GLP1 Y OBESIDAD
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Este documento presenta información sobre la Dra. Rabat y las unidades de nutrición clínica y dietética de Andalucía a las que se les está reconociendo su trabajo. Luego proporciona detalles sobre varios temas relacionados con la endocrinología, la diabetes, la obesidad y la nutrición, incluidos los tratamientos con análogos de GLP-1 como liraglutida y señales relacionadas con el apetito en el hipotálamo. Finalmente, reconoce posibles conflictos de intereses del autor con varias comp
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- 2. RECONOCIMIENTO A LA DRA RABAT, CAMPOS Y A TODAS LAS UNIDADES DE NUTRICION CLINICA Y DIETETICA DE ANDALUCIA
- 3. @CristobMorales ENDOCRINOLOGIA Y NUTRICION. HOSPITAL UNIVERSITARIO VIRGEN MACARENA. CUIDANDO, FORMANDO E INNOVANDO EN DIABETES HDD2.0 HOSPITAL DIA DIABETES
- 4. ENDOCRINO DIABETES OBESIDAD CARDIO- RENAL METABOLICO EndoCRM INVESTIGACION NUTRICION CONFLICTO DE INTERESESES Ensayos clínicos Novonordisk, Sanofi, Astra Zeneca, Pzifer, Lilly, Merck, Lexicon, FPS,Hanmi, Janssen Boehringer, Takeda, Roche, Theracos, LeeGanz Advisory board Novonordisk, Lilly, MSD, Boehringuer, Astra, Sanofi, Abbot Ponente Sanofi, Novonordisk, Astra Zeneca, Roche, Lilly, Boehringher, MSD, Ferrer, Janssen, Abbot
- 7. RE-PENSANDO LA OBESIDAD GLP1 DIARIOS GLP1 SEMANALES CO/TRIAGONISTAS GLP1 GLP1HIBRIDOS ArGLP1 Y OBESIDAD
- 10. @CristobMorales Forecasting life expectancy, years of life lost, and all-cause and cause-specific mortality for 250 causes of death: reference and alternative scenarios for 2016–40 for 195 countries and territories Foreman, Kyle J et al. The Lancet , Volume 392 , Issue 10159 , 2052 - 2090
- 11. Lancet 2009; 373: 1083–96 MORTALITY ISCHAEMIC HEART DISEASE STROKE TAS TAD HDL NonHDL DM Lancet 2009; 373: 1083–96
- 12. Lancet 2009; 373: 1083–96 IMC 30-35Kg/m2 2-4 AÑOS ANTES IMC 40-45Kg/m2 8-10 AÑOS ANTES
- 13. Association of BMI with overall and cause- specific mortality: a population-based cohort study of 3·6 million adults in the UK Krishnan Bhaskaran et al The Lancet Diabetes & Endocrinology December 2018
- 14. 1.Bolinder J Diabetes Obes Metab. 2014 Feb;16(2):159-69. Tejido muscular magro Tejido adiposo subcutáneo Tejido adiposo visceral Visceral and ectopic fat, atherosclerosis, and cardiometabolic disease: a position statement Neeland, Ian J et al. The Lancet Diabetes & Endocrinology, Volume 7, Issue 9, 715 - 725
- 16. Metabólicas, Mecánicas y Mentales EHNA, esteatosis hepática no alcohólica *Including breast, colorectal, endometrial, oesophageal, kidney, ovarian, pancreatic and prostate Adapted from: Sharma. Obes Rev 2010;11:808–809; Guh et al. BMC Public Health 2009;9:88; Luppino et al. Arch Gen Psychiatry 2010;67:220–229; Simon et al. Arch Gen Psychiatry 2006;63:824–830; Church et al. Gastroenterology 2006;130:2023–2030; Li et al. Prev Med 2010;51:18–23; Hosler. Prev Chronic Dis 2009;6:A48 Metabólicas Diabetes tipo 2 Prediabetes Enfermedades Cardiovasculares • ICTUS • Dislipidemia • Hipertensión • Enfermedad Arterial coronaria • Insuficiencia cardiaca • Embolismo pulmonar Infertilidad EHNA Cánceres* Gota Trombosis Asma Litiasis biliar Mental Depresión Función Física Mecánicas Apnea del sueño Incontinencia Artrosis Dolor de espalda crónico Ansiedad Obesidad y sus 3M de complicaciones
- 20. PREVENCION DIAGNOSTICO TRATAMIENTO _________CAMBIANDO LA OBESIDAD________
- 21. ABORDAJE FARMACOLOGICO ABORDAJE DIETETICO ABORDAJE POBLACIONAL SOCIO-ECONOMICO ABORDAJE EJ.FISICO ABORDAJE GENETICO ABORDAJE PSICOLOGICO @CristobMorales CUBO DE RUBIK-PIÑEIRO-TINAHONES-MORALES TRATAMIENTO INTEGRAL OBESIDAD
- 22. ACC, American College of Cardiology (colegio estadounidense de cardiología); AHA, American Heart Association (asociación estadounidense de cardiología); IMC, índice de masa corporal; CV, cardiovascular; TOS, The Obesity Society (sociedad para la obesidad) Bibliografía: 1. Jensen et al. J Am Coll Cardiol 2014; 63:2985–3023. Directrices centradas en la pérdida de peso como medio de el riesgo CV • La dieta y el ejercicio siguen siendo la piedra angular • Se recomienda participar en un programa de mantenimiento de la pérdida del peso a largo plazo (≥1 año) • La cirugía puede ser apropiada tras el fracaso de la dieta/el ejercicio y la farmacoterapia Tratamiento clínico de la obesidad1 Directrices de la AHA/del ACC/de la TOS
- 23. CV, cardiovascular; AOS, apnea obstructiva del sueño; DT2, diabetes tipo 2 Bibliografía: 1. Knowler WC y cols. N Engl J Med 2002; 346:393–403; 2. Li G y cols. Lancet Diabetes Endocrinol 2014; 2:474–80; 3. Dattilo AM, Kris-Etherton PM. Am J Clin Nutr 1992; 56:320–8; 4. Wing RR y cols. Diabetes Care 2011; 34:1481–6; 5. Foster GD y cols. Arch Intern Med 2009; 169:1619–26; 6. Kuna ST y cols. Sleep 2013; 36:641–9A; 7. Warkentin LM y cols. Obes Rev 2014; 15:169–82; 8. Wright F y cