Terapias GLP-1 y seguridad cardiovascular en DM2
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Ponencia sobre tratamientos inyectables para la Diabetes. 1er Curso de Diabetes CardioRenal en Colegio Medico de Sevilla. 2junio2017
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- 4. @cristob_morales Más allá de la A1c… En la elección terapéutica @Cristob_Morales
- 6. Pancreas Stomach Heart Brain Liver Adapted from Baggio & Drucker. Gastroenterol 2007;132;2131–57 Intestine Cardioprotection Cardiac function Satiety Gastric emptying Glucose production Glucose-dependent insulin secretion Insulin synthesis Glucose-dependent glucagon secretion β β β α α GLP-1 L-cells secrete GLP-1 degraded by DPP-4 INCRETINAS__________________________________ CR.MORALES2007
- 7. Additional physiological benefits are observed at pharmacological levels of GLP-1 Adapted from Holst. Trends Mol Med 2008;14:161–8; 1. Flint et al. Adv Ther 2011;28:213–26 Physiological GLP-1 levels Pharmacological GLP-1 levels GLP-1 effects IncreasingplasmaGLP-1concentrations GLP-1RAs DPP-4is DPP-4I, DPP-4 inhibitor; GLP-1RA, GLP-1 receptor agonist Insulin Glucagon = Plasma glucose Appetite Food intake = Weight loss
- 8. b-cella-cell
- 9. Pharmacokinetics Structure Size Short-acting Long-acting Exendin-4 based GLP-1 based Small Large Exenatide BID Exenatide QW Exenatide BID Liraglutide Exenatide BID Albiglutide Lixisenatide Liraglutide Exenatide OW Albiglutide Exenatide OW Dulaglutide Albiglutide Lixisenatide Semaglutide Liraglutide Semaglutide* Dulaglutide Lixisenatide Dulaglutide Semaglutide* DIFERENCIAS ENTRE GLP1 **After injection BID, twice daily; FPG, fasting plasma glucose; GLP-1RA, glucagon-like peptide-1 receptor agonist; HbA1c, glycosylated haemoglobin; OW, once weekly; PPG postprandial plasma glucose Gastric emptying FPG PPG** HbA1c Antibodies Penetration in the brain Effect on appetite Effect on body weight
- 11. DIARIOS …. …. SEMANALES @Cristob_Morales
- 12. CR.MORALES 2013
- 13. Un análogo de GLP-1 humano para el tratamiento una vez al día de la DM2
- 14. **p<0,01, ***p≤0,0001 frente a fármaco de comparación activo. -0,8 -1,0 -1,1 -1,5 -1,3 -1,1-1,1 -1,0 -1,1 -1,5 -1,1 -0,8 -0,5 -1,0 -0,4 -0,5 -0,2 0,1 0,2 -1,6 -1,4 -1,2 -1,0 -0,8 -0,6 -0,4 -0,2 0,0 0,2 ** *** *** *** *** *** ** CambioenlaHbA1c(%) *** LEAD-1 Combinación con SU LEAD-2 Combinación con Met LEAD-4 Combinación con Met+TZD LEAD-5 Combinación con Met+SU LEAD-3 Monoterapia 8,3 8,18,68,58,38,68,58,2 8,28,6 8,6 8,48,4 8,4 8,5 8,4 8,3 HbA1c basal % LEAD-6 Combinación con Met±SU 8,2 8,1 Marre. Diabetic Med 2009;26;268–78 (LEAD-1); Nauck. Diabetes Care 2009;32;84–90 (LEAD-2); Garber. Lancet 2009;373:473–81 (LEAD-3); Zinman. Diabetes Care 2009; 32:1224–30 (LEAD-4); Russell-Jones. Diabetologia 2009;52:2046–55 (LEAD-5);Buse. Lancet 2009; 374:39–47 (LEAD-6). Liraglutida 1,8 mgLiraglutida 1,2 mg Glimepirida Rosiglitazona GlarginaPlacebo Exenatida Control Glucémico Efecto de liraglutida sobre la HbA1c
- 15. Reducción de peso con liraglutidaCambiodepeso(kg) 0.0 -0.5 -1.0 -1.5 -2.0 -1.8* -2.0* 51% 43% -2.6* -2.1* -2.5* -1.0* +1.1 -2.8* +1.6 +0.6 -2.5 -3.0 -3.2 -2.9 -3.5 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 +1.0 +0.3* -0.2* +2.1 * p0.05 vs. el comparador Combinada con SU LEAD 1 Combinada con met LEAD 2 Combinada con Met + TZD LEAD 4 Combinada con Met + SU LEAD 5 Monoterapia LEAD 3 Combinada con Met y/o SU LEAD 6 Liraglutida 1.8 mgLiraglutida 1.2 mg Glimepirida Rosiglitazona Glargina Placebo Exenatida LEAD: Liraglutide Effect and Action in Diabetes. All studies 26 weeks’ duration (LEAD 3=52 weeks); all RCT; all with double dummy except LEAD 5 vs. glargine. Marre et al. Diabetic Medicine 2009; 26: 268–78 (LEAD 1); Nauck et al. Diabetes Care 2009; 32; 84–90 (LEAD 2); Garber et al. Lancet 2009; 373 (9662): 473–481 (LEAD 3); Zinman et al. Diabetes Care 32:1224–1230, 2009; (LEAD 4); Russell-Jones et al. Diabetologia. 2009 Oct;52(10):2046-55 (LEAD 5); Buse et al. Lancet 2009; 374: 39–47 (LEAD 6)
- 16. Nueva escala de satisfacción del paciente con el tratamiento y con su medico Morales Cristobal et al (pendiente de aceptación para publicación)
- 18. Continúa la degradación y metabolismo del polímero de las microesferas, qiue proporciona niveles estables de exenatida1 Degradación de la microesferas y liberación continua de exenatida1 Agregación de las microesferas individuales y liberación inicial de exenatida1 Inyección subcutánea de la suspensión de microesferas de exenatida1
- 20. Trulicity (dulaglutida una vez a la semana) ha recibido la aprobación en España y en la UE. Trulicity (dulaglutida una vez a la semana) ha recibido la aprobación en España y en la UE. Trulicity Una dosis semanal. Única pluma ya preparada para ser administrada
- 21. Trulicity (dulaglutida una vez a la semana) ha recibido la aprobación en España y en la UE. Los pacientes se benefician del diseño de dulaglutida • Permite la administración subcutánea semanal • Es soluble y está preparado para ser administrado • Reduce el aclaramiento renal • Tiene bajo potencial inmunogénico Ficha Técnica de Trulicity (dulaglutida una vez a la semana). Análogo de GLP-1 Conector Dominio Fc de la IgG4 modificado
- 22. Trulicity (dulaglutida una vez a la semana) ha recibido la aprobación en España y en la UE. Una pluma diferente verdaderamente simple 1. Ficha Técnica de Trulicity (dulaglutida una vez a la semana) 2. Instrucciones de uso de Trulicity (dulaglutida una vez a la semana). Ya preparada para ser administrada1 • Sin necesidad de reconstituir o purgar • El paciente ni ve ni manipula la aguja en ningún momento • Una pluma, una dosis, único uso Liberación automática de la dosis1 • Los pacientes activan un botón para inyectarse y no se precisa la técnica del pellizco Administración sencilla2 1. Destapar 2.Colocar y desbloquear 3. Presionar y mantener
- 24. Límite de no-inferioridad7 HR 1,8 Límite de no-inferioridad7 HR 1,3 Hazard ratio (HR) Ensayo clínico Fármaco Resultado principal EXAMINE1 alogliptina MACE SAVOR-TIMI-532 saxagliptina MACE TECOS3 sitagliptina MACE + AI ELIXA4 lixisenatida MACE + AI EMPA-REG5 empagliflozina MACE + AI LEADER6 liraglutida MACE SUSTAIN 67 semaglutida MACE CV cardiovascular; MACE,: episodio cardiovascular adverso grave; AI: angina inestable. 1. White et al. N Engl J Med 2013;369(14):1327–1335; 2. Scirica et al. N Engl J Med 2013;369(14):1317–1326; 3. Green et al. N Engl J Med 2015;16;373(3):232–242; 4. PfefferMA et al. N Engl J Med 2015;373:2247–2257; 5. ZinmanB et al. N Engl J Med. 2015;373(22):2117-287; 6. Marso SP et al. N Engl J Med 2016; DOI: 10.1056/NEJMoa1603827; 7. Hirshberg B, Raz I. Diabetes Obes Metab 2011;34(Suppl. 2):S101–S106. 7. 0,8 1,0 1,2 1.4 1,6 1,8 2,00,6 EECC SEGURIDAD CARDIOVASCULAR EN ANTIDIABÉTICOS (DM2)
- 26. NEJM, 28 JUL 16
- 28. NEJM, 10 NOV 16
- 30. Ensayo Tratamiento ∆HbA1c (%) Lipidos PAS (mm Hg) FG – CKD-EPI (ml/min/1,73 m2) Pérdida de peso (kg) Vida media (horas) SAVOR-TIMI 531 Saxagliptin -0,2 No informado No informado No informado No informado - Placebo TECOS2 Sitagliptin -0,3 No informado No informado -1,3 No informado - Placebo ELIXA3 Lixisenatide -0,3 No informado -0,8 No informado -0,7 ~3 Placebo EXAMINE4 Alogliptin -0,4 No informado No informado No informado No informado - Placebo EMPA-REG5 Empagliflozin 25 -0,4 Aumento del cHDL -4 ~-46 -2 - Placebo LEADER7 Liraglutide -0,4 Sin diferencia global -1,2 0,6 -,2.3 ~13 Placebo SUSTAIN6 Semaglutide0,5 Semaglutide1,0 Placebo -0,66 -1,05 -1,27 -2,59 ~ -2,87 -4,35 7días Mas allá del control glucémico Algunos datos han sido redondeados. Los resultados referentes al estudio LEADER se refieren a los 3 años de seguimiento. CV: cardiovascular; FG – CKD-EPI: filtrado glomerular – chronic kidney disease epidemiology collaboration; HbA1c: hemoglobina glicada; HDL: lipoproteínas de alta densidad.1. Scirica BM et al N Engl J Med 2013;369:1317‒1326; 2. Green JB et al N Engl J Med 2015;373:232‒242; 3. Pfeffer M et al N Engl J Med 2015;373:2247-57; 4. White WB et al. N Engl J Med 2013;369:1327‒1335; 5. Zinman B et al N Engl J Med 2015;373(22):2117-28; 6. Wanner C. Presentado en el National Kidney Week 2015, San Diego; 7. Marso SP et al. N Eng J Med 2016; DOI: 10.1056/NEJMoa1603827.
- 31. EMPAGLIFLOZINA vs LIRAGLUTIDE EN RCV • Propiedades anti-ateromatosas • (+) función endotelial, • (-) la placa ateromatosa y la inflamación • (+) cardioprotección frente a isquemia • Acción tardía = efectos sobre la enfermedad ateromatosa • Beneficio en pacientes con ICC • efecto diurético • + cambios hemodinámicos • Acción temprana = cambios hemodinámicos ----------------------------- Efecto favorable en Peso, TA ------------------------------ ------------------------- Disminución del daño renal (albuminuria) -----------------
- 32. @cristob_morales ESTUDIOS QUE HAN DEMOSTRADO SEGURIDAD CARDIOVASCULAR EN DM2
- 33. ¿EXISTE EFECTO CLASE CV ENTRE LOS GLP1? ¿Son todos iguales o hay diferencias entre ellos? @Cristob_Morales
- 36. EFICACIA HbA1c MIEDOAL PINCHAZO HIPOs TITULACIONDOSIS +PESO SEGURIDAD 90 añosde experiencia LEYENDANEGRADE LA INSULINA EDUCACIONDIABETOLOGICA MINIMA @cristob_morales
- 37. A MI ABUELA FUE PONERLE INSULINA Y … MITOS FALSOS DE LA INSULINA … SE MURIO AL MES … LE DIO UN INFARTO … SE QUEDO CIEGA … LE AMPUTARON @cristob_morales
- 38. ESTRUCTURA DE LA INSULINA HUMANA B30 Thr Lys Pro Thr Tyr Phe Phe Gly Arg Glu Gly Glu Cys Val Leu Tyr Leu Ala Val Leu His Ser Gly CysLeuHisGlnAsnValPheB1 Asn Cys Tyr Asn Glu Leu Gln Tyr Leu SerCysIleSerThrCys Cys Gln Glu Val Ile Gly A21 A1 B28 CADENA B
- 40. + + + RAPIDAS - - - - - - BASALES-LENTAS + + + MEZCLAS ANALOGOS RAPIDOS o ULTRARAPIDAS RAPIDAS INTERMEDIAS BASALES 1.0 BASALES 2.0 ANALOGOS RAPIDOS +NPH/NPL HUMALOG kwikpen HUMALOG-U200 kwikpen NOVORAPID Flexpen APIDRA Solostar ACTRAPID Vial, Innolet HUMULINA pen INSULATARD NPH Flexpen, vial HUMULINA NPH pen, kwikpen LANTUS Solostar, ABASALGLAR Kwikpen LEVEMIR Flexpen, innolet TOUJEO Solostar TRESIBA flextouch NOVOMIX30 FlexPen NOVOMIX50 FlexPen NOVOMIX70 FlexPen HUMALOG-MIX-25 Kwikpen, HUMALOG-MIX-50 kwikpen TIPOS DE INSULINAS @Cristob_Morales
