en
cuenta al considerar los ajustes de la velocidad de infusión. Aunque
se administre una dosis de choque antes de la infusión, se requerirá el
mismo tiempo para alcanzar el estado de equilibrio estacionario, aun-
que obviamente la concentración inicial estará más próxima a la con-
centración de equilibrio estacionario (véase la Fig. 2.2).
• La frecuencia de administración necesaria para evitar fluctuaciones demasiado
grandes de la concentración plasmática durante el intervalo de adminis-
tración. Con la administración en estado de equilibrio estacionario, el
grado de fluctuación de la concentración plasmática durante el inter-
valo de administración está determinado por la semivida y por el tiempo
transcurrido entre las dosis. Si se administra un fármaco cada se-
mivida y se absorbe rápidamente hasta alcanzar una concentración
máxima, durante una semivida la concentración descenderá hasta la
mitad de la concentración máxima. Es decir, las concentraciones má-

xim
flu
adm
cue
la
la d
cue
ma
má
tra
ofi
ter
mu
par
bid
lib
loc
mas duplicarán
uctuación de la
ministración se
encia superior a
semivida es co
dosis, a menud
encia como par
as y la ausencia
ática a niveles
atamiento con te
ilina es de sólo 2
rapéuticas de l
ulación de abso
ra mantener la
do a que esto e
beración prolon
cidad constante
Se
las concentraci
a concentración
e duplicará. Si s
a cada semivid
orta y el fármac
do es difícil adm
ra evitar la tox
a de efecto por
bajos antes de
eofilina en los
2-5 horas. El in
a teofilina es
orción rápida te
concentración d
es obviamente
ngada que repro
e. Así, la fluctu
emivida
iones mínimas
n plasmática d
se administra u
da, las fluctuacio
co presenta tox
ministrar las dos
xicidad con las
r el descenso de
e la siguiente d
niños, en los q
ntervalo de conc
de 10-20 mg/L
endría que adm
dentro de este i
inviable, se uti
oducen idealme
uación de la con
(previas a la do
durante el inte
un fármaco con
ones serán pequ
xicidad relacion
sis con la sufici
concentracion
e la concentrac
dosis. Un ejemp
que la semivida
centraciones pla
L, por lo que
ministrarse cada
intervalo (Fig. 3
ilizan formulac
ente una infusi
ncentración pla
23
osis), y la
ervalo de
n una fre-
ueñas. Si
nada con
iente fre-
nes máxi-
ión plas-
plo es el
de la te-
asmáticas
una for-
a 4 horas
3.2). De-
ciones de
ión a ve-
asmática

2
F
E
c
c
s
d
la
a
e
1
p
la
c
u
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a
c
(1
d
24
Figura 3.2. Flu
Efecto de la semiv
oncentración pla
orresponde al t
emivida de teofil
e concentracione
a concentración e
administrarse dos
es que la concen
8.2 mg/L a 10.3
preparado cada 1
as concentracion
urva a). Puede c
na formulación
ntervalo de adm
absorción en luga
asos la concentr
14.7 mg/L) debido
e 1.7 L/h en este
Farm
uctuación de
una adm
vida y de la frecue
asmática en el in
ratamiento con
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es terapéuticas p
en este intervalo
sis de 100 mg cad
tración plasmátic
mg/L) durante la
2 horas con la m
nes fluctuarán en
conseguirse una
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ministración estar
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ración MEDIA du
o a que únicame
e niño (véase el C
macocinética f
la concentrac
ministración i
encia de adminis
ntervalo de admin
teofilina en un
con una dosis dia
para la teofilina es
con una formula
da 4 horas por el
ca de la teofilina
semivida de 4 h
isma velocidad d
ntre 30.5 mg/L (t
a administración
enta (B, curva b
rá entonces det
cidad de elimina
urante el intervalo
nte está determin
Capítulo 1: Aclara
fácil
ción plasmátic
ntermitente
tración sobre la f
nistración. El eje
niño de 20 kg,
aria total de 600 m
s de 10-20 mg/L
ación de liberació
día y por la noch
a desciende en c
horas. Si se admi
e dosis (300 mg
tóxica) y 4.4 mg/
eficaz cada 12 h
b), ya que la flu
terminada por la
ción. Obsérvese
o de administraci
nada por el aclara
amiento).
ca durante
fluctuación de la
emplo mostrado
que tiene una
mg. El intervalo
Para mantener
ón rápida deben
e (A). El motivo
casi la mitad (de
nistra el mismo
cada 12 horas),
/L (ineficaz) (B,
horas utilizando
uctuación en el
a velocidad de
e que en ambos
ón es la misma
amiento, que es

Semivida 25
está determinada por la velocidad de absorción lenta, en lugar de por la
velocidad de eliminación rápida, por lo que el fármaco puede admi-
nistrarse cada 12 horas, un enfoque mucho más factible.
• La eliminación de un fármaco es un proceso exponencial.
• La constante de la velocidad de eliminación se expresa como la pro-
porción de un fármaco presente en el organismo que es eliminada por
unidad de tiempo.
• La semivida es el tiempo transcurrido hasta que la concentración plas-
mática de un fármaco (y la cantidad del fármaco presente en el orga-
nismo) desciende a la mitad, y es una función recíproca de la constan-
té de la velocidad de eliminación.
• La semivida y la constante de la velocidad de eliminación están deter-
minadas por el aclaramiento y por el volumen de distribución.
• La semivida determina la duración de la acción después de una dosis
única de un fármaco, el tiempo transcurrido hasta alcanzar el estado
de equilibrio estacionario con una administración constante y la fre-
cuencia con la que pueden administrarse las dosis.
1. La semivida:
a) es el tiempo transcurrido hasta que la concentración plas-
mática desciende a la mitad
b) tiene como unidad «por hora»
c) es el tiempo transcurrido hasta que la cantidad del fármaco
presente en el organismo desciende a la mitad
d) disminuye a medida que aumenta la constante de la veloci-
dad de eliminación
e) aumenta a medida que se incrementa la constante de la ve-
locidad de eliminación

