Módulo: Unidad Patología Endocrina Tutor: Javier Alfonso Rosas Bahamonde Tutor: Javier Rosas Bahamonde Jueves 07 Noviembre 2013 Jueves 07 Noviembre 2013

1. Clase Patología II: Diabetes Mellitus e Insulino Resistencia.
Tutor: Javier Rosas Bahamonde.
Audio clase de la mañana, Jueves 07 Noviembre 2013.
Clase 28, Patología Endocrina: DIABETES MELLITUS e INSULINO RESISTENCIA
Bien la clase de hoy día en la mañana está orientada a uno de los trastornos endocrinos que son
productores de patologías en diferentes sistemas y que traen consigo no solamente complicaciones desde el
punto de vista fisiopatológico sino también costos de salud pública bastante altos en Chile y a nivel mundial,
es entretenido esto de la diabetes… es más bonito que la hipertensión!!! Así que ánimo.
En general la DIABETES viene del griego que significa sifón y que implica entonces una eliminación
exagerada de agua no cierto, por una parte del riñón. Y el término de MELLITUS … porque uno
generalmente no cierto la menciona como diabetes mellitus, viene porque esta orina tiene un sabor dulce.
(iugg) En algún momento alguien la probó… yo no la he probado (risas) y obviamente la persona que la
probó le encontró que tenía sabor a miel.
Bueno para detectar diabetes en los individuos se realiza entre otra cosas un examen de orina y
antiguamente para realizar estos examenes, no existían estas tiritas radioactivas que hay hoy en día para
medir los niveles de glucosa en la orina, y lo que se hace hoy en día es que se coloca una tirita dentro de la
orina, que trae muchos indicadores y te dice, tiene proteínas o no tiene proteínas, tiene leucocitos o no tiene
leucocitos, tiene hemoglobina o no tiene hemoglobina, tiene nitritos o no tiene nitritos, tiene niveles de
glucosa o no tiene glucosa, y dependiendo de la intensidad del color, el tecnólogo médico que es el que
analiza los examenes de orina, informa 1 o 2, 3 cruces de todos los componentes que presenta la orina en
ese momento. Pero antiguamente eso no era así, y se hacían ensayos de titulación y efectivamente antes la
orina había que pipetearla y por ahí yo creo que no falto el que la pipeteó (jajaja)…. se la tomó y le encontró
de que tenía sabor dulce.
Bueno hoy en día se sabe que a nivel mundial el nº de personas con estas alteraciones va aumentando y lo
importante es que si nosotros lo vemos en 30 años BÁSICAMENTE los índices de personas diabeticas a
nivel mundial, se está duplicando incluso un poco más y eso es lo que hace que en todos los países y del
cual Chile no esta excento, todos los fondos de investigación, estén justamente destinados por ejemplo a la
evaluación poblacional y al tratamiento de este tipo de patologías…. Yo por ejemplo en mi caso, hace 2
años atrás realice un proyecto de investigación acá en la universidad con fondos concursables que duró 7
meses y del cual basicamente era evaluar el riesgo cardiovascular presente en carreras del área de la salud,
evaluando los factores modificables y no modificables que ustedes ya conocen y que los vimos la clase
pasada, y los resultados fueron muy alarmantes en todas las carreras con índices muy altos de riesgo
cardiovascular, teniendo en cuenta que todos nosotros, somos personas jóvenes y que vamos a ser futuros
profesionales de la salud y por consiguiente estos malos resultados, también se reflejan con los datos que
actualmente hay en Chile y el mundo, y bueno la idea de este estudio fue evaluar la población afectada y
crear conciencia de esta problemática mediante intervención y lo importante de esto es que los factores de
riesgo cardiovascular engloban multiples patologías, tampoco es la idea de que seamos profesionales de la
salud enfermos, siendo que uno desde forma individual y que desde cada una de nuestras diferentes
profesiones tenemos que predicar con el ejemplo para conseguir buenos resultados desde el punto de vista
clínico y mejorar la calidad de vida también a los individuos.
Otros proyectos de investigación se están llevando a cabo en el ámbito del tratamiento por ejemplo en la
uach actualmente hay un proyecto consorcio que apareció en tv también… y algo les comente cuando vimos
la clase de reparación de parches que se llaman epidérmicos, que justamente lo que se esta haciendo es
probarlo en personas con pie diabético, con muy buenos resultados hasta el momento… porqué??? Porque
justamente esas personas tienen o generan, porque lamentablemente el costo de salud, el pais lo ve, no
tanto con mejorarles la calidad de vida a estas personas, sino tambien disminuir los costos que trae consigo

2. mantener la calidad de vida a estos individuos y obviamente hoy en día en todo los países, las grandes
complicaciones, es que estos individuos tienen un costo de salud pública asociado que es muy alto, en el
caso de las personas con pie diabetico, tienen que estar constamente en curaciones, en estas curaciones
que hacen por dehibridación que es extraerles el material necrótico de la pierna, administrarles bastante
cantidad de antibioticos porque es un tejido altamente expuesto a los procesos infecciosos bacterianos más
una serie de factores que induzcan la proliferación del tejido que quedó sano y ver si es que hay posibilidad
de que se repare y como ya hemos visto.. eso no ocurre y lo que se empieza a hacer es amputar la zona de
la necrosis, primero los dedos, después el pie y por consiguiente la pierna, entonces tienen un costo de
salud que es alto y además no cierto desde ese punto de vista como hemos visto, estos individuos con
diabetes tienen la alta probabilidad de desarrollar otro tipo de patologías, sufren de dislipidemias, presentan
alteraciones vasculares, se hacen hipertensos, etc. Esas personas si tienen que ingerir un coctel importante
de fármacos para sus diversas patologías, en el hospital por ejemplo lo van a ver de gente que llega con un
neceser o una bolsa muy grande ha buscar sus fármacos para lograr bajar sus niveles de colesterol, para la
diabetes, para que le controlen la hipertensión, para las heridas etc.
PANCREAS
Ya…. Vamos con un breve resumen, el páncreas esta constituido como ya sabemos por 2 porciones, una
porción endocrina y una porción exocrina.
La porción exocrina es la más predominante es de alrededor de un 85% a 90% mientras que en la porción
endocrina que es donde están los islotes de langerhans es de alrededor de un 15%.
Ahora ambas funciones del páncreas son importantes, la porción endocrina por la regulación hormonal que
tiene y la porción exocrina ya que recuerden ustedes que se liberan enzimas que participan en el proceso
digestivo y el bicarbonato que lo que hace es tamponar el bolo alimenticio que viene con un pH
extremadamente ácido desde el estomago y que podría ser altamente irritativo para las paredes del intestino
y este proceso es regulado BASICAMENTE por el páncreas y de ahí la complicación de que hoy en día el
transplante pancréatico practicamente no ha sido efectivo y de ahí la complicación de que cuando hay una
falla pancreática, esta alteracion muchas veces es incompatible con la vida.
El pancreas al igual que el higado recuerden que tiene una tasa de reparación frente al daño….. pero tiene
una tasa de regeneración que no es ilimitada. Entonces estan la zona de los ductos o los conductos en
donde están las glándulas en donde se secretan algunos iones y las enzimas, estan principalmente los
islotes de langerhans que están constituídas por varios tipos de células (las celulas no vierto alfa, las celulas
beta, las celulas delta) y estas celulas se han especializado en la secreción de diversas hormonas en
particular. Acá igual podemos observar de que tiene esta porcion exocrina como vemos aquí, constituído
principalmente por las glándulas exocrinas y estas glándulas entonces son las encargadas de secretar como
dijimos las enzimas digestivas y el bicarbonato de sodio.
Hacia la cabeza del páncreas, está la porción endocrina que se encarga BASICAMENTE de liberar insulina
y glucagón ¿Qué otra hormona? …….. la somatostatina y de hecho es que si nosotros obviamente
utilizamos como hemos dicho, una tecnica inmunocitoquímica con un anticuerpo para detectar las células
específicas que se encargan de secretar cada una de estas hormonas, vemos que las más abundantes
dentro de estos islotes pancreaticos son justamente las celulas beta que secretan insulina, despues
tenemos un porcentaje menor las celulas alfa que son las que secretan el glucagón y que están como
ustedes se fijan intercaladas con las celulas beta (porque este es el mismo corte) y un menor nº son las
celulas delta que son las que secretan somastostatina, lo que hace esta hormona entre otras cosas es
regular justamente la secreción de insulina y de glucagón.

