Ar-GLP1 vs insulina en DM2. Ponencia en el 9 Cursos Internacional ENDIMET Cartagena de Indias organizada por ACE. 8 octubre 2022

1. “ AR-GLP1 vs
INSULINAS”
Endocrinología y Nutrición. Hospital Universitario Virgen
Macarena.
EndoCM Salud Cardiometabólica Diabetes y Obesidad. Vithas
Sevilla
Dr. Cristóbal
Morales

5. @CristobMorales
CONFLICTO DE INTERESES
Ensayos clínicos Novonordisk, Sanofi,
Astra Zeneca, Pzifer, Lilly, Merck, Lexicon,
FPS,Hanmi, Janssen Boehringer, Takeda, Roche,
Theracos, LeeGanz
Advisory board Novonordisk, Lilly, MSD,
Boehringuer, Astra, Sanofi, Abbot
Ponente Sanofi, Novonordisk, Astra Zeneca,
Roche, Lilly, Boehringher, MSD, Ferrer, Janssen,
Abbot
110 ENSAYOS
CLINICOS
DIABETES OBESIDAD RCV
TECNOLOGÍA

6. @CristobMorales
ESCENARIO DIABETES 2022
AR- GLP1 VS BASAL
COAGONISTAS VS BASAL
GLP1+BASAL
NUEVAS GUIAS 2022
CONCLUSIONES
“ INSULINA BASAL
VS
AR-GLP1”

8. ¿Tenemos pacientes DM2 con Obesidad y RCV en nuestras consultas?
OBESIDAD
RCV

9. El
ADIPOCITO
LA PERDIDA DE PESO
CO-OBJETIVO JUNTO
A LA HbA1C
@CristobMorales
ESPERANDO A QUE
LO INCLUYAN EN
LAS GUIAS DE
ABORDAJE DE LA
DIABETES

11. Prevalencia de obesidad en
la población española1,†
El 50% de los pacientes con
DM2 tienen obesidad en
España1
La obesidad se asocia a un mayor riesgo CV en los pacientes
con DM2
En comparación con los no obesos, los pacientes con
obesidad y DM2 presentan un mayor riesgo de
† Obesidad: IMC ≥ 30 kg/m2. †† La enfermedad coronaria no mortal se definió como infarto de miocardio no mortal, angina inestable, procedimiento coronario percutáneo o revascularización coronaria. CV: cardiovascular;
DM2: diabetes mellitus tipo 2, IMC: índice de masa corporal.
1. Soriguer F, et al. Diabetologia. 2012;55:88-93; 2. Eeg-Olofsson K, et al. Diabetologia. 2009;52(1):65-73; 3. Millán C, et al. Rev Esp Cardiol. 2015;68(2):151-162.
71%
33%
Ictus2 Mortalidad por
cualquier causa2
Se produjeron episodios vasculares, hipertensión y lesión orgánica con una frecuencia significativamente mayor en los
pacientes con obesidad que en los no obesos con DM23
49%
Enfermedad
coronaria2,††

12. MédicoSAURIOS
RESISTENTES A LA EVOLUCIÓN
@CristobMorales

14. Respuesta normal a la insulina
Aumento
de la
insulina
Descenso
de la
insulina
La obesidad, la prediabetes y la diabetes tipo 2
son un continuo de enfermedad
HOMA2-%S, evaluación por el modelo homeostático, sensibilidad a la insulina; HOMA2-%B evaluación por el modelo homeostático, función de las células beta.
1. Tabák AG, et al. Lancet. 2012;379(9833):2279–90; 2. Kasuga. J Clin Invest. 2006;116:1756–60; 3. Aroda VR, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93:3259–65.
-14 -12 -6 -4 -2
0
4
6
8
10
12
2
60
120
140
160
180
200
100
80
Glucosa
(mmol/l)
Tiempo (años) hasta el diagnóstico de diabetes (año 0)
-10 -8 0
Unidades
HOMA
Obesidad Prediabetes Diabetes
2 h después de la carga de glucosa (mmol/l)
Glucemia en ayunas (mmol/l)
Sensibilidad a la insulina (HOMA2-%S)
Función de las células beta (HOMA2-%B)
Diabetes
Prediabetes
Obesidad
Hígado Músculo Tejido adiposo
Páncreas
Célula beta
Insulina
Aparición de resistencia a la insulina
Compensación de las células beta
Fracaso de las células beta

15. @Cristob_Morales

16. b-cell
Extrapolation of beta-cell function prior to diagnosis
0
20
40
100
–4 6
–10 –8 –6 –2 0 2 4
80
60
–12 8
Diabetes diagnosis
Years from diagnosis
Beta-cell
function
(%,
HOMA)
HOMA: homeostasis model assessment
Lebovitz. Diabetes Reviews 1999;7:139–53 (data are from the UKPDS population: UKPDS 16.Diabetes 1995;44:1249–58)
LA FUNCION CELULAR-BETA
DECLINA PROGRESIVAMENTE

17. MIEDO AL
PINCHAZO
HIPOs
TITULACION
DOSIS
+PESO
LEYENDA
NEGRA DE
LA
INSULINA
EDUCACIÓN
DIABETOLOGICA
@cristobMorales
EFICACIA
HbA1c
SEGURIDAD
100 años
de experiencia

20. @CristobMora
les
ESCENARIO DIABETES 2022
AR- GLP1 VS BASAL
COAGONISTAS VS BASAL
GLP1+BASAL
NUEVAS GUIAS 2022
CONCLUSIONES
“ INSULINA BASAL
VS
AR-GLP1”

21. Los agonistas del receptor del GLP-1 tienen efectos
multifactoriales más allá del control de la glucemia
 Contractilidad
 Función cardíaca
 Supervivencia de los
miocitos
 Cardioprotección
 Utilización de glucosa
 Vasodilatación
 Recaptación de glucosa
 Función del ventrículo
izquierdo
   Presión arterial
   Frecuencia cardíaca
 Producción de PNA
Corazón
 Secreción de insulina
 Biosíntesis de insulina
 Secreción de glucagón
 Proliferación de células beta
 Supervivencia de las células
beta
 Apoptosis
Páncreas
 Osteogénesis
 Masa ósea
Hueso
 Vaciamiento gástrico
 Motilidad digestiva
Tubo digestivo
 Producción endógena de
glucosa
 Esteatosis
Hígado
 Diuresis
 Natriuresis
 Albuminuria
 Inflamación renal
Riñón
 Ingesta de alimentos
 Ingesta de agua
 Memoria y capacidad de
aprender
 Neuroprotección
 Inflamación
 Conducta de gratificación
 Palatabilidad
 Apoptosis
Cerebro
 Sensibilidad a la insulina
 Recaptación de glucosa
Músculo
arGLP-1, agonista del receptor del péptido similar al glucagón 1; PNA, péptido natriurético auricular.
1. Müller TD, et al. Mol Metab. 2019;30:72-130; 2. Tsimihodimos V, et al. Eur J Pharmacol. 2018;818:103‐109.
Efectos de
los arGLP-1

22. GLP-1 receptor agonists in the treatment of type 2
diabetes –state of the art
Michael A.NauckDaniel R.QuastJakobWefersJuris
J.Meier

23. 23

24. Lancet Diabetes Endocrinol 2017; 5: 355–66
March 23, 2017 http://dx.doi.org/10.1016/ S2213-8587(17)30085-2
Hba1c:8,2%
IMC:33kg/m2
8,6 años de evolución

25. Lancet
Diabetes
Endocrinol
2017;
5:
355–66
March
23,
2017
http://dx.doi.org/10.1016/
S2213-8587(17)30085-2
-0,81%

26. Lancet
Diabetes
Endocrinol
2017;
5:
355–66
March
23,
2017
http://dx.doi.org/10.1016/
S2213-8587(17)30085-2
-6,33 Kg

27. PIONEER 1–5, 7–8: Cambio en HbA1c y peso corporal
FINAL DEL TRATAMIENTO: ESTIMADOR DEL PRODUCTO TESTADO (DE EFICACIA)
*p < 0,05 a favor de semaglutida oral comparada con placebo o el comparador activo. Criterio de valoración principal en PIONEER 7: sujetos que lograban una HbA1c < 7,0 %. Empa, empagliflozina; flex,
flexible; HbA1c, hemoglobina glucosilada; Lira, liraglutida; Pbo, placebo; PIONEER, Peptide innovation for early diabetes treatment; Sema, semaglutida; Sita, sitagliptina. 1. Aroda VR, et al. Diabetes Care.
2019;42:1724–32; 2. Rodbard HW, et al. Diabetes Care. 2019;42:2272–2281; 3. Rosenstock J, et al. JAMA. 2019;321:1466–80; 4. Pratley R, et al. Lancet. 2019;394:39–50; 5. Mosenzon O, et al. Lancet
Diabetes Endocrinol. 2019;7:515–27; 6. Pieber TR, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019;7:528–39; 7. Zinman B, et al. Diabetes Care. 2019;42:2262–2271.