2. La semivida:
a) aumenta a medida que se incrementa el aclaramiento
b) disminuye a medida que aumenta el volumen de distribución
c) disminuye a medida que aumenta el aclaramiento
d) aumenta a medida que se incrementa el volumen de distribución
e) aumenta a medida que disminuye la constante de la veloci-
dad de eliminación
3. Después de una dosis única de un fármaco que tiene una semi-
vida de 12 horas, ¿qué porcentaje de la dosis permanece en el
organismo después de 1 día?
a) 87.5%
b) 75%
c) 50%
d) 25%
e) 12.5%
4. Durante una infusión intravenosa a velocidad constante de un
fármaco con una constante de velocidad de eliminación de 0.173
por hora, ¿a qué porcentaje del estado de equilibrio estaciona-
rio corresponderá la concentración plasmática del fármaco des-
pués de 16 horas?
a) 25%
b) 50%
c) 75%
d) 87.5%
e) 93.75%
5. La semivida determina:
a) la dosis de choque
b) el tiempo transcurrido hasta el estado de equilibrio estacionario
c) la concentración del fármaco en estado de equilibrio esta-
cionario durante la administración constante
d) la duración de la acción después de una dosis única
e) la fluctuación de la concentración plasmática del fármaco
durante un intervalo de administración

4
ACLARAMIENTO HEPÁTICO
DE LOS FÁRMACOS
Las dos principales vías del organismo de eliminación de fármacos son la
excreción como fármaco sin modificar por los riñones y la eliminación me-
diante el metabolismo hepático. El equilibrio entre estas dos vías depende
de la eficiencia relativa de ambos procesos. Con fines didácticos para el
capítulo que nos ocupa, asumiremos que el único proceso de aclara-
miento es el metabolismo hepático (éste es básicamente el caso de muchos
fármacos), y consideraremos los factores fisiológicos que determinan este
proceso; es decir, sólo consideraremos el aclaramiento hepático. En el Ca-
pítulo 7 analizaremos los factores que determinan el aclaramiento renal.
Relación entre el índice de extracción hepática y el
aclaramiento sistémico
En e1 Capítulo 1 introdujimos el concepto «índice de extracción hepáti-
ca», que es la fracción del fármaco que penetra en el hígado transportada
en la sangre y que es eliminada (extraída) irreversiblemente durante un
paso de la sangre a través del hígado. Es evidente que el índice de ex-
tracción podría variar desde 0 (no se extrae nada de fármaco) hasta 1.0
(la totalidad del fármaco que penetra en el hígado es extraído en un solo
paso). Esto se ilustra en la Figura 4.1.
Resulta evidente de forma intuitiva que el aclaramiento de un fármaco
por el hígado dependerá de la velocidad de llegada del fármaco al hí-
gado (el flujo sanguíneo hepático) y de la eficiencia de la eliminación del
fármaco que le llega (el índice de extracción). Por ejemplo, consideremos
el caso del propranolol, en el cual el 80 % de este fármaco presente en la
sangre y que penetra en el hígado es extraído en cada paso (el índice de

28
ex
sig
el
aclar
pá
gu
de
«ín
efi
La
tém
ran
co
Pa
ma
8
xtracción es de 0
guiente, 0.8 de 9
aclaramiento h
De una forma
ramiento hepático (
Por consiguien
ático son la efic
uíneo) y la efici
e extracción). A
ndice de extra
icacia con la qu
Fig
sangre que tran
mica principalme
nte cada paso a
(1 -EH) sobrevive
ara un flujo hepá
aco sería de 0.8 x
Farm
0.8), y el flujo
90 L de sangre s
hepático es de 7
más general,
(CLH)= flujo sanguí
nte, los dos det
ciencia de la lle
iencia de la elim
Ahora debemos
acción» para c
ue el hígado elim
gura 4.1. Índic
nsporta el fármac
nte en la vena p
través del hígad
e para retornar a
tico de sangre h
x 90 = 72 L/h.
acocinética fá
sanguíneo hepá
se aclara de prop
72 L/h.
íneo hepático (QH)
terminantes glo
egada del fárma
minación del fá
analizar en ma
comprender qu
mina el fármac
ce de extracció
co entra en el hí
porta. En este eje
do (EH) es de 0.8
la circulación sist
abitual de 90 L/h
ácil
ático es de 90 L
pranolol cada h
x índice de extracc
obales del aclar
aco en la sangr
ármaco de la sa
ayor profundida
ué es lo que d
co que le llega.
ón hepática
ígado desde la c
emplo, la fracción
8, de forma que 0
témica desde la v
h, el aclaramient
L/h. Por con-
hora, es decir,
ción hepático (EH)
Ecuación 4.1
ramiento he-
re (flujo san-
angre (índice
ad el término
determina la
circulación sis-
n extraída du-
0.2 del fárma-
vena hepática.
to de este fár-