3. Vida Media de la insulina
En general la insulina tiene una vida ½ muy corta entre 5 a 6 minutos, por lo tanto no cierto esta insulina
tiene que alcanzar una velocidad más o menos importante en el torrente circulatorio para alcanzar sus
receptores en la célula blanco o en la célula diana y por lo mismo como tiene una alta tasa de degradación
por insulinasas (por enzimas que degradan insulina) es que en general se secrete como una pre –
proinsulina es decir como un zimogeno que necesite entonces de un procesamiento o de un corte
proteolítico para obtener el péptido maduro o el péptido que tiene la actividad biológica. En el caso como
ésta pre-proinsulina se procesa, posteriormente libera la insulina madura y libera lo que se conoce como
“péptido C” y este péptido c es importante desde el punto de vista clínico, porque se pide para determinar si
efectivamente el problema por el cual el individuo tiene niveles de glucosa altosvo o presenta diabetes no
esté justamente en el procesamiento de la insulina.
Recuerden que en el caso de la diabetes las alteraciones pueden estar básicamente en multiples niveles, en
el caso de la Diabetes Mellitus tipo I como vamos a revisar en más detalle hay una alteración genética que
hace que las células beta-pancreáticas se destruyan y por lo tanto los niveles de insulina sean bajos. Pero
en el caso de los individuos que presentan Diabetes Mellitus Tipo II las alteraciones a nivel de la insulina
están a nivel de:
- Su sintesis
- Su procesamiento
- Su transporte (no cierto??) y el hecho de que logren unirse a sus receptores blanco es lo que decíamos
que se conoce como la resistencia periferica, porque? Porque la falla puede estar en la estructura del
receptor, en este sentido el individuo puede que tenga alguna alteracion genetica por el cual el receptor
tenga un cambio conformacional y que no logre unirse a la insulina o como en el caso de los que presentan
obesidad de tipo visceral que secretan adipoquinas que son citoquinas que van y ocupan el lugar de unión
para la insulina, de tal manera que bloquean este sitio de unión, en este caso básicamente la insulina da
vuelta y vuelta en el organismo y no logra unirse a su receptor porque esta ocupado por estas citoquinas o
adipoquinas que se llaman así porque son secretadas principalmente por el tejido adiposo.

4. Y entonces para ver si la falla esta en el procesamiento, lo que se hace es determinar los niveles de péptido
C.
Ahora como se sintetiza esta insulina??
Se sabe que las células b-pancreatico presentan 2 fases, una fase de liberación inmediata y una fase de
sintesis activa de insulina, justamente esta fase de liberación inmediata la pueden hacer porque tienen este
pre-cursor preformado dentro de la célula b-pancreático y luego la fase de síntesis activa implica obviamente
que tiene que compensar todo un proceso de síntesis de insulina para la 2da fase entonces de liberación.
En general como vemos este proceso es dependiente de de las células b-pancreáticas como vamos a ver
por transportadores GLUT 1, después un dato importante es que no en todos los tejidos hay una captación
de glucosa dependiente del receptor de insulina, de hecho la misma celula b-pancreatica no lo es y el tejido
nervioso, cristalino y los globulos rojos tienen la capacidad de incorporar glucosa en ausencia de insulina.
Ahora pasa, pasa y muchas veces me ha pasado que muchas veces por ahí leen y dicen pero javier yo leí
que estas células si tienen receptores de insulina….. efectivamente no es que no tengan receptores de
insulina, tienen receptores de insulina que se unen en este tipo de tejidos, pero no regula enviar los GLUT a
la membrana ni la captación de glucosa, sino que regula basicamente las otras funciones que conversamos
que van principalmente al efecto mitogenico que tiene la insulina que es de regular la proliferación celular, la
supervivencia celular o el aumento en la síntesis de proteínas, todos esos efectos que actualmente han sido
atribuidos a esta molecula, que se dice que es una molécula multifacética, no solamente la insulina se
preocupa de la captación de glucosa.
Entonces el proceso es un poco complicado, pero vemos que en general ingresa la glucosa principalmente a
traves de un GLUT 2 (transportador para glucosa tipo 2) que hay diferentes tipos de GLUT y esta glucosa
entonces, ingresa al mecanismo metabolico, va hacia la mitocondria, favorece la síntesis de ATP y lo que se
sabe es que este ATP es capaz de bloquear un receptor para las sulfanilureas, de tal manera que se
inactiva un canal de potasio, se depolariza la membrana y favorece el ingreso de calcio…. ¿Por qué es
importante el ingreso de calcio a la célula? Porque si se acuerdan de sus clases de bioquimica, todos los
movimientos intracelulares son justamente dependientes de calcio, toda la fusión de vesículas la insulina
que estaba en una vesícula y en el citoplasma para alcanzar la membrana celular, requiere justamente de
un flujo de calcio y ¿Por qué no podemos tener alto flujo de calcio en la célula? A ver si se acuerdan….