28. CVOTs en DM2: GLP1
2013 2014 2015 2016 2017 2018 2019 2020 2021 2022 2023 2024
DEVOTE
(Insulin degludec, insulin)
n=7637; duration ~2 yrs
Q2 2017 – RESULTS
EMPA-REG
(Empagliflozin, SGLT-2i)
n=7000; duration up to 5 yrs
Q3 2015 – RESULTS
CANVAS
(Canagliflozin, SGLT-2i)
n=4418; duration 4+ yrs
Q2 2017 – RESULTS
DECLARE
(Dapagliflozin, SGLT-2i)
n=17,276; duration ~6 yrs
Q4 2018 – RESULTS
CANVAS-R
(Canagliflozin, SGLT-2i)
n=5826; duration ~3 yrs
Q2 2017 – RESULTS
CREDENCE
(Canagliflozin, SGLT-2i)
n=4464; duration ~5.5 yrs
Q3 2018 – CANCELLED
(+ve efficacy)
VERTIS CV
(Ertugliflozin, SGLT-2i)
n=8000; duration ~6 yrs
Completion Q3 2019
ELIXA
(Lixisenatide, GLP-1RA)
n=6068; follow-up ~2 yrs
Q1 2015 – RESULTS
REWIND
(Dulaglutide, OW GLP-1RA)
n=9622; duration ~6.5 yrs
Q4 2018 – TOP-LINE RESULTS
FREEDOM
(ITCA 650, GLP-1RA in DUROS)
n=4000; duration ~2 yrs
Q2 2016 – TOP-LINE RESULTS
EXSCEL
(Exenatide ER, OW GLP-1RA)
n=14,752; follow-up ~3 yrs
Q3 2017 – RESULTS
LEADER
(Liraglutide, GLP-1RA)
n=9340; duration 3.5–5 yrs
Q2 2016 – RESULTS
HARMONY
OUTCOMES
(Albiglutide, OW GLP-1RA)
n=9574; duration ~4 yrs
Q3 2018 - RESULTS
PIONEER 6
(Oral semaglutide, GLP-1RA)
n=3183; duration ~1.5 yrs
Q4 2018 – TOP-LINE RESULTS
EXAMINE
(Alogliptin, DPP-4i)
n=5380;
follow-up ~1.5 yrs
Q3 2013 – RESULTS
SAVOR
(Saxagliptin, DPP-4i)
n=16,492; follow-up ~2 yrs
Q2 2013 – RESULTS
TECOS
(Sitagliptin, DPP-4i)
n=14,671; duration ~3 yrs
Q4 2014 – RESULTS
CARMELINA
(Linagliptin, DPP-4i)
n=7003; duration ~4 yrs
Q3 2018 – RESULTS
ALECARDIO
(Aleglitazar, PPAR-αγ)
n=7226; follow-up 2 yrs
Termin. Q3 2013 – RESULTS
SCORED
(Sotagliflozin, SGLT-1i & SGLT-2i)
n=10,500*; duration ~4.5 yrs
Completion Q1 2022
SUSTAIN 6
(Semaglutide, OW GLP-1RA)
n=3297; duration ~2.8 yrs
Q3 2016 – RESULTS
CAROLINA
(Linagliptin, DPP-4i vs SU)
n=6103; duration ~8 yrs
Completion Q1 2019
TOSCA IT
(Pioglitazone, TZD)
n=3028; duration ~10 yrs
Q4 2017† – RESULTS
ACE
(Acarbose, AGI)
n=6522; duration ~8 yrs
Q2 2017 – RESULTS
AMPLITUDE-O
(Efpeglenatide, OW GLP-1RA)
n=4000*; duration ~3 yrs
Completion Q2 2021
Insulin
SGLT-2i
GLP-1RA
DPP-4i
PPAR-αγ
TZD
AGI
SOUL
(Oral semaglutide, OD GLP-1RA)
n=12,546*; duration ~3.5–5 yrs
Completion Q2 2024
SELECT
(Semaglutide, OW GLP-1RA)
n=17,500 *;
Duration: event driven, 1225 MACE
Completion Q3 2023
ELIXA
(Lixisenatide, GLP-1RA)
n=6068; follow-up ~2 yrs
Q1 2015 – RESULTS
REWIND
(Dulaglutide, OW GLP-1RA)
n=9622; duration ~6.5 yrs
Q4 2018 – TOP-LINE RESULTS
FREEDOM
(ITCA 650, GLP-1RA in DUROS)
n=4000; duration ~2 yrs
Q2 2016 – TOP-LINE RESULTS
EXSCEL
(Exenatide ER, OW GLP-1RA)
n=14,752; follow-up ~3 yrs
Q3 2017 – RESULTS
LEADER
(Liraglutide, GLP-1RA)
n=9340; duration 3.5–5 yrs
Q2 2016 – RESULTS
HARMONY
(Albiglutide, OW GLP-1RA)
n=9574; duration ~4 yrs
Q3 2018 - RESULTS
PIONEER 6
(Oral semaglutide, GLP-1RA)
n=3183; duration ~1.5 yrs
Q4 2018 – TOP-LINE RESULTS
SUSTAIN 6
(Semaglutide, OW GLP-1RA)
n=3297; duration ~2.8 yrs
Q3 2016 – RESULTS
AMPLITUDE-O
(Efpeglenatide, OW GLP-1RA)
n=4000*; duration ~3 yrs
Completion Q2 2021
SOUL
(Oral semaglutide, OD GLP-1RA)
n=12,546*; duration ~3.5–5 yrs
Completion Q2 2024
SELECT
(Semaglutide, OW GLP-1RA)
n=17,500 *;
Duration: event driven, 1225 MACE
Completion Q3 2023

31. Saraiva,
J.F.K.,
Franco,
D.
Oral
GLP-1
analogue:
perspectives
and
impact
on
atherosclerosis
in
type
2
diabetic
patients.
Cardiovasc
Diabetol
20,
235
(2021).
Cardiovascular disease
continuum-GLP-1 action

33. @CristobMora
les
ESCENARIO DIABETES 2022
AR- GLP1 vs BASAL
COAGONISTAS vs BASAL
GLP1+BASAL
NUEVAS GUIAS 2022
CONCLUSIONES
“ INSULINA BASAL
VS
AR-GLP1”

34. TWIN-CRETINAS
COAGONISTAS
(GIP-GLP1)
LOS GEMELOS
GOLPEAN 2
VECES

36. Stomach
• ↓ Gastric Emptying
Skeletal Muscle
• ↑ Insulin Sensitivity
• ↑ Metabolic Flexibility
• ↓ Ectopic Lipid Accumulation
Subcutaneous White Adipose Tissue
• ↑ Insulin Sensitivity
• ↑ Lipid Buffering & Storage Capacity
• ↑ Blood Flow
• ↓ Proinflammatory Immune Cell
Infiltration
Liver
• ↑ Insulin Sensitivity
• ↓ Hepatic Glucose Production
• ↓ Ectopic Lipid Accumulation
Pancreas
• ↑ Insulin
• ↓ Glucagon
Systemic
• ↓ Hyperglycemia
Systemic
• ↓ Hyperglycemia, Dietary Triglyceride
Pancreas
• ↑ Insulin
• ↑ Glucagon
Central Nervous
System
Skeleta
l
Muscle
Live
r
Subcutaneou
s White
Adipose
Tissue
Pancrea
s
Stomach
Central Nervous System
• ↑ Satiety
• ↓ Food Intake
• ↑ Nausea
• ↓ Body Weight
Central Nervous System
• ↓ Food intake
• ↓ Nausea
• ↓ Body weight
GLP-1 Receptor Agonism GIP Receptor Agonism
GIP Receptor Agonism
GLP-1 Receptor Agonism
Indirect Action
Can next generation incretin therapies combine
GLP-1R and GIPR-mediated actions?
Adapted from: Samms RJ, et al. Trends Endocrinol Metab. 2020;31(6):410-421