Aclaramiento hepático de los fármacos 29
Factores que determinan el índice de
extracción hepática
La Ecuación que describe los parámetros fisiológicos que determinan el
índice de extracción hepática es la siguiente:
fracción libre x aclaramiento intrínseco
índice de extracción =
flujo sanguíneo + fracción libre x aclaramiento intrínseco
Ecuación 4.2
Expresada en símbolos:
EH =
Ecuación 4.3
Consideremos ahora el significado de cada uno de estos términos (ya
sabemos en qué consiste el flujo sanguíneo hepático, o QH).
• Fracción libre (fu). En algunas, pero no en todas las circunstancias, la
capacidad del hígado para eliminar un fármaco depende de la inten-
idad de la unión de dicho fármaco a las proteínas y a las células san-
guíneas. En general, es sólo el fármaco libre (no unido) el que está dis-
ponible para difundir desde la sangre hasta la célula hepática, que es
donde tiene lugar el metabolismo. Las excepciones, es decir, los fár-
macos que tienen una elevada extracción en el hígado, se analizarán
más adelante. La unión a proteínas de los fármacos se describe con ma-
yor detalle en el Capítulo 8.
• Aclaramiento intrínseco (CLint). Éste representa la capacidad intrínseca
del hígado para eliminar (metabolizar) un fármaco en ausencia de res-
tricciones impuestas sobre el aporte de fármaco a la célula hepática
por el flujo sanguíneo y la unión a proteínas. Es lo que sería el aclara-
miento hepático si el flujo sanguíneo fuera ilimitado y la totalidad del
fármaco estuviera libre, y su valor puede ser muchas veces mayor que
Fu x CLint
QH x Fu x CLint

el flujo sanguíneo hepático. En términos bioquímicos, es en realidad
una medida de hasta qué punto son activas las enzimas del metabo-
lismo hepático de fármacos, con ese fármaco en particular como sus-
trato. Aunque el aclaramiento intrínseco puede ser muy elevado, de
hecho muchas veces superior al flujo sanguíneo hepático, debe recor-
darse que el fármaco no puede eliminarse con mayor rapidez de la que
llega al hígado, de modo que el aclaramiento hepático real no puede
ser mayor que el flujo sanguíneo hepático.
En términos moleculares, el aclaramiento intrínseco se describe me-
diante los parámetros que expresan la actividad de una enzima meta-
bolizadora de fármacos con un sustrato farmacológico específico.
CLint =
Ecuación 4.4
Vmáx es la velocidad máxima de la reacción a la concentración del sus-
trato de saturación (la velocidad máxima a la que la enzima es capaz de
convertir el fármaco en un metabolito). Km es la constante de Michaelis,
y expresa la intensidad de la unión de la enzima al sustrato farmacoló-
gico: cuanto menor es la Km, más intensa es la unión (es una constante de
disociación). Retomaremos la Ecuación 4.4 cuando analicemos la farma-
cocinética no lineal en el Capítulo 9.
Simplificación de la situación
De las Ecuaciones 4.1 y 4.2, anteriormente expresadas, se deduce que la
expresión completa que describe el aclaramiento hepático de un fármaco
es:
CLH = QH x
Ecuación 4.5
Vmáx
Km
fu x CLint
QH x fu x CLint

Esta ecuación es complicada, y resulta difícil visualizar el efecto de un
cambio en un parámetro sobre el aclaramiento hepático. Podemos simpli-
ficar la cuestión considerando dos casos límite: un primer caso en el que las
enzimas hepáticas tienen una actividad muy baja sobre el fármaco, y un se-
gundo caso en el que las enzimas tienen una actividad muy elevada.
Caso de actividad enzimática muy baja
Cuando el aclaramiento intrínseco (actividad enzimática) es muy, muy
inferior al flujo sanguíneo hepático, la Ecuación 4.5 puede simplificarse
de la siguiente forma:
CLH = QH x
Ecuación 4.6
Esto es debido a que cuando QH » fu x CLint, entonces QH + fu x CLint
es aproximadamente igual que QH. Entonces:
aclaramiento hepático = flujo libre x aclaramiento intrínseco
Ecuación 4.7
Ahora se trata de una situación sencilla en la que es posible afirmar
que e1 aclaramiento de un fármaco de estas características por el hígado
es directamente proporcional al grado de unión a las proteínas de la sangre
y a la actividad de las enzimas metabolizadoras de fármacos sobre ese
fármaco específico. No depende del flujo sanguíneo hepático. Puesto que
la capacidad del hígado para eliminar el fármaco es muy limitada, el
hígado está eliminando el fármaco tan rápido como puede, incluso arte
velocidades bajas de llegada (flujo sanguíneo). Por consiguiente, el
aumento o la disminución de la velocidad de llegada mediante un au-
mento o una reducción del flujo sanguíneo hepático suponen muy poca
diferencia para el aclaramiento real. Los fármacos de este tipo se deno-
minan fármacos de capacidad limitada, fármacos con aclaramiento he-
fu x CLint
QH x fu x CLint

pático bajo o fármacos con un índice de extracción bajo. El diazepam es
un buen ejemplo de fármaco de estas características.
Caso de actividad enzimática muy alta
Cuando el aclaramiento intrínseco es muy, muy superior al flujo sanguí-
neo hepático, la Ecuación 4.5 puede simplificarse de la siguiente forma:
CLH = QH x
Ecuación 4.8
Esto se debe a que cuando fu x CLint » QH, entonces QH + fu x CLint
es aproximadamente igual a fu x CLint. Entonces:
aclaramiento hepático = flujo sanguíneo hepático
Ecuación 4.9
Las enzimas son tan activas que el hígado elimina todo o casi todo el
fármaco que se le presenta, de forma que el único factor que determina
el aclaramiento hepático real es la velocidad de llegada del fármaco al hí-
gado (flujo sanguíneo hepático). Puesto que prácticamente todo el fár-
maco está siendo eliminado, el cambio de actividad de las enzimas su-
pondrá una diferencia escasa o nula. Incluso el fármaco unido a proteínas
puede ser extraído en un paso, de forma que la unión a proteínas tam-
poco es importante. Estos fármacos se denominan fármacos de capaci-
dad limitada por el flujo, fármacos con aclaramiento hepático alto o fár-
macos con un índice de extracción hepática alto. Son buenos ejemplos de
este tipo de fármacos el trinitrato de glicerilo y el verapamilo.
Aplicación práctica de estos conceptos
Ya estamos en disposición de aplicar estos conceptos en relación con fár-
macos específicos que experimentan un aclaramiento principalmente por
fu x CLint
QH x fu x CLint

vía metab
de extrac
cos determ
ciones pla
tenimient
diversos f
portancia
lizando c
ramiento
aclaramie
altos y ba
Figu
Índice de
portantes.
las concen
tratamient
Aclaram
bólica. Simplem
ción hepática a
minan su aclar
asmáticas y sus
to. La Figura 4
fármacos impo
a para su aclaram
ifras, la Tabla 4
o intrínseco o
ento hepático d
ajos.
ra 4.2. Determ
de
extracción hepá
Se ilustran los
ntraciones plasm
to con dosis de
miento hepátic
mente clasifica
alto o bajo, pod
amiento hepáti
s efectos durant
4.2 muestra el í
ortantes, y resum
miento hepático
4.1 muestra de
en el flujo sa
de los fármacos
minantes del ín
el aclaramient
ática y aclaramie
principales deter
máticas en estad
mantenimiento.
co de los fárm
ando un fármac
demos saber qu
ico, y de esta fo
te el tratamiento
índice de extra
me los factores
o. Para aquello
qué forma los
anguíneo hepá
con índices de
ndice de extrac
o hepático
ento hepático de
rminantes del ac
o de equilibrio e
macos
co como con ín
ué factores fisio
orma sus conce
o con dosis de
acción hepática
s fisiológicos d
os que disfrutan
cambios en el
ático modifica
extracción hep
cción hepática
e ciertos fármaco
claramiento hepá
estacionario dura
33
ndice
ológi-
entra-
man-
a para
e im-
n ana-
acla-
an el
pática
a y
os im-
ático y
ante el

Tabla 4.1. Efectos de los cambios del flujo sanguíneo hepático y del
aclaramiento intrínseco
El flujo sanguíneo hepático es inicialmente de 90 L/h, y la fu x CLint para los fár-
macos con índices de extracción alto y bajo es inicialmente 5 L/h y 1800 L/h, res-
pectivamente. Los valores mostrados se calcularon utilizando las Ecuaciones 4.2
y 4.5. Los cambios posibles en el flujo sanguíneo hepático se encuentran fisioló-
gicamente relativamente restringidos (no más de unas dos veces) en compara-
ción con los cambios que pueden ocurrir en CLint o en fu (10 veces o más).
Obsérvese la diferencia de efectos de los cambios de fu x CLint y QH sobre los ín-
dices de extracción hepática y los aclaramientos hepáticos de los fármacos con
índices de extracción hepática altos y bajos.
Aclaramiento sistémico y presistémico o extracción de
primer paso
Hasta el momento hemos tratado el aclaramiento sistémico, es decir, el
aclaramiento de fármacos de la circulación sistémica. Los fármacos que
se administran por vía oral se absorben en la luz intestinal hasta alcanzar
la circulación portal, y deben atravesar el hígado para alcanzar la cir-

culación sistémica. La extracción presistémica, o de primer paso, hace re-
ferencia a la eliminación de fármacos durante este primer paso a través
del hígado durante la absorción del fármaco. Aunque los conceptos bá-
sicos son similares a los analizados en este capítulo, hay diferencias im-
portantes en los factores que determinan la extracción de primer paso de
los fármacos con índice de extracción alto. La absorción, la biodisponibi-
lidad y el aclaramiento de primer paso de los fármacos se analizan en el
capítulo siguiente.
• La extracción de fármacos por el hígado está determinada por tres pa-
rámetros: la fracción de fármaco libre en el plasma, la actividad intrín-
seca de las enzimas metabolizadoras de fármacos con ese fármaco como
sustrato y el flujo sanguíneo hepático.
• Para los fármacos con índice de extracción hepática bajo, el aclaramien-
to sistémico hepático sólo está determinado por la unión a proteínas
y por la actividad enzimática.
• Para los fármacos con índice de extracción hepática alto, el aclaramien-
to sistémico hepático está determinado por el flujo sanguíneo hepáti-
co.
• El aclaramiento sistémico de fármacos metabolizados con índices de
extracción hepática intermedios está determinado en cierto grado por
los tres procesos.
Presuntas de autoevaluación
1. Los principales determinantes del aclaramiento hepático de un
fármaco con índice de extracción hepática bajo son:
a) aclaramiento intrínseco
b) flujo sanguíneo hepático
c) velocidad de eliminación
d) unión a proteínas
e) dosis

36 Farmacocinéticafácil
2. Los principales determinantes del aclaramiento hepático de un
fármaco con índice de extracción hepática alto son:
a) aclaramiento intrínseco
b) flujo sanguíneo hepático
c) velocidad de eliminación
d) unión a proteínas
e) dosis
3. El aclaramiento intrínseco hepático de un fármaco está deter-
minado por:
a) la intensidad de la unión del fármaco a las proteínas del plasma
b) la velocidad máxima a la que puede ser metabolizado por
la enzima de metabolización del fármaco
c) el flujo de sangre al hígado
d) la intensidad de la unión a la enzima de metabolización del
fármaco
e) el índice de extracción hepática
4. Para fármacos tales como la warfarina, con un índice de extrac-
ción hepática bajo, un aumento de dos veces en la actividad de
las enzimas metabolizadoras del fármaco tendrá aproximada-
mente la siguiente consecuencia:
a) reducirá a la mitad el índice de extracción hepática
b) duplicará el aclaramiento hepático
c) duplicará el índice de extracción hepática
d) reducirá a la mitad el aclaramiento hepático
e) duplicará el aclaramiento hepático intrínseco
5. Para fármacos con un índice de extracción hepática alto, la re-
ducción a la mitad del flujo sanguíneo hepático tendrá aproxi-
madamente la siguiente consecuencia:
a) duplicará el índice de extracción hepática
b) reducirá a la mitad el aclaramiento hepático
c) duplicará el aclaramiento hepático intrínseco
d) duplicará el aclaramiento hepático
e) reducirá a la mitad el aclaramiento hepático intrínseco

