El documento trata sobre la innovación en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2. Se discute el enfoque de manejo temprano, integral, preventivo y personalizado como un cambio de paradigma, así como el potencial de nuevos antidiabéticos como los agonistas del receptor de GLP-1 para ofrecer beneficios más allá del control glucémico. Finalmente, se destaca la importancia de considerar cada paciente con diabetes como un caso único.
1. “ De la ciencia a la
innovación en el
tratamiento de DM2.”
Endocrinología y Nutrición. Hospital Universitario Virgen
Macarena.
EndoCM Salud Cardiometabólica Diabetes y Obesidad. Vithas
Sevilla
Dr. Cristóbal Morales
2. Salón la Niña 2
NOVONORDISK
1:00-2:00 pm
“ De la ciencia a la
innovación en el
tratamiento de DM2.”
Dra. Ana María Gómez
Dr. Cristobal Morales
9. Pacientes jóvenes
(DM1 <35 o DM2 <50 años)
duración de DM <10 años
sin otros factores de riesgo
Duración DM>10 años
Sin daño a órganos diana
Sin factores de riesgo adicional
@CristobMorales
CATEGORIAS DE RIESGO CARDIOVASCULAR
EN PACIENTES CON DIABETES(1) & The Contiuum CV Risk
ECV Establecida
Ó Daño órgano diana
Proteinuria
Insuficiencia Renal eGFR <30
ml/min/1.73 m2
Hipertrofia ventricular izquierda
Retinopatía
Ó 3 ó más Factores de Riesgo mayores
Hipertensión
Dislipidemia
Tabaquismo
Obesidad
Edad >65
Ó DM de inicio temprano o
DM de larga duración (>20 años)
RIESGO
MODERADO
ALTO
RIESGO
MUY ALTO
RIESGO
10. “LA CARGA DE LA DIABETES EN
AMÉRICA ES GRANDE, CRECIENTE,
HETEROGÉNEA Y EN EXPANSIÓN”
Burden of diabetes and hyperglycaemia in adults in the Americas, 1990–2019: a
systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2019 GBD 2019 Diabetes
in the Americas Collaborators* https://doi.org/10.1016/ S2213-8587(22)00186-3
11. 2022 CAMINANDO HACIA UNA
DIABETOLOGÍA DE PRECISIÓN
MEDICINA PERSONALIZADA
CADA PERSONA CON DIABETES ES UN MUNDO
12.
13.
14. Complicaciones prevenibles de la diabetes
Nefropatia
Diabética
1ªcausa
de insuficiencia
renal terminal.3,4
Retinopatía
Diabética
1ªcausa
de ceguera en
Adultos1,2
Enfermedad
Coronaria
2/3
de las muertes son atribuibles
a la ECV 4+
2–6x mayor riesgo
de mortalidad por causa CV
2.5x
Mayor riesgo de IAM.5+
Enfermedad
arterial
periférica
CV: cardiovascular; HbA1c: hemoglobina glucosilada; EEII: extremidades inferiores
1. Brownrigg JR et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2016;4:588–597; 2. Ross S et al. Eur Heart J 2015;36:1454–1462; 3. Mannucci E et al. Diabetes Care 2013;36(Suppl 2):S259–S263; 4+. Lüscher TF et al. Circulation
2003;108:1655–1661; 5+. Chen Y et al. PLoS One 2015;10:1–12; 6. Diabetes UK website. Available at: https://www.diabetes.co.uk/diabetes-complications/peripheral-arterial-disease.html Accessed October 2019; 7. Low
Wang CC et al. Circulation 2016;133:2459–2502; 8. Fihn SD et al. J Am Coll Cardiol 2012;60:e44–e164; 9. Nichols GA et al. Diabetes Care 2004;27:1879–1884
Ictus
Incremento de la
mortaildad
2-4 veces
por enfermedad
CV e ictus5
Neuropatía
diabética
1ª causa de
Amputación no
traumática
de EEII4
SPOILER DIABETES:
COMPLICACIONES PREVENIBLES DE LA DIABETES
“NADIE HABLA DE BRUNO”
@CristobMorales
15. @CristobMorales
“ De la ciencia a la innovación en el tratamiento de DM2.”
MANEJO TEMPRANO
INTEGRAL PREVENTIVO
Y PERSONALIZADO:
CAMBIO DE
PARAGDIGMA
20. Respuesta normal a la insulina
Aumento
de la
insulina
Descenso
de la
insulina
CONTINUUM DISMETABÓLICO
La obesidad, la prediabetes y la diabetes tipo 2 son un continuo de enfermedad
HOMA2-%S, evaluación por el modelo homeostático, sensibilidad a la insulina; HOMA2-%B evaluación por el modelo homeostático, función de las células beta.
1. Tabák AG, et al. Lancet. 2012;379(9833):2279–90; 2. Kasuga. J Clin Invest. 2006;116:1756–60; 3. Aroda VR, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93:3259–65.
-14 -12 -6 -4 -2
0
4
6
8
10
12
2
60
120
140
160
180
200
100
80
Glucosa
(mmol/l)
Tiempo (años) hasta el diagnóstico de diabetes (año 0)
-10 -8 0
Unidades
HOMA
Obesidad Prediabetes Diabetes
2 h después de la carga de glucosa (mmol/l)
Glucemia en ayunas (mmol/l)
Sensibilidad a la insulina (HOMA2-%S)
Función de las células beta (HOMA2-%B)
Diabetes
Prediabetes
Obesidad
Hígado Músculo Tejido adiposo
Páncreas
Célula beta
Insulina
Aparición de resistencia a la insulina
Compensación de las células beta
Fracaso de las células beta
21. Podemos influir positivamente en la evolución
de la DM2
ENFOQUE COMBINADO PRECOZ
…ayuda a lograr un mejor control de la glucemia6,7
PÉRDIDA DE PESO
...es clave para la remisión2
(ensayo DiRECT)
REMISIÓN
La DM2 es reversible2,3
(ensayo DiRECT)
(Cirugía bariátrica)
ENFOQUE MULTIFACTORIAL
…aumenta la esperanza de vida de los pacientes con DM28
(ensayo Steno-2)
TRATAMIENTO PRECOZ
...después del diagnóstico es esencial4,5
(el tiempo como variable principal)
ENFOQUE ADIPOCÉNTRICO
…reduce los riesgos CV mejor que un
enfoque glucocéntrico1
CV, cardiovascular; DM2, diabetes mellitus tipo 2.
1. Gorgojo J. Endocrinol Nutr. 2011;58(10):541-549: 2. Lean MEJ, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019;7(5):344-355; 3. Dang J et al. Can J Surg, Vol. 62, No. 5, October 2019; 4. Kahn SE, et al. N Engl J Med. 2006;355:2427–43; 5. Laiteerapong N, et al. Dia Care. 2019;42:416-426; 6.
Campbell IW. Br J Cariol. 2000;7(10):625-631; 7. Del Prato S, et al. Int J Clin Pract. 2005;59:1345-1355. 8. Gaede P, et al. Diabetologia. 2016;59:2298-2307.
¿Qué hemos
aprendido?
22. El
ADIPOCITO
LA PERDIDA DE PESO
CO-OBJETIVO JUNTO
A LA HbA1C
@CristobMorales
ESPERANDO A QUE
LO INCLUYAN EN LAS
GUIAS DE ABORDAJE
DE LA DIABETES
23.
24. Efectos beneficiosos del tratamiento intensivo
precoz
HbA1c, hemoglobina glucosilada; ADO, antidiabético oral.