Activaba no cierto, la necrosis, es por eso que lo mantenemos en alta concentración en el extracelular y lo
tomamos solamente para procesos puntuales, en este caso el flujo de calcio solamente se utiliza para la
secreción de insulina… si?? Y una vez que la insulina secretó este proceso entonces cesa. Por lo tanto
como quien dice un incremento del calcio puntual o pulsátil o un pulso de calcio, no es mantener no cierto
aumentado los niveles de calcio en todo momento. (que manera de hablar csm…. :/ XD)

5. Entonces lo que vemos si ustedes se fijan es que en un primer momento, este es un radioinmunoensayo
para la insulina, en un 1er momento entonces tenemos no cierto una liberación de esta insulina la cual
aumenta y tiene un 2do pulso cuando aumenta la sintesis activa de esta molecula y posteriormente viene
una segunda fase de liberación.
Ahora que es lo que hace la insulina sobre su celula blanco??? sobre la celula blanco se ha visto que
desde el punto de vista no cierto del musculo, se supone que la insulina llega y se une a su receptor,
normalmente este receptor como vemos esta como un monómero (como un monómero significa que cada
subunidad está cada una por su lado en la membrana plasmatica) y que cuando la insulina se acerca se
produce básicamente un receptor activo, es decir (un receptor que junta estas 2 subunidades) y que ahora
forma un dímero y ahora este dimero aloja la insulina e induce los mecanismos de fosforilación y de
señalización intracelular, principalmente la vía de las MAPkinasa muy conocida ya por ustedes y esta vía de
las MAPk controla: el crecimiento celular, la proliferación y la expresión génica y a su vez activa la vía PI3K
que es otra vía de señalización intracelular y que está asociada con la síntesis de lípidos, proteinas y
glicogenos que le otorga a la insulina la consideración de ser una hormona anabolica (que induce un
balance más hacia la sintesis que hacia la degradación), la sobrevivencia y supervivencia celular porque
ésta via regula…. si es que la célula va o no hacia un proceso de apoptosis y la translocación de los GLUT4
que están normalmente almacenados en vesiculas intracelulares y que cuando se activan estos
mecanismos de señalización se activan estos GLUT 4 y son rapidamente transportados hacia la membrana
plasmatica y en la membrana adquieren su conformación activa y permiten entonces la captación y el
ingreso de la glucosa.
De ahí la importancia de individuos que tienen Diabetes Mellitus tipo II, y en la cual la falla esta finalmente
en el receptor, porqué??? Porque a estos individuos no sacamos nada con administrarles insulina exógena,
si es que el problema estuviera por ejemplo como dijimos hace un rato en el procesamiento de la insulina o
en la estructura de la insulina…. Me entienden??? Porque el problema no es la insulina, el problema es el
receptor y el receptor nosotros no lo podemos modificar porque ya viene con una alteración desde el punto
de vista genético y como todos sabemos todavía no contamos con la terapia génica y en el caso de la DM II
la insulina no logra unirse al receptor porque hay un bloqueo u obstaculo por la presencia de una
adipoquina, y por lo tanto ahí este individuo tiene un mejor pronóstico, porqué?? Porque si nosotros
logramos disminuirle su obesidad visceral o el grado de dislipidemia podemos mejorar la insulino-resistencia
y hacer que nuevamente su receptor se haga sensible a la insluina. Pero cuando la falla genetica esta en el
receptor o en los mecanismos de señalización intracelular que son activados por este receptor las
posibilidades son muy escasas en términos de tratamiento y aún cuando seguramente uds ya revisaron. lo
que uno hace es baypassear a la celula o engañarla desde el punto de vista metabólico en el sentido que no

6. le damos glucosa, sino un análogo de la glucosa (como la fructosa o sacarosa) de tal manera, de que pasen
de este tipo de compuestos y luego la célula la transforme dentro de ella en glucosa, que es la mejor
moneda de cambio a la hora de realizar síntesis de ATP. Ahora igual en esto, los individuos tienen la
principal complicación de que tienen niveles de insulina altos y la hiperinsulinemia, es una complicación
desde el punto de vista fisiopatológico, o sea logramos controlar su síntesis de ATP y energética pero no
disminuímos el otro problema.