5
BlODISPONIBILIDAD Y EFECTO
DE PRIMER PASO
Definiciones básicas
Puesto que los términos absorción, aclaramiento de primer paso, biodis-
ponibilidad y bioequivalencia son ampliamente utilizadas, debemos en
primer lugar tener claras sus definiciones.
• Absorción: es el grado en el que el fármaco inalterado se absorbe en la
luz intestinal hasta la circulación portal. Se expresa como la fracción
de la dosis que es absorbida desde el intestino, fg.
Los factores que afectan a la absorción se resumen en la Tabla 5.1.
• Aclaramiento de primer paso: es el grado en el que un fármaco es elimi-
nado por el hígado durante su primer paso desde la circulación por
tal a través del hígado hasta la circulación sistémica.
También se denomina metabolismo de primer paso o extracción de
primer paso. La fracción de fármaco que escapa del aclaramiento de
primer paso desde la sangre portal se expresa como fH.
• Biodisponibilidad: es la fracción de la dosis que alcanza la circulación
sistémica como fármaco inalterado. Se expresa como F.
Es evidente que la biodisponibilidad dependerá de lo bien que se ab-
sorba el fármaco y de cuánto fármaco escape de ser eliminado por el
hígado antes de alcanzar la circulación sistémica (Fig. 5.1).
Biodisponibilidad = fracción absorbida x fracción que escapa del aclaramiento de primer paso
F = fg x fh
Ecuación 5.1

donde la fracción de extracción por aclaramiento de primer paso del
fármaco por el hígado es (1 - índice de extracción hepática). El hecho
de que se trate de (1 - índice de extracción hepática) es importante para
la biodisponibilidad, como se verá más adelante.
Tabla 5.1. Determinantes de la absorción de un fármaco en el intestino
Disolución
- propiedades fisicoquímicas del fármaco
- tamaño y forma de los cristales
- excipientes
- formulaciones especiales de administración (liberación sostenida, recubri-
miento entérico)
- pH (estómago e intestino delgado)
Velocidad de vaciamiento gástrico
- estabilidad del fármaco a pH ácido
- solución o formulaciones sólidas (los líquidos y las partículas pequeñas se
vacían con mayor rapidez)
- afectación por: alimentos; antiácidos; fármacos (opiáceos, anticolinérgicos,
metoclopramida); enfermedades (neuropatía autónoma)
Motilidad intestinal
- disolución de fármacos lentamente solubles (digoxina, formulaciones de li-
beración sostenida)
- degradación química o metabolismo por la microflora
Interacciones farmacológicas en la luz intestinal
- formación de complejos (tetraciclinas e iones metálicos divalentes)
- adsorción (resinas de intercambio aniónico)
- interacciones con alimentos (muchos antibióticos)
Paso a través de la pared intestinal
- características fisicoquímicas del fármaco (compuestos de amonio cuater-
nario)
- metabolismo por enzimas del endotelio intestinal
• Bioequivalencia: es una definición clínica que hace referencia a dos for-
mulaciones de un fármaco. Dos formulaciones del mismo fármaco se
consideran bioequivalentes si el grado y la velocidad de absorción del
fármaco son tan similares que probablemente no haya diferencias clíni-
camente importantes entre sus efectos, ya sean terapéuticos o adversos.

En es
origina
es 0.7
y 20 m
La bio
(20%)
La
im
ren
cas
tico
lin
com
¿Có
La bio
de ref
Biodi
Figura 5.1. F
te ejemplo, se a
al de 100 mg (la
75, de forma que
mg escapan de la
odisponibilidad (vé
.
a decisión clíni
mportante varía
ncias pequeñas
so de fármacos
os bajos, o para
neales. Pueden t
mo la amoxicil
ómo se mide
odisponibilidad
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isponibilidad y
Factores que
absorben intactos
fracción absorbid
60 mg son extra
a extracción.
éase la Ecuación
ica sobre qué s
entre los disti
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s tales como la
a fármacos com
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lina, que tienen
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absoluta se mid
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efecto de prim
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da es 0.8). El índ
ídos en el primer
n 5.1) es F = fg x
supondría una
ntos fármacos.
aciones pueden
a digoxina, que
mo la fenitoma,
encias mayores
n índices terapéu
ponibilidad?
de en relación c
e una dosis intra
er paso
iodisponibilida
n portal 80 mg d
dice de extracción
r paso a través d
fH, que es 0.8 x
diferencia clín
. Por ejemplo,
n ser importan
tienen índices
, que tienen cin
en el caso de
uticos altos.
?
con una dosis in
avenosa es del 1
39
ad
de la dosis
n hepática
del hígado,
0.25 = 0.2
nicamente
las dife-
ntes en el
s terapéu-
néticas no
fármacos
ntravenosa
100 %

por definición). El método habitual consiste en administrar a un grupo de
voluntarios dosis intravenosas y orales del fármaco, en ocasiones distintas.
Las áreas bajo la curva de la concentración plasmática del fármaco respecto
del tiempo (AUC), después de las dos dosis, se utilizan para calcular la
biodisponibilidad de la formulación oral mediante una proporción simple.
Esto es debido a que:
Ecuación 5.2
y
Ecuación 5.3
por lo que
Ecuación 5.4
Si las dosis oral e intravenosa son iguales
Ecuación 5.5
Por ejemplo, si se administran las mismas dosis oral e intravenosa y
el AUCoral es el 50 % del AUCiv, la biodisponibilidad de la formulación
oral es del 50 %. Esto se ilustra en la Figura 5.2. El hecho de que la biodis-
dosisiv
aclaramiento
F x dosis0ral
AUCoral =
aclaramiento
AUCoral F x dosis0ral
AUCiv dosisiv
AUCoral
AUCiv
F =
AUCiv =
=