37. SURPASS-4
TIRZEPATIDE
SURPASS-3
TIRZEPATIDE

38. -1.87*
-2.09*
-1.93*
-2.24* -2.23*
-1.89*
-2.37*
-2.20*
-2.43*
-2.59*
-2.07*
-2.46*
-2.37*
-2.58* -2.59*
0.04
-1.86
-1.34 -1.44
-0.93
-3
-2
-1
0
HbA1c
change
from
baseline
(%)
HbA1c
Change From Baseline to Primary Endpoint. Efficacy Estimand
*P<.001 vs. placebo or active comparator.
Data are LSM (SE). mITT population (efficacy analysis set). MMRM analysis. Data labels are % HbA1c.
HbA1c = glycated hemoglobin; LSM = least squares mean; MET = metformin; mITT = modified intent-to-treat; MMRM = mixed model repeated measures; SEMA = semaglutide; SGLT2i = sodium-glucose co-transporter-2 inhibitor;
SU = sulfonylurea; TZP = tirzepatide.
1. Rosenstock J, et al. Lancet. 2021;398(10295):143-155. 2. Frias JP, et al. N Eng J Med. 2021;385(6):503-515. 3. Ludvik B, et al. Lancet. 2021;398(10300):583-598. 4. Del Prato S, et al. Lancet. 2021;(Accepted). 5. Dahl D, et al. Poster
presented at: ADA 2021. Poster LB-20.
TZP 5 mg
TZP 10 mg
TZP 15 mg
Active comparator
Placebo
Study SURPASS-11 SURPASS-22 SURPASS-33 SURPASS-44 SURPASS-55
Duration 40 Weeks 40 Weeks 52 Weeks 52 Weeks 40 Weeks
Baseline HbA1c 7.9% 8.3% 8.2% 8.5% 8.3%
N 478 1878 1437 1995 475
Superiority vs. Placebo SEMA 1 mg Insulin degludec Insulin glargine Placebo
Background therapy
Monotherapy Add-on to MET
Add-on to MET
or MET + SGLT2i
Add-on to MET,
SGLT2i, or SU
Add-on to insulin glargine ±
MET

39. Proportion of Patients Achieving HbA1c <7.0%
Efficacy Estimand
*
P<.001, †P<.05 vs. placebo or active comparator.
*P<.001, †P<.05 vs. placebo or active comparator.
Data are estimated mean; mITT population (efficacy analysis set). Logistic regression.
HbA1c = glycated hemoglobin; MET = metformin; mITT = modified intent-to-treat; SEMA = semaglutide; SGLT2i = sodium-glucose co-transporter-2 inhibitor; SU = sulfonylurea; TZP = tirzepatide.
1. Rosenstock J, et al. Lancet. 2021;398(10295):143-155. 2. Frias JP, et al. N Eng J Med. 2021;385(6):503-515. 3. Ludvik B, et al. Lancet. 2021;398(10300):583-598. 4. Del Prato S, et al. Lancet. 2021;(Accepted). 5. Dahl D, et al. Poster
presented at: ADA 2021. Poster LB-20.
87* 85†
82* 81*
93*
92* 89* 90* 88*
97*
88*
92* 93* 91*
94*
20
81
61
51
34
0
20
40
60
80
100
Patients
achieving
HbA1c
target
<7.0%
(53
mmol/mol)
TZP 5 mg
TZP 10 mg
TZP 15 mg
Active comparator
Placebo
Study SURPASS-
11
SURPASS-22 SURPASS-33 SURPASS-44 SURPASS-55
Duration 40 Weeks 40 Weeks 52 Weeks 52 Weeks 40 Weeks
Superiority vs. Placebo SEMA 1 mg Insulin degludec Insulin glargine Placebo
Background
therapy
Monotherapy Add-on to MET
Add-on to MET
or MET + SGLT2i
Add-on to MET,
SGLT2i, or SU
Add-on to insulin
glargine ± MET
HbA1c <7.0%

40. Proportion of Patients Achieving HbA1c <5.7%
Efficacy Estimand
*P<.001 vs. placebo or active comparator.
Data are estimated mean; mITT population (efficacy analysis set). Logistic regression.
HbA1c = glycated hemoglobin; MET = metformin; mITT = modified intent-to-treat; SEMA = semaglutide; SGLT2i = sodium-glucose co-transporter-2 inhibitor; SU = sulphonylurea; TZP = tirzepatide.
1. Rosenstock J, et al. Lancet. 2021;398(10295):143-155. 2. Frias JP, et al. N Eng J Med. 2021;385(6):503-515. 3. Ludvik B, et al. Lancet. 2021;398(10300):583-598. 4. Del Prato S, et al. Lancet. 2021;(Accepted). 5. Dahl D, et al. Poster
presented at: ADA 2021. Poster LB-20.
34*
29*
26*
23*
26*
31*
45*
39*
33*
48*
52* 51* 48*
43*
62*
1
20
5 3 3
0
20
40
60
80
100
Patients
achieving
HbA1c
target
<5.7%
(39
mmol/mol)
TZP 5 mg
TZP 10 mg
TZP 15 mg
Active comparator
Placebo
Study SURPASS-
11
SURPASS-22 SURPASS-33 SURPASS-44 SURPASS-55
Duration 40 Weeks 40 Weeks 52 Weeks 52 Weeks 40 Weeks
Superiority vs. Placebo SEMA 1 mg Insulin degludec Insulin glargine Placebo
Background
therapy
Monotherapy Add-on to MET
Add-on to MET
or MET + SGLT2i
Add-on to MET,
SGLT2i, or SU
Add-on to insulin
glargine ± MET
HbA1c <5.7%

41. Time Spent in Target Ranges 71-180 mg/dL
at Baseline and 52 Weeks
* p<0.05, ** p<0.01, *** p<0.001 versus insulin degludec. 3.9-10 mmol/L = 71-180 mg/dL. TZP = tirzepatide.
TZP 5mg TZP 10mg TZP 15mg Insulin degludec
48% 52%
0.3%
Baseline
39% 61%
0.3% 0.3%
50% 50%
85%*
0.6%***
15%
Week
52
91%***
8%***
1%**
91%***
0.8%***
9%***
54%
0.3%
46%
75%
2%
23%
Hypoglycaemic < 3.9 mmol/L Time In Range 3.9-10 mmol/L Hyperglycaemic > 10 mmol/L

42. Average CGM Values Over 24 Hours at Baseline,
24 Weeks, and 52 Weeks
Values are in mg/dL. avg = average. cv = coefficient of variation. stdev = standard deviation. TZP = tirzepatide.

43. Body Weight Change From Baseline to Primary Endpoint
Efficacy Estimand
*P<.001 vs. placebo or active comparator.
Data are LSM (SE); mITT population (efficacy analysis set). MMRM analysis.
LSM = least squares mean; MET = metformin; mITT = modified intent-to-treat; MMRM = mixed model repeated measures; SEMA = semaglutide; SGLT2i = sodium-glucose co-transporter-2 inhibitor; SU = sulfonylurea; TZP = tirzepatide.
1. Rosenstock J, et al. Lancet. 2021;398(10295):143-155. 2. Frias JP, et al. N Eng J Med. 2021;385(6):503-515. 3. Ludvik B, et al. Lancet. 2021;398(10300):583-598. 4. Del Prato S, et al. Lancet. 2021;(Accepted). 5. Dahl D, et al. Poster
presented at: ADA 2021. Poster LB-20.
-7.0*
-7.8* -7.5*
-7.1*
-6.2*
-7.8*
-10.3* -10.7*
-9.5*
-8.2*
-9.5*
-12.4* -12.9*
-11.7* -10.9*
-0.7
-6.2
2.3 1.9 1.7
-15
-12
-9
-6
-3
0
3
Weight
change
from
baseline
(kg)
(-7.9%)
(-9.3%)
(-11.0%)
(-0.9%)
(-8.5%)
(-11.0%)
(-13.1%)
(-6.7%)
(-8.1%)
(-11.4%)
(-13.9%)
(2.7%)
(-6.6%)
(-8.9%)
(-11.6%)
(1.7%)
(-8.1%)
(-10.7%)
(-13.0%)
(2.2%)
TREATMENT
TZP 5 mg
TZP 10 mg
TZP 15 mg
Active comparator
Placebo
Study SURPASS-11 SURPASS-22 SURPASS-33 SURPASS-44 SURPASS-55
Duration 40 Weeks 40 Weeks 52 Weeks 52 Weeks 40 Weeks
Baseline
Weight (kg)
85.9 93.7 94.3 90.3 95.3
Superiority vs. Placebo SEMA 1 mg Insulin degludec Insulin glargine Placebo
Background
therapy
Monotherapy Add-on to MET
Add-on to MET
or MET + SGLT2i
Add-on to MET,
SGLT2i, or SU
Add-on to insulin glargine
± MET

44. MRI Scan: Male, 59 Years, on Metformin + SGLT-2i
Randomised to Tirzepatide 5 mg
Abbreviations: BMI = body mass index; FSG = fasting serum glucose; HbA1c = haemoglobin A1c; LFC = liver fat content; SGLT-2i = sodium-glucose co-transporter-2 inhibitor; WC = waist circumference.
At Week 52
At Baseline
LFC
(%)
LFC
(%)
27.
3
2.6
BMI: 44.8 kg/m2; body weight: 134.2 kg; WC: 139.7
cm
HbA1c: 9.3%
FSG: 186 mg/dL
BMI: 36.2 kg/m2; body weight: 108.4 kg; WC: 124.4 cm
HbA1c: 6.1%
FSG: 107 mg/dL