Reguladores de la secreción de insulina
Principalmente favorecen su secreción, las sustancias que son ricas en energía y dentro de este grupo están
los alimentos ricos en aminoacidos como (la arginina, la glicina) los ácidos grasos y los cuerpos cetónicos
que inducen rápidamente una secreción de insulina.
Dentro de los hormonales están las enterohormonas, hormonas del sistema intestinal, principalmente las
incretinas.
Entonces desde el punto de vista farmacológico una cosa que se hace es que en los pacientes con diabetes
mellitus tipo II es bloquear de alguna manera la secreción de estas hormonas frente a la presencia de
alimento, de tal manera que ahí, tenemos un mecanismo por el cual logramos disminuir los niveles de
insulina y disminuir en algún grado la hiperinsulinemia.
El glucagón y las prostaglandinas, vamos a ver más de ellos en la clase de la tarde…..…la estimulación
vagal mediante un efecto b-adrenérgico.
Algunos fármacos y los mismos niveles entonces de glicemia.
Inhiben su secreción la somastostatina y la noradrenalina, principalmente por la activación de los receptores
alfa-adrenérgicos.
Ya, básicamente entonces las acciones metabólicas de esta insulina a nivel muscular, tienen principalmente
una función anabólica, lo mismo que en el tejido adiposo y en el hígado, en el sentido que como vemos en
celeste es capaz de favorecer la captación de glucosa y favorecer la producción de lípidos, se dice que es
anabólica porque además como vemos a nivel del tejido adiposo disminuye la glicolisis, hace que disminuya
el catabolismo y que favorezca principalmente las vías anabólicas.
A nivel del músculo aumenta la captación de glucosa, aumenta la síntesis de proteínas, a nivel del hígado
disminuye la generación de glucosa (la gluconeogénesis o generación de novo) y aumenta la sintesis de
glicogeno, lo mismo que en el músculo, también favorece entonces la sintesis de glicógeno y a nivel del
higado aumenta la lipogénesis, de ahí que muchas veces los individuos que tienen hiperinsulinemia también
tiendan a tener un hígado graso y además como mencionabamos entonces en otros tejidos logren tener un
rol como mitógeno, aumentando entonces la proliferación celular, aumentando la tasa de sobrevivencia y
disminuyendo la tasa de apoptosis, obviamente para aumentar la proliferación celular nosotros ya sabemos
que tiene que inducir un aumento importante en la síntesis de proteínas.
Ya, como concepto la diabetes se dice que es una patología que tiene múltiples agentes etiológicos y que se
caracteriza por presentar un aumento en la glicemia crónico y que causa trastornos del metabolismo de los
carbohidratos, de las grasas y de las proteínas, básicamente los trastornos a nivel de estas vias metabolicas
son las responsables de las alteraciones con respecto a la producción o secreción de insulina, o ambas hay
individuos que presentan muchos factores etiologicos por los cuales desencadenan la presentación de esta
diabetes.

7. En general como mencionabamos, cuando la insulina se acopla a su receptor, este receptor desencadena
todos los mecanismos que vimos recién y favorece el ingreso y la captación de la glucosa, en aquellos
individuos que tienen la diabetes mellitus tipo I o insulino dependiente, la complicación esta en tener insulina
exogena para suplir sus necesidades metabólicas, y obviamente cuando esta insulina es administrada de
manera exógena, el individuo a través de este mecanismo puede realizar una vida practicamente normal
gracias a que tiene insulina suficiente para unirse al receptor y que el receptor permita la captación y el
ingreso de la glucosa a la célula. La complicación esta no más, en tener la insulina exógena para
administrarla a nivel braquial o en el pliegue abdominal.
En el caso de la diabetes mellitus tipo II no insulino dependiente, la alteración esta principalmente, o de la
cual más fuertemente se asocia es básicamente a una falla a nivel del receptor que impide que la insulina
actúe sobre este receptor, de tal manera que la glucosa entonces no es captada.
Ya…….. seguimos y terminamos en la tarde…. dudas hasta ahí????
Audio: Clase de Patología II, Jueves 07 noviembre 2013
Módulo 4, 12.30 hrs.