F
El áre
curva
lación
abso
(F = f
mg x
poni
aclar
Otro
para
de la
de la
estac
L
ma)
Biod
Figura 5.2. Cu
misma
ea bajo la curva
a de la dosis intr
n oral es de 0.5.
rción, al aclaram
fg x fH). Las áreas b
x h/L.
ibilidad sea sólo
ramiento de pr
os métodos, que
ción del fárma
a administració
as concentracio
cionario durant
La biodisponibil
a menudo se v
disponibilidad
urvas de conce
dosis intraven
para la formulac
ravenosa (AUCiV)
La biodisponibil
iento de primer p
bajo las dos curva
o del 50 % podr
rimer paso, o
e se utilizan co
aco o del metab
ón de dosis intr
ones plasmática
te la administra
lidad de una for
valora en comp
d y efecto de p
entración plasm
nosa y oral de
ción oral (AUCoral)
). La biodisponib
idad incompleta
paso, o a una com
as son AUCiV = 48
ría deberse a la
a una combin
on menor frecu
bolito recupera
ravenosas y or
as del fármaco
ación de dosis
rmulación oral
aración con un
primer paso
mática-tiempo
un fármaco
) es el 50% del á
ilidad absoluta d
podría deberse a
mbinación de est
8.1 mg x h/L y AUC
absorción inco
ación de estos
uencia, implica
ados de la orin
rales, o la deter
o en estado de
intravenosas y
(la formulación
na segunda form
41
de la
área bajo la
e la formu-
a una mala
tos factores
Coral = 24.05
ompleta, al
s factores.
an la com-
a después
rminación
equilibrio
y orales.
n proble-
mulación

oral (la formulación de referencia). Esto recibe el nombre de determina-
ción de la biodisponibilidad relativa, y se hace habitualmente para nue-
vos productos genéricos, en cuyo caso la formulación de referencia es el
medicamento innovador (original) o la formulación (marca) líder en el
mercado. Se denomina biodisponibilidad relativa porque la biodisponi-
bilidad absoluta de ambos fármacos podría ser bastante baja, debido a
una escasa absorción y/o al aclaramiento de primer paso, y esto no se de-
tectaría. Este tipo de estudio proporciona una medida del rendimiento
relativo de dos formulaciones en relación con la absorción del fármaco.
El criterio utilizado para la bioequivalencia de dos formulaciones de es-
tas características suele ser que el cociente de sus AUC debe encontrar-
se en el intervalo comprendido entre 0.8 y 1.25.
biodisponibilidad relativa =
Ecuación 5.6
¿Qué determina el aclaramiento de primer paso?
Centrémonos ahora en el aclaramiento de primer paso y, por el momento,
supongamos que la totalidad de la dosis se absorbe intacta de la luz
intestinal hasta la circulación portal. Entonces, la biodisponibilidad sólo
depende de la fracción que escapa de la extracción de primer paso hepá-
tica, ya que la fracción absorbida a la circulación portal (fg) es 1.0 (véase la
Ecuación 5.1). Entonces:
biodisponibilidad = (1 - índice de extracción hepática)
Ecuación 5.7
Los determinantes del índice de extracción hepática se analizaron en
detalle en el Capítulo 4. Tomemos ahora los dos casos limitantes previa-
mente expuestos, y examinemos los efectos sobre la biodisponibilidad
del aumento o la reducción del índice de extracción hepática mediante
AUCprueba
AUCreferencia

Biodisponibilidad y efecto de primer paso 43
Tabla 5.2. Efectos del aumento o la reducción de la actividad de la
enzima hepática metabolizadora del fármaco sobre la biodisponibilidad
Biodisponibilidad (% que
% extraído en escapa del aclaramiento
Actividad de la enzima hepática el primer paso de primer paso)
Fármaco con índice de extracción bajo
Normal 2 98
Duplicación (inducción) 4 96
Reducción a la mitad (inhibición) 1 99
Fármaco con índice de extracción alto
Normal 90 10
Duplicación (inducción) 95 5
Reducción a la mitad (inhibición) 83 17
Se supone que toda la dosis se absorbe intacta de la luz intestinal. El ejemplo de
índice de extracción bajo es característico de la teofilina, que tiene un acla-
ramiento (véase el Capítulo 4) de aproximadamente 1.8 L/h. El ejemplo de índice
de extracción alto es característico del verapamilo, que tiene un aclaramiento de
aproximadamente 80 L/h. El flujo sanguíneo hepático es normalmente de unos
90 L/h.
el cambio de la actividad de las enzimas metabolizadoras del fármaco en
el hígado. En la Tabla 5.2 se resumen estos efectos.
Fármacos con índice de extracción hepática bajo
En el caso de los fármacos del tipo de la teofilina, que presentan una es-
casa extracción por el hígado, prácticamente toda la dosis supera el pri-
mer paso hepático y la biodisponibilidad es esencialmente completa siem-
pre que los fármacos tengan una buena absorción intestinal. Incluso la
duplicación o la reducción a la mitad de la pequeña proporción extraída
por el hígado no supone una diferencia significativa en términos de bio-
disponibilidad (véase la Tabla 5.2).