45. Liver Fat Content
Data are LSM (SE); ANCOVA analysis. mITT (MRI analysis set). Estimated treatment differences (ETD) are LSM (95% confidence interval) vs. insulin degludec. † p<0.05; ††† p<0.001 vs. baseline within
treatment group. ∝ represents the mean value at baseline for the respective group. Mean insulin degludec dose at Week 52 was 58.8 U/day (0.6 U/kg/day).
Abbreviations: ANCOVA = analysis of covariance; LFC = liver fat content; LSM = least-squares mean; mITT = modified Intent-to-Treat; MRI = magnetic resonance imaging; SE = standard error; TZP =
Comparison Between
Individual Doses of Tirzepatide
and Insulin Degludec at Week
52
Comparison Between Pooled Data From Tirzepatide 10/15
mg and Insulin Degludec at Week 52
-10
-8
-6
-4
-2
0
LFC
absolute
change
from
baseline
(%)
Insulin
Degludec
TZP pooled
10/15 mg
-8.09†††
-3.38†††
ETD -4.71 (-6.72, -2.70), p<0.001
15.67% 16.58%
-60
-40
-20
0
LFC
relative
change
from
baseline
(%)
-29.78†††
-47.11†††
-39.59†††
-11.17†
ETD -18.61 (-34.17, -3.04), p=0.019
ETD -28.42 (-43.85, -13.00), p<0.001
ETD -35.94 (-51.62, -20.27), p<0.001
Insulin
Degludec
TZP
5 mg
TZP
10 mg
TZP
15 mg
14.86% 14.78% 16.65% 16.58%

47. © 2021 Eli Lilly and Company.
@CristobMorale
s
ESCENARIO DIABETES 2022
AR- GLP1 vs BASAL
COAGONISTAS vs BASAL
GLP1+BASAL
NUEVAS GUIAS 2022
CONCLUSIONES
“ INSULINA BASAL
VS
AR-GLP1”

49. Efectos sinergicos GLP-1 RA e insulina basal
En la misma pluma
Solo con fines ilustrativos, los esquemas no son a escala
GAy: Glucemia en ayuno; GLP-1 RA: agonista del receptor del péptido 1 similar al glucagón; GPP: Glucemia postprandial
HbA1c GAy GPP PESO
HIPOGLUCEMIA NÁUSEAS
Insulina basal
Monoterapia con GLP-1 RA
Combinación GLP-1 RA/insulina
Eficacia Efectos Secundarios

50. Inicio y Ajuste de dosis de IDegLira
GLP-1 RA: agonista del receptor del péptido 1 similar al glucagón; HO: hipoglucemiante oral; U: unidades
Xultophy® Resumen de las características del producto (SmPC), 2020
1 dosis paso
1 U insulina
degludec
+
0.036 mg liraglutide
Componente
Liraglutide
Componente insulina Degludec
1.8 mg
50 unidades
1 paso de dosis
=
1 U insulina degludec
+
0.036 mg liraglutide
TITULACIÓN
50
pasos de dosis
Pacientes mal controlados
con insulina basal o GLP-1 RA
Pacientes mal
controlados con HO(s)
0.36 mg
0.58 mg
10
pasos de dosis
10
unidades
16
unidades
DOSIS INICIALES
16
pasos de dosis
Dosis máxima
Proporción fija
Ajuste de dosis de IDegLira
At
individualised target
Below target Above target
Mantener dosis
-2
unidades
de dosis
+2
unidades
de dosis
Las guías ADA recomiendan
un objetivo de glucemia en ayunas y preprandrial de 80 a <130 mg/dl
Por debajo del objetivo
En objetivo
individual
Por encima del objetivo
La dosis de IDegLira se ajusta en función de las necesidades de los pacientes teniendo en
cuenta su glucemia en ayunas (desayuno)

51. *Metformina, SU, pioglitazona fueron los HOs usados en ambos brazos de tratamiento, los DPP4i y las glinidas se eliminaron durante la fase de asignación al azar en ambos grupos
de tratamiento. 1 paciente en el brazo de IDegLira usaba α-GI. †GLP-1RA eliminado. ‡SU fue eliminada durante la asignación al azar.
α-GI, inhibidor de la alfa glucosidasa; ext.: extensión; GLP-1 RA: agonista del receptor del péptido 1 similar al glucagón; IAsp: insulina asparto; IGlar U100: insulina glargina U100;
Met: metformina; HO: hiopoglucemiante oral; Pio: pioglitazona; SGLT2i: inhibidor del cotransportador 2 de sodio glucosa; SU: sulfonilurea; 1VS: titulación una vez por semana; 2VS:
titulación dos veces por semana
www.clinicaltrials.gov. Se accedió la última vez en mayo 2019
Mal controlados con
insulina basal
No controlados con HOs No controlados con GLP-1 RA
DUAL III
GLP-1 RA
IDegLira†
DUAL II
Insulina basal
(20-40 U)
+ Met ± SU‡
IDegLira
Degludec
DUAL V
IGlar U100
IDegLira
IGlar U100
(20-50 U)
+ Met
DUAL I & ext.
Met ± pio Degludec
IDegLira
Liraglutide
DUAL VI
IDegLira 2VS
IDegLira 1VS
Met ± pio
DUAL IX
IGlar U100
IDegLira
SGLT2i ± otros
HO(s)
DUAL IV
Placebo
IDegLira
Met ± SU
DUAL VIII
IGlar U100
IDegLira
+ HO(s)*
DUAL VII
IGlar U100+IAsp
IDegLira
IGlar U100
(20-50 U)
+ Met
GLP-1 RA ±
Met ± pio ± SU
Programa de desarrollo clínico de IDegLira

52. 2-4
IDegLira Bolos Insulina Basal
1 Pluma1
1 Inyección1
1Prueba GMPEP2
*Inyecciones3
Pruebas
GMPEP2
2
2-4*
Esquema Diario Esquema Diario
L M M J V S D
L M M J V S D
plumas
Comparación del tratamiento diario
IDegLira vs Bolos de Insulina Basal
*De acuerdo al número de comidas
GMPEP: glucemia medida por el paciente
1. Buse JB et al. Diabetes Care 2014;37: 2926-2933; 2. Owens D et al. Diabetes and Primario Care 2004; 6(1): 8-16; 3. National Institute for Clinical Excellence. Guidance on the
use of long-acting insulin analogues for the treatment of diabetes – Insulina glargine. Technology Appraisal número 53 diciembre, 2002

53. DUAL VII
Valores promedio observados con barras de error (error estándar) basado en el conjunto de análisis completo. La DET se basa el promedio del mínimos cuadrados del conjunto
completo de análisis, usando un modelo mixto para medidas repetidas. --- Meta de HbA1c ADA/EASD <7.0% y HbA1c meta según AACE ≤6.5%
AACE: American Association of Clinical Endocrinologists (Asociación Americana de Endocrinólogos Clínicos); ADA: American Diabetes Association (Asociación Americana de Diabetes);
IC: intervalo de confianza; EASD: European Association for the Study of Diabetes (Asociación Europea para el Estudio de la Diabetes);
DET: diferencia estimada entre tratamientos; IAsp: insulina asparto; IGlar U100: insulina glargina U100; LSMean: Mínimos cuadrados promedio
Billings et al. Diabetes Care 2018;41(5):1009-1016
IDegLira (n=252)
IGlar U100 + IAsp (n=254)
HbA1c a lo largo del tiempo
Tiempo (semanas)
-2 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26
5,500
6,00
6,500
7,00
7,500
8,00
8,500
6.7%
6.7%
0.0
HbA
1c
(%)
DET:
-0.02% [-0.16; 0.12]95% IC
p<0.0001 para prueba de no inferioridad margen de 0.3%
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26
-2,0
-1,0
,0
1,0
2,0
3,0
DUAL VII
Valores promedio de los mínimos cuadrados con barras de error (error estándar) basado en el conjunto de análisis completo, usando MMMR. MMMR con el tratamiento, región y
consulta como factores y los valores basales como covariable. Se incluyen las interacciones entre la consulta y todos los demás factores como covariables..
IC: intervalo de confianza; DET: diferencia estimada entre tratamientos; IAsp: insulina asparto; IGlar U100: insulina glargina U100; LSMean: Mínimos cuadrados promedio; MMMR:
modelo mixto para medidas repetidas
Billings et al. Diabetes Care 2018;41(5):1009-1016
Cambio del peso corporal a lo largo del tiempo
IDegLira (n=252)
IGlar U100 + IAsp (n=254)
Se confirma
superioridad
DET:
–3.57 Kg
[-4.19; -2.95]95% IC
p<0.0001
+2.6 Kg
-0.9 Kg
Cambio
del
peso
corporal
(Kg)
Tiempo (semanas)
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26
,00
,500
1,00
1,500
2,00
2,500
3,00
3,500
4,00
4,500
DUAL VII
Función promedio acumulada conforme al conjunto de análisis de seguridad. Hipoglucemia severa o sintomática confirmada: un episodio severo de acuerdo a la clasificación de la
ADA o confirmada por un valor de glucemia <3.1 mmol/L (<56 mg/dL) asociado a síntomas consistentes con hipoglucemia
ADA: American Diabetes Association (Asociación Americana de Diabetes); GLU: Glucemia; IC: intervalo de confianza; IAsp: insulina asparto; IGlar U100: insulina glargina U100
Billings et al. Diabetes Care 2018;41(5):1009-1016
Hipoglucemia severa o sintomática confirmada por glucemia
Número
de
episodios
por
paciente
Tiempo (semanas)
IDegLira (n=252)
IGlar U100 + IAsp (n=253)
CTE 0.11
[95% IC: 0.08, 0.17],
p< 0.0001 para superioridad
DUAL VII
Basado en los valores promedio observados al final del estudio en el conjunto de análisis de seguridad. Valores promedio observados con barras de
error (error estándar) conforme al conjunto de análisis de seguridad. La DET se basa en los datos observados usando MMMR con el tratamiento, región
y consulta como factores y la dosis de insulina durante el cribado y el valor basal de HbA1c como covariables. IC: intervalo de confianza; DET:
diferencia estimada entre tratamientos; IAsp: insulina asparto; IGlar U100: insulina glargina U100; MMMR: medida repetida del modelo mixto
Billings et al. Diabetes Care 2018;41(5):1009-1016
Dosis diaria total de insulina a lo largo del tiempo
IDegLira (n=252)
IGlar U100 + IAsp (n=253)
40.4 UI
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26
,0
20,0
40,0
60,0
80,0
100,0
DET:-44.5 UI
[-48.30; -40.71]95% IC
p<0.0001
34% de los sujetos alcanzó el nivel máximo de 50 pasos de
dosis a la Semana 26. De estos, 57% alcanzó HbA1c <7.0%
Dosis
(unidades) Tiempo (semanas)
84.1 UI
52.3 unidades basal
32.1 unidades bolo

54. Seguridad cardiovascular
Estudio LEADER: Liraglutide (0.6 mg-1.8 mg + CE) vs Placebo +CE; Estudio DEVOTE: Degludec OD + CE vs Glargine U100 OD +CE; 1. Marso et al. N Engl J Med 2017;377:723–32;
2.
OD: Orden diaria (una vez al día); IC: intervalo de confianza; CV: cardiovascular; EACVM: evento adverso cardiovascular mayor; IM: infarto miocárdico; HR: hazard ratio (cociente
de riesgo); CE: cuidados estándar; vs: versus
Marso et al. N Engl J Med 2017;377:723–32; 3 . Buse J et al. Diabetes Care 2014;37:2926–33; 4. Billings et al. Diabetes Care 2018;41(5):1009-1016; 5. Vilsbøll T et al. Diabetes
Obes Metab. 2019;21(6):1506-1512; 6. Cornelis T et al. ADA 2018; 438-P; 7. Brown-Frandsen et al. ADA 2018; 1065-P
LEADER1
Subanálisis6
DEVOTE2
Hipoglucemia
severa 40%
reducción significativa
de la tasa
Hipoglucemia
severa
nocturna
54% reducción significativa
a de la tasa
EACVM Demuestra
no inferioridad
Hazard ratio
0.91
1.0
Subanálisis7
Pacientes mal controlados con
insulina basal (DUAL II, V Y VII)
IDegLira está asociado con una
mejoría general de los
marcadores de riesgo CV
MARCADORES
DE RIESGO
CV3,4,5
EACVM
HR=0.87 95% IC (0.78 ; 0.97)
p<0.001 para no inferioridad
p=0.01 para superioridad
Tiempo desdela aleatorización (meses)

55. Y si pudiésemos jugar con 2 superjugadores… 12 en el equipo (1+1)

56. @CristobMorales
ESCENARIO DIABETES 2022
AR- GLP1 vs BASAL
COAGONISTAS vs BASAL
GLP1+BASAL
NUEVAS GUIAS 2022
CONCLUSIONES
“ INSULINA BASAL
VS
AR-GLP1”

58. Davies
MJ,
Aroda
VR,
Collins
BS,
Gabbay
RA,
Green
J,
Maruthur
NM,
Rosas
SE,
Del
Prato
S,
Mathieu
C,
Mingrone
G,
Rossing
P,
Tankova
T,
Tsapas
A,
Buse
JB
Diabetes
Care
2022;
https://doi.org/10.2337/dci22-0034.
Diabetologia2022;
https://doi.org/10.1007/s00125-022-05787-2
.

59. Davies
MJ,
Aroda
VR,
Collins
BS,
Gabbay
RA,
Green
J,
Maruthur
NM,
Rosas
SE,
Del
Prato
S,
Mathieu
C,
Mingrone
G,
Rossing
P,
Tankova
T,
Tsapas
A,
Buse
JB
Diabetes
Care
2022;
https://doi.org/10.2337/dci22-0034.
Diabetologia2022;
https://doi.org/10.1007/s00125-022-05787-2
.

60. Davies
MJ,
Aroda
VR,
Collins
BS,
Gabbay
RA,
Green
J,
Maruthur
NM,
Rosas
SE,
Del
Prato
S,
Mathieu
C,
Mingrone
G,
Rossing
P,
Tankova
T,
Tsapas
A,
Buse
JB
Diabetes
Care
2022;
https://doi.org/10.2337/dci22-0034.
Diabetologia2022;
https://doi.org/10.1007/s00125-022-05787-2
.

61. Davies
MJ,
Aroda
VR,
Collins
BS,
Gabbay
RA,
Green
J,
Maruthur
NM,
Rosas
SE,
Del
Prato
S,
Mathieu
C,
Mingrone
G,
Rossing
P,
Tankova
T,
Tsapas
A,
Buse
JB
Diabetes
Care
2022;
https://doi.org/10.2337/dci22-0034.
Diabetologia2022;
https://doi.org/10.1007/s00125-022-05787-2
.

62. Davies
MJ,
Aroda
VR,
Collins
BS,
Gabbay
RA,
Green
J,
Maruthur
NM,
Rosas
SE,
Del
Prato
S,
Mathieu
C,
Mingrone
G,
Rossing
P,
Tankova
T,
Tsapas
A,
Buse
JB
Diabetes
Care
2022;
https://doi.org/10.2337/dci22-0034.
Diabetologia2022;
https://doi.org/10.1007/s00125-022-05787-2
.

64. @CristobMorales
ESCENARIO DIABETES 2022
AR- GLP1 vs BASAL
COAGONISTAS vs BASAL
GLP1+BASAL
NUEVAS GUIAS 2022
CONCLUSIONES
“ INSULINA BASAL
VS
AR-GLP1”

66. 66
@CristobMorales
ESTILO DE
VIDA
METF
AR-GLP1
SGLT2
INSULINAS

67. @CristobMorales

71. DESDE EL INICIO
TRATAMIENTO DM2
PREVENCIÓN
COMPLICACIONES
MICROVASCULARES
PREVENCIÓN OF
ENFERMEDAD
CARDIOVASCULAR
Guiadas por
REDUCCIÓN
HbA1c
FENOMENO LEGADO
SMART CARE:
SIN HIPOGLUCEMIAS,
FLEXIBLES Y ADAPTABLES A
LA VIDA DEL PACIENTE
Guiadas por
Fármacos
con
beneficios
CRV
demostrados
De manera independiente
de A1c
@CristobMorales
“PIENSA EN MICRO, PIENSA EN MACRO…
Y NO OLVIDES EL PESO “

72. HAGAMOS QUE FUNCIONE