1. Campbell IW. Br J Cariol. 2000;7(10):625-631; 2. Del Prato S, et al. Int J Clin Pract. 2005;59:1345-1355.
Dieta
Método escalonado tradicional
Duración de la diabetes
6
7
8
9
10
Aumento de la dosis
de ADO en
monoterapia
Monoterapia con
ADO
Combinación con
ADO
ADO +
insulina basal
ADO + varias
inyecciones
diarias de
insulina
HbA1c = 8 %
HbA
1c
(%)
HbA1c = 7 %
Enfoque combinado precoz
Duración de la diabetes
6
7
8
9
10
HbA
1c
(%)
Combinaciones con
ADO
Dieta
ADO en
monoterapia
Aumento de la
dosis de ADO
ADO + insulina
basal
ADO + varias
inyecciones
diarias de
insulina
HbA1c = 7 %
HbA1c = 6,5 %
31. Los agonistas del receptor del GLP-1 tienen efectos
multifactoriales más allá del control de la glucemia
Contractilidad
Función cardíaca
Supervivencia de los
miocitos
Cardioprotección
Utilización de glucosa
Vasodilatación
Recaptación de glucosa
Función del ventrículo
izquierdo
Presión arterial
Frecuencia cardíaca
Producción de PNA
Corazón
Secreción de insulina
Biosíntesis de insulina
Secreción de glucagón
Proliferación de células beta
Supervivencia de las células
beta
Apoptosis
Páncreas
Osteogénesis
Masa ósea
Hueso
Vaciamiento gástrico
Motilidad digestiva
Tubo digestivo
Producción endógena de
glucosa
Esteatosis
Hígado
Diuresis
Natriuresis
Albuminuria
Inflamación renal
Riñón
Ingesta de alimentos
Ingesta de agua
Memoria y capacidad de
aprender
Neuroprotección
Inflamación
Conducta de gratificación
Palatabilidad
Apoptosis
Cerebro
Sensibilidad a la insulina
Recaptación de glucosa
Músculo
arGLP-1, agonista del receptor del péptido similar al glucagón 1; PNA, péptido natriurético auricular.
1. Müller TD, et al. Mol Metab. 2019;30:72-130; 2. Tsimihodimos V, et al. Eur J Pharmacol. 2018;818:103‐109.
Efectos de
los arGLP-1
33. GLP-1 receptor agonists in the treatment of type 2 diabetes –state of the art
Michael A.NauckDaniel R.QuastJakobWefersJuris J.Meier https://doi.org/10.1016/j.molmet.2020.101102
34. GLP-1, péptido similar al glucagón 1; arGLP-1, agonista del receptor del péptido similar al glucagón 1; SC, subcutáneo.
1. Wick A, Newlin K. J Am Acad Nurse Pract. 2009;21:623–30; 2. White J. J Am Pharm Assoc. 2009;49(Suppl. 1):S30–40; 3. Madsbad S, et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13:394–407.
• 90 % de homología con el GLP-1.
• Administración una vez por semana (SC).
Dulaglutida
(59,67 kDa)
Péptido de
enlace
Dominio Fc de
IgG4 modificado
• 97 % de homología con el GLP-1.
• Administración una vez al día (SC).
Liraglutida
(3,75 kDa)
Ácido graso C-16
(palmitoil)
• 94 % de homología con el GLP-1.
• Administración una vez por semana (SC)/una
vez al día (oral).
Semaglutida
(4,11 kDa)
Diácido graso
C-18
COOH
• 53 % de homología con el GLP-1.
• Administración una vez por semana/dos
veces al día (SC).
Exenatida
(4,19 kDa)
• ~50 % de homología con el GLP-1.
• Administración una vez al día (SC).
Lixisenatida
(4,86 kDa)
Tratamientos basados en el GLP-1 humano
Los agonistas del receptor del GLP-1 difieren en
estructura molecular, tamaño y vía de administración
Tratamientos a base de exendina
35. Semaglutida oral se absorbe en el estómago
Semaglutida
SNAC
pH
Como resultado, se potencia la absorción de
semaglutida a través de las células
epiteliales de la pared del estómago
Para que semaglutida se absorba se necesita
su coformulación con SNAC
SNAC genera un entorno
tamponado localizado en cuanto
el comprimido se disuelve
Semaglutida
SNAC
Célula
epitelial
Vaso
sanguíneo
Semaglutida
SNAC
Célula
epitelial
Vaso
sanguíneo
SNAC, N-(8-(2-hidroxibenzoil) amino) caprilato sódico
1. Buckley ST, et al. Sci Transl Med. 2018;10(467).
Alrededor del 1 % de semaglutida
se absorbe, el resto se degrada en el
tubo digestivo
El resultado es un aumento del pH que
ayuda a proteger a la semaglutida de la
degradación
36. GLP-1 receptor agonists in the treatment of type 2 diabetes –state of the art
Michael A.NauckDaniel R.QuastJakobWefersJuris J.Meier https://doi.org/10.1016/j.molmet.2020.101102
37. GLP-1 receptor agonists in the treatment of type 2 diabetes –state of the art
Michael A.NauckDaniel R.QuastJakobWefersJuris J.Meier https://doi.org/10.1016/j.molmet.2020.101102
40. FIRST OCCURRENCE OF CV DEATH, NON-FATAL MI OR NON-FATAL STROKE
SUSTAIN 6: primary outcome
0
5
10
15
0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104
Subjects
with
an
event
(%)
Time since randomisation (weeks)
Semaglutide Placebo
Kaplan Meier plot for first event adjudication committee-confirmed CV death, non-fatal MI and non-fatal stroke using ‘in-trial’ data from subjects in the full analysis set.
CV, cardiovascular; HR, hazard ratio; MI, myocardial infarction.
HR: 0.74
(95% CI, 0.58–0.95)
Events: 108 semaglutide; 146 placebo
Number of subjects at risk
Semaglutide 1648 1619 1601 1584 1568 1543 1524 1513
Placebo 1649 1616 1586 1567 1534 1508 1479 1466
6.6%
8.9%
41.
42.
43. 1: SUSTAIN-6 (subcutaneous semaglutide)
2: PIONEER-6 (oral semaglutide)
3: REWIND (dulaglutide)
4: LEADER (liraglutide)
5: EXCSEL (once-weekly exenatide)
6: ELIXA (lixisenatide)
7: EMPA-REG Outcomes (empagliflozin)
8: DECLARE-TIMI-58 (dapagliflozin)
9: CANVAS program (canagliflozin)
10: VERTIS-CV (ertugliflozin)
11: EXAMINE (alogliptin)
12 CARMELINA (linagliptin)
13: SAVOR-TIMI-53 (saxagliptin)
14: TECOS (sitagliptin)
GLP-1 receptor agonists in the
treatment of type 2 diabetes –state of
the art
Michael A.NauckDaniel
R.QuastJakobWefersJuris J.Meier
https://doi.org/10.1016/j.molmet.2020.1
44. Semaglutida
CV
SC
NEFROPATÍA
EHNA
Semaglutida oral está aprobado pero no comercializado en España
CONTROL DEL PESO Semaglutida para el control del peso está siendo investiganda (fase 3)
Semaglutida está siendo investigada (Fase 2) para su uso en
esteatohepatitis no alcohólica (EHNA)|en pacientes con y sin
diabetes tipo 2 (DM2)
Disponible en: https://clinicaltrials.gov/
ORAL
SUSTAIN 11
vs bolus insulin
(both as add-on to
basal insulin)
SUSTAIN
FORTE
High-dose (2.0 mg)
PIONEER
PLUS
High-dose (25-50
mg)
CV MoA
CV mechanism
of action
STRIDE
Effects on peripheral
arterial disease
REMODEL
Renal mechanism
of action
PIONEER
REAL
64. DESDE EL INICIO
TRATAMIENTO DM2
PREVENCIÓN
COMPLICACIONES
MICROVASCULARES
PREVENCIÓN OF
ENFERMEDAD
CARDIOVASCULAR
Guiadas por
REDUCCIÓN
HbA1c
FENOMENO LEGADO
SMART CARE:
SIN HIPOGLUCEMIAS,
FLEXIBLES Y ADAPTABLES A
LA VIDA DEL PACIENTE
Guiadas por
Fármacos
con
beneficios
CRV
demostrados
De manera independiente
de A1c
@CristobMorales
“PIENSA EN MICRO, PIENSA EN MACRO…
Y NO OLVIDES EL PESO “
71. Información para prescribir
el producto escaneando el código QR
Material dirigido exclusivamente al cuerpo médico. Material revisado y aprobado por la dirección médica y de asuntos regulatorios