Fármacos con índice de extracción hepática alto
En el caso de los fármacos del tipo del verapamilo, que son extraídos efi-
cientemente por el hígado, la mayor parte de la dosis se extrae en el pri-
mer paso a través del hígado, de forma que sólo una pequeña propor-
ción alcanza intacta la circulación sistémica (Tabla 5.2). La inducción o la
inhibición de las enzimas metabolizadoras sólo tiene un pequeño efecto
sobre el índice de extracción hepática y, por consiguiente, sobre el acla-
ramiento sistémico (véase el capítulo anterior), pero tiene un importante
efecto sobre la proporción que escapa de la extracción, que es
(1-ín-dice de extracción hepática) y, por lo tanto, tiene un efecto
importante sobre la biodisponibilidad (Tabla 5.2).
Para estos fármacos, la actividad enzimática hepática es un importante
determinante del metabolismo de primer paso y de la biodisponibilidad
oral, en tanto que el flujo sanguíneo hepático es el principal deter-
minante del aclaramiento sistémico. Los cambios en el flujo sanguíneo
hepático alteran el aclaramiento de primer paso y la biodisponibilidad
de los fármacos con índice de extracción hepática alto. Sin embargo, los
cambios en el flujo sanguíneo hepático también alteran el aclaramiento
sistémico de estos fármacos. Los dos efectos ocurren en direcciones opues-
tas y son aproximadamente de la misma magnitud, por lo que se anulan el
uno al otro. Esto se analizará en mayor detalle en el Capítulo 6.
¿Por qué es importante el aclaramiento de primer paso?
• Variabilidad en la respuesta farmacológica. Como se ve en la Tabla 5.2, in-
cluso los cambios pequeños en el índice de extracción hepática de fár-
macos tales como el verapamilo causan grandes cambios en la biodis-
ponibilidad. Por consiguiente, las concentraciones plasmáticas de estos
fármacos después de la administración oral a menudo son más varia-
bles, tanto en el mismo individuo como de un individuo a otro, que
las concentraciones plasmáticas de los fármacos con una biodisponi-
bilidad casi completa.
• Relaciones entre las dosis orales e intravenosas. Con el fármaco con índice
de extracción alto de la Tabla 5.2, sólo el 10% de la dosis oral alcanza

la circulación sistémica, en comparación con el 100 % (por definición)
de una dosis intravenosa. Si no hay otros factores que compliquen el
proceso, la dosis oral tendrá que ser, pues, 10 veces la dosis intravenosa
para alcanzar unas concentraciones plasmáticas y unos efectos si-
milares mediante ambas vías de administración. En el caso de fárma-
cos con biodisponibilidad completa, las dosis oral e intravenosa son
similares.
• Rutas alternativas de administración. Algunos fármacos experimentan
una extracción tan alta en el hígado que su biodisponibilidad oral es
insignificante. El trinitrato de glicerilo y la ergotamina son ejemplos
de ello; ambos tienen un aclaramiento de primer paso del 99 % o más
y, por consiguiente, su biodisponibilidad por vía oral es inferior al 1 %
de la dosis. El trinitrato de glicerilo se administra por vía sublingual
porque el drenaje venoso de la boca va directamente a la circulación
sistémica y se evita el primer paso hepático. La administración trans-
dérmica de trinitrato de glicerilo logra el mismo resultado, y también
proporciona un aporte lento y sostenido del fármaco.
Parte de la circulación rectal (aproximadamente la tercera parte) es sis-
témica en vez de portal, de forma que la administración rectal reduce
el aclaramiento de primer paso. No obstante, la absorción de fárma-
cos en el recto a menudo es irregular e incompleta.
La administración mediante inhalación también puede utilizarse para
el aporte sistémico destinado a evitar el aclaramiento de primer paso
de ciertos fármacos (p. ej., la ergotamina). Cuando se administran fár-
macos mediante inhalación para obtener efectos locales en los pulmo-
nes, el aclaramiento extenso de primer paso puede ser un mecanismo
protector frente a los efectos sistémicos del fármaco que se deglute (a
menudo hasta el 90 % de la dosis inhalada) en vez de pasar a los pul-
mones. Son ejemplos de ello el salbutamol, un agonista de los adre-
norreceptores β2, y la beclometasona, un corticosteroide inhalado.
• Interacciones farmacológicas. Como se ve en la Tabla 5.2, la inducción o
la inhibición de las enzimas hepáticas metabolizadoras de fármacos
por otros fármacos o agentes medioambientales, como el humo de ci-
garrillos, puede causar grandes cambios en la biodisponibilidad oral
de los fármacos con aclaramiento alto, pero no en la de los fármacos

4
•
•
in
L
d
n
tr
d
t
p
la
fe
A
46
con aclarami
efecto.)
• Enfermedad h
tancial de la
cionales debi
Figura 5.3. E
intera
• sujetos de con
nductores de enz
La biodisponibilid
de la biodisponib
nibilidad oral abs
ravenosa) es de
dosis oral se abso
iconvulsivos indu
pero ninguno de
atadores. En cu
elodipino en el p
Adaptado con au
Farm
iento bajo. (En
hepática. En la e
circulación por
ido a la presenc
Efecto sobre la
acción farmac
trol sanos; ▲ pa
zimas hepáticas
dad oral relativa
ilidad observada
soluta habitual d
aproximadament
orbería intacta en
uctores de enzima
e los pacientes
uatro de los 10
plasma.
utorización de La
macocinética f
la Fig. 5.3 se m
enfermedad hep
rtal no perfunde
cia de cortocircu
a biodisponibi
cológica con lo
acientes epiléptic
en los pacientes
a en los sujetos s
el felodipino (en
te el 15 %, sólo a
n los pacientes s
as. En este estud
epilépticos, ex
pacientes epilé
ancet 1988; 2:48
fácil
muestra un ejem
pática crónica, u
e las células he
uitos funcionale
lidad del felod
os antiepiléptic
cos tratados con
s epilépticos se r
sanos. Puesto qu
n comparación c
aproximadamente
ometidos a tratam
dio, 10 de 12 suje
xperimentaron ef
épticos no pudo
1.
mplo de este
una parte sus-
epáticas fun-
es intrahepá-
dipino por
cos
antiepilépticos
redujo al 6.6%
ue la biodispo-
on la dosis in-
e el 1 % de una
miento con an-
etos de control,
fectos vasodi-
detectarse el