- 41. @Cristob_Morales
- 43. 100 75 25 50 0 0 4 8 12 16 20 24 26 ACTIVIDADINSULINICA (%) TIEMPO (HORAS) ANÁLOGOS ULTRARAPIDOS ASPART (NOVORAPID®) LISPRO (HUMALOG®) GLULISINA (APIDRA ®) ULTRARAPIDAS(3h) 15min 1-2h 3h
- 46. 100 75 25 50 0 0 4 8 12 16 20 24 26 ACTIVIDAD INSULINICA (%) TIEMPO (HORAS) 100 75 25 50 0 0 4 8 12 16 20 24 26 ACTIVIDAD INSULINICA(%) TIEMPO (HORAS) 100 75 25 50 0 0 4 8 12 16 20 24 26 ACTIVIDAD INSULINICA (%) TIEMPO (HORAS) INTERMEDIAS (12h) ANALOGOS BASALES (hasta24h) ANALOGOS BASALES2.0 (>24h)
- 47. CR.MORALES2016
- 49. Toujeo® es una nueva formulación de glargina con una Liberación de insulina más sostenida que Lantus ® Superficie de precipitado más pequeña Toujeo® Lantus® Toujeo®Lantus® Las mismas unidades Reducción del volumen de la inyección Representación gráfica efectos farmacodinámicos, Toujeo® FICHA TÉCNICA, http://www.ema.europa.eu/docs/es_ES/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000309/WC500047935.pdf, acceso febrero 2017 Formulación de Toujeo®
- 50. Toujeo® presenta un perfil de actividad más estable y prolongado en comparación con Lantus. 1 Perfil de acción de Toujeo® FC/FD 1.-Toujeo FT. 2.- Figura 1: Becker RHA et al. Diabetes Care 2015;38:637–643 Toujeo® 0,4 U/kg Lantus® 0,4 U/kg 3 2 1 0 0 6 12 18 24 30 36 Tasa de infusión glucosa (GIR), mg/kg/minFigura1
- 52. Animal insulin preparations First generation basal insulin analogues Isolation of insulin (Banting & Best) Ultra-long-acting basal insulin analogues NPH insulin High Half life (hours): Variability: Medium Low λ 5–10 12–19 25 IGlar U300 IDet IDegIGlar U100 IDeg, insulin degludec; IDet insulin detemir; IGlar, insulin glargine; NPH, neutral protamine Hagedorn NPH SmPC. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000441/WC500033307.pdf; IDet SmPC. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000528/WC500036662.pdf; IGlar U100 SmPC. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000284/WC500036082.pdf; IGlar U300 SmPC. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000309/WC500047935.pdf; IDeg SmPC. http://ec.europa.eu/health/documents/community-register/2013/20130121124987/anx_124987_en.pdf. All accessed December 2016 The quest for the ideal basal insulin From NPH to basal insulin analogues
- 53. IdegLiraCoreScience:v.1.9,08APR-2015 IDeg has a flat glucose-lowering profile with a half-life twice as long as IGlar and four-times lower day-to-day variability 0 40 80 120 160 200 IDeg IGlar Area under the GIR curve (time interval, hours) Day-to-dayvariability (coefficientofvariation%) Variability in glucose-lowering effect over 24 hours at steady state IDeg variability is four-fold lower than IGlar IDeg half-life (25.4 hours) is twice that of IGlar (12.5 hours) 0 1 2 3 4 5 0 4 8 12 16 20 24 GIR(mg/kg/min) Time since injection (hours) IDeg 0.8 U/kg IDeg 0.6 U/kg IDeg 0.4 U/kg IDeg glucose-lowering profile 1 10 100 0 24 48 72 96 120 * IDeg 0.8 U/kg IGlar 0.8 U/kg Insulinconcentration (%ofmaximum) Half-life Time since injection (hours) *Insulin glargine was undectable after 48 hours. CV, coefficient of variation; GIR, glucose infusion rate; IDeg, insulin degludec; IGlar, insulin glargine; T1D, type 1 diabetes Heise et al. Diabetes Obes Metab 2012;14:944–50; Heise et al. Diabetologia 2011;54(Suppl. 1):S425; Heise et al. Diabetes Obes Metab 2012;14:859–64