de Novo Nordisk Colombia S.A.S - Derechos reservados 2021. Código CO21TSM00037
Notas del editor
Mostrar la importancia de tratar al paciente diabético desde forma muy temprana con un GLP1 como Semaglutida Inyectable y que se puede hacer en sinergia con iSGLT2, adicional teniendo en cuenta las ultimas guías como no solo hay que enfocarse en los antidiabéticos que bajan la HbA1c sino además darle foco a los que bajan de peso, en este caso Semaglutida inyectable
Mostrar la importancia de tratar al paciente diabético desde forma muy temprana con un GLP1 como Semaglutida Inyectable y que se puede hacer en sinergia con iSGLT2, adicional teniendo en cuenta las ultimas guías como no solo hay que enfocarse en los antidiabéticos que bajan la HbA1c sino además darle foco a los que bajan de peso, en este caso Semaglutida inyectable
Figura – Glucosa en ayunas y 2 horas después de la sobrecarga, trayectorias de la evaluación por el modelo homeostático de la sensibilidad a la insulina (HOMA2-%S) y el HOMA de la función de células β (HOMA2-%B) antes del diagnóstico de diabetes mellitus en el estudio British Whitehall II (Tabák et al. Lancet 2012;379(9833):2279–9).
Resumen
La prediabetes (hiperglucemia intermedia) es un estado de alto riesgo de diabetes que se define por variables glucémicas superiores a lo normal, pero inferiores a los umbrales de diabetes. Cada año, el 5-10 % de las personas con prediabetes al año evolucionará a diabetes, y la misma proporción volverá a la normoglucemia. La prevalencia de prediabetes está aumentando en todo el mundo, y los expertos han previsto que más de 470 millones de personas tendrán prediabetes en 2030. La prediabetes se asocia a la presencia simultánea de resistencia a la insulina y disfunción de las células beta, anomalías que comienzan antes de que se detecten cambios de la glucosa. Las pruebas observacionales muestran asociaciones entre la prediabetes y formas precoces de nefropatía, enfermedad renal crónica, neuropatía de fibras pequeñas, retinopatía diabética y aumento del riesgo de enfermedad macrovascular. Las puntuaciones de riesgo multifactoriales que utilizan medidas no invasivas y rasgos metabólicos sanguíneos, además de los valores de glucemia, pueden optimizar la estimación del riesgo de diabetes. En las personas prediabéticas, la modificación de los hábitos de vida es la piedra angular de la prevención de la diabetes, y hay pruebas de una reducción del riesgo relativo del 40-70%. Los datos acumulados también muestran los posibles efectos beneficiosos de la farmacoterapia.
Mostrar la importancia de tratar al paciente diabético desde forma muy temprana con un GLP1 como Semaglutida Inyectable y que se puede hacer en sinergia con iSGLT2, adicional teniendo en cuenta las ultimas guías como no solo hay que enfocarse en los antidiabéticos que bajan la HbA1c sino además darle foco a los que bajan de peso, en este caso Semaglutida inyectable
Un avance en el tratamiento de la DM2 ha sido el desarrollo de tratamientos basados en incretinas, incluidos los arGLP-1.
Hay distintos tipos de arGLP-1, que se clasifican según si el esqueleto del compuesto es de origen humano o derivado de la exendina (la exendina 4 es una hormona de las glándulas salivales del monstruo de Gila)1,2.
Análogos de la exendina 4:
La exenatida es un ARGLP1 que muestra varias acciones antihiperglucemiantes del GLP-1, con una secuencia de aminoácidos que se solapa parcialmente con la del GLP-1 humano3, y con una homología de secuencias del 53 %4.
La lixisenatida es un agonista selectivo del GLP-1 que comparte alrededor del 50 % de homología con el GLP-1 humano5–7.
Se muestran las diferencias de secuencia entre la exenatida y la lixisenatida y el GLP-1 humano (en cuanto a sustituciones, deleciones y adiciones de aminoácidos)8.