ticos o de cortocircuitos anatómicos extrahepáticos. Si el 50 % de la san-
gre portal no perfunde las células hepáticas funcionantes, el 50 % del
aclaramiento de primer paso se evitará, y la biodisponibilidad aumen-
tará de forma marcada. En el caso del fármaco con índice de extrac-
ción alto de la Tabla 5.2, la biodisponibilidad y la dosis eficaz estarían
aumentadas del 10 al 55 % (es decir, 5.5 veces) en esta situación. Por
consiguiente, los fármacos con extracción hepática alta administra-
dos a pacientes con enfermedad hepática tienen una especial ten-
dencia a causar una mayor incidencia de efectos adversos.
• La biodisponibilidad sistémica de un fármaco después de la adminis-
tración oral está determinada por el grado de absorción en la circula-
ción portal y por el grado de extracción de primer paso en el hígado.
• El grado de extracción hepática de primer paso es un importante de-
terminante de la biodisponibilidad de los fármacos con índice de ex-
tracción hepática alto, pero no de los fármacos con índice de extrac-
ción hepática bajo.
• En el caso de los fármacos con índice de extracción hepática alto, el
grado de extracción de primer paso es una fuente importante de va-
riabilidad en la respuesta del fármaco, y es un importante determinan-
te de la vía de administración del fármaco, los efectos de la enferme-
dad hepática y las interacciones farmacológicas, así como de la relación
entre las dosis oral e intravenosa.
Presuntas de autoevaluación
1. Biodisponibilidad:
a) es el grado en el que un fármaco se absorbe en el intestino
b) es la fracción del fármaco metabolizado en el primer paso
hepático
c) es la fracción de la dosis que alcanza la circulación sistémi-
ca intacta

48 Farmacocinéticafácil
d) es una medida del metabolismo de primer paso y de la ab-
sorción intestinal
e) sólo se refiere a la administración de fármacos por vía intra-
venosa
2. Un fármaco tiene un índice de extracción hepática (EH) de 0.6 y
se absorbe en un 40% en el intestino. La biodisponibilidad es:
a) 0.4
b) 0.6
c) 0.16
d) 0.24
e) 0.10
3. Se prueba un nuevo fármaco genérico en un estudio de biodis-
ponibilidad respecto de la marca del medicamento innovador.
El AUCoral para el genérico es 1200 mg x h/L, y para el medica-
mento innovador, de 1000 mg x h/L.:
a) la biodisponibilidad relativa de la formulación genérica en com-
paración con la marca del medicamento innovador es de 1.2
b) la biodisponibilidad absoluta de la marca del medicamento
innovador es de 1.0
c) la formulación genérica se consideraría habitualmente bioe-
quivalente a la marca del medicamento innovador
d) la biodisponibilidad absoluta de la marca del medicamento
innovador es de 0.83
e) la marca genérica es mejor que la marca del medicamento
innovador
4. Para los fármacos con índice de extracción hepática bajo que se
absorben completamente, la duplicación del índice de extrac-
ción hepática:
a) duplica la biodisponibilidad
b) supone una escasa diferencia en términos de biodisponibilidad
c) reduce a la mitad la biodisponibilidad
d) reduce la biodisponibilidad en un 40%
e) aumenta la biodisponibilidad en un 40%

5. ¿Cuál de las siguientes vías de administración evita completa-
mente el aclaramiento de primer paso?
a) bucal
b) sublingual
c) rectal
d) oral
e) transdérmica

6
PREDICCIÓN DE LAS INTERACCIONES
FARMACOLÓGICAS Y LOS EFECTOS
DE LAS ENFERMEDADES PARA LOS FÁRMACOS
METABOLIZADOS
Para los fármacos que se eliminan fundamentalmente mediante el meta-
bolismo, analizamos en el Capítulo 4 los factores fisiológicos que deter-
minan el aclaramiento sistémico, y en el Capítulo 5, los factores que de-
terminan el aclaramiento de primer paso. Los fármacos que se administran
por vía oral son objeto de aclaramiento tanto de primer paso como sisté-
mico. Ahora debemos ensamblar ambos y examinar los procesos fisioló-
gicos que determinan la concentración en estado de equilibrio estaciona-
rio (Css) de diversos tipos de fármacos cuando se administran por vía oral o
intravenosa (sistémica). Por el momento, seguiremos suponiendo que el
fármaco se metaboliza totalmente y se absorbe totalmente en el intestino
(fg = 1.0) y, a continuación, pasaremos a analizar de qué forma el co-
nocimiento de unos pocos parámetros farmacocinéticos sencillos nos per-
mite realizar predicciones en un ámbito relativamente amplio sobre el
comportamiento de un fármaco en la práctica.
¿Qué determina las concentraciones de un fármaco
en estado de equilibrio estacionario durante la
administración crónica?
El primer aspecto a destacar es que generalmente sólo el fármaco libre
(fármaco no unido a las proteínas del plasma o a las células sanguíneas;
véase el Capítulo 8) es el que interacciona con los receptores y produce

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