- 54. Hypos Seguridad VARIABILIDAD Calidad de Vida CV LAS PRESTACIONES EVOLUCIONAN >>>
- 55. Pacientes alto riesgo de hipoglucemia (Hypo prone)
- 58. 100 75 25 50 0 0 4 8 12 16 20 24 26 ACTIVIDADINSULINICA (%) TIEMPO (HORAS) 15min 1-2h 6h MEZCLAS HUMALOG MIX 25 ® NOVOMIX 30 ® HUMALOG MIX 50 ® NOVOMIX 50 ® NOVOMIX 70 ® MEZCLAS(R:3h/L:12h)
- 60. @Cristob_Morales
- 61. @Cristob_Morales
- 63. @Cristob_Morales
- 64. @Cristob_Morales
- 65. @Cristob_Morales
- 66. @Cristob_Morales
- 67. DUAL-1 DUAL-2 TERAPIA COMBINADA FIJA INSULINA BASAL+GLP1 (Xultophy & Soliqua ) Combination injectable therapy for type 2 diabetes. FBG, fasting blood glucose; GLP-1 RA, GLP-1 receptor agonist; hypo, hypoglycemia. care.diabetesjournals.org En inicio de terapia inyectable o Tras el fracaso de la insulina basal
- 69. IdegLiraCoreScience:v.1.9,08APR-2015 Adipose tissue Insulin receptor activation Skeletal muscle Glucose disposal Liver Hepatic glucose production Brain Energy intake Satiety Neuroprotection Liver Hepatic glucose output Pancreas Glucose-dependent insulin and glucagon secretion Insulin synthesis Heart Cardiac function GI tract Gastric emptying GLP-1 analogue1 Basal insulin2 GI, gastrointestinal 1. Baggio & Drucker. Gastroenterol 2007;132:2131–57 2. Niswender. Postgrad Med 2011;123:27–37 Terapias combinadas GLP1-INS
- 70. IdegLiraCoreScience:v.1.9,08APR-2015 Terapias combinadas GLP1-INS HbA1c FPG PPG Weight Hypoglycaemia Basal insulin GLP-1 RA monotherapy 0 + – GLP-1 RA/insulin combined Nausea For illustrative purposes only, not drawn to scale FPG, fasting plasma glucose; PPG, postprandial glucose
- 72. @Cristob_Morales
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- 81. PASO 1: INICIO INSULINIZACION BASAL
- 82. Hiperglucemia por el aumento de la glucemia en ayunas Adaptado de Polonsky K. N Engl J Med 1988;318:1231–9 and Hirsch I, et al. Clin Diabetes 2005;23:78–86. Simulación teórica del perfil de glucemia diario PASO 1: INICIO I.BASAL
- 83. A LAS …………… H __________* INSULINA BASAL TRESIBA☐ LANTUS☐ / TOUJEO☐ / ABASAGLAR☐ / LEVEMIR ☐ / NPH ☐ INSU-BOOK®:PLANTILLABASAL CENAALMUERZODESAYUNO
- 85. INSULINA RAPIDA HUMALOG ☐ NOVORAPID☐ APIDRA☐ *PAUTA CORRECTORA ____ * ANTES DE CENA ____ * ANTES DEL ALMUERZO ____ * ANTES DEL DESAYUNO INSU-BOOK ® PLANTILLA BASAL-BOLUS-CORRECCIÓN AUTOAJUSTEDEINSULINABASAL:(enfuncióndelamediade3glucemiasenayunas) SiGB>110mg/dl:+2UIsiGB<70mg/dl:-2UI + - + - AUTOAJUSTEDEINSULINARAPIDA: Dependiendodepautacorrectorasegúnglucemia,hidratosdecarbonodecomida. ejercicio INSULINA BASAL TRESIBA ☐ TOUJEO ☐ LANTUS☐ ABASAGLAR ☐ LEVEMIR ☐ NPH ☐ *<70 mg/dl: - 1 RAPIDA. Después de comer. *150-200: + 1 RAPIDA. Antes de comer. *200-250: + 2 “ *251-300: + 3 “ *301-350: + 4 “ ________ * A LAS …………… h
- 88. @Cristob_Morales
- 89. La clave del éxito es la PERSONALIZACION @Cristob_Morales
- 90. EFICACIA_A1c EFICACIA_A1c NO HIPOs @cristob.morales LAS PRESTACIONES HAN EVOLUCIONADO >>> EFICACIA_A1c NO HIPOs ++++ VARIABILIDAD DURACION FLEXIBILIDAD
- 92. @Cristob_Morales
- 94. MUCHAS GRACIAS Por vuestra atención Espero que entre todos ganéis la batalla a la DM-CARDIO- RENAL