Análogos del GLP-1 humano:
La liraglutida es un análogo del GLP-1 con una homología de secuencias con el GLP-1 humano del 97 %. Las dos aminosustituciones en la liraglutida evitan la degradación por la dipeptidil peptidasa 4, y la cadena lateral de ácidos grasos posibilita la unión a la albúmina8-10.
Semaglutida tiene una similitud del 94 % con la secuencia de aminoácidos del GLP-1 humano nativo9,11, y tres modificaciones clave12: adición de una cadena de diácidos grasos con un separador y dos sustituciones de aminoácidos.
La dulaglutida es un arGLP-1 de acción prolongada que contiene dos cadenas de GLP-1 humano unidas covalentemente a un dominio Fc modificado de la cadena pesada de la IgG4 humana, unido a través de un pequeño enlace peptídico8,9,13.
GLP-1, péptido similar al glucagón 1; arGLP-1, agonista del receptor del péptido similar al glucagón 1.
1. Madsbad S et al. Diabetes Obes Metab.2011;13:394–407; 2. Wick A, Newlin K. J Am Acad Nurse Pract. 2009;21:623–630; 3. Byetta®. Summary of Product Characteristics. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000698/WC500051845.pdf. Accessed 07 February 2018; 2. Furman BL. Toxicon. 2012; 59: 464–471; 3. Lyxumia®. Summary of Product Characteristics. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/002445/WC500140401.pdf. Accessed 07 February 2018; 4. Christensen M et al. Idrugs. 2009;12:503–513; 5. Ratner RE et al. Diabet Med. 2010;27:1024–1032; 6. Lund A et al. Eur J Intern Med. 2014;25:407–414; 7. Dhruv UA, Gupta OP. JCD. 2016;2:18–25; 8. Victoza® Summary of Product Characteristics. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/001026/WC500050017.pdf. Accessed 07 February 2018; 9. Kapitza C et al. J Clin Pharmacol. 2015;55:497–504; 10. Lau J et al. J Med Chem. 2015;58:7370–7380; 11. Trulicity™. Summary of Product Characteristics. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/002825/WC500179470.pdf. Consultado el 7 de febrero de 2018; 12. Tanzeum™. Prescribing Information. https://www.gsksource.com/pharma/content/dam/GlaxoSmithKline/US/en/Prescribing_Information/Tanzeum/pdf/TANZEUM-PI-MG-IFU-COMBINED.PDF Consultado el 7 de febrero de 2018.
Disponemos de datos clínicos que confirman la absorción de semaglutida oral en el estómago y que es necesaria la proximidad estrecha del comprimido a la mucosa para la absorción.
A medida que se erosiona la superficie del comprimido, se establece un gradiente de concentración y SNAC y semaglutida se difunden en una solución tamponada local en la mucosa adyacente. La concentración local de SNAC facilita un aumento pasajero de la permeabilidad de las membranas de las células de la mucosa, lo que permite a su vez que semaglutida atraviese las células epiteliales y pase a la circulación sanguínea.
SNAC causa un aumento local del pH que aumenta la solubilidad y la protección frente a la degradación proteolítica.
Version 15.0
Proportion of subjects at week 104+5: 6.6% semaglutide; 8.9% placebo
Mostrar la importancia de tratar al paciente diabético desde forma muy temprana con un GLP1 como Semaglutida Inyectable y que se puede hacer en sinergia con iSGLT2, adicional teniendo en cuenta las ultimas guías como no solo hay que enfocarse en los antidiabéticos que bajan la HbA1c sino además darle foco a los que bajan de peso, en este caso Semaglutida inyectable
Mostrar la importancia de tratar al paciente diabético desde forma muy temprana con un GLP1 como Semaglutida Inyectable y que se puede hacer en sinergia con iSGLT2, adicional teniendo en cuenta las ultimas guías como no solo hay que enfocarse en los antidiabéticos que bajan la HbA1c sino además darle foco a los que bajan de peso, en este caso Semaglutida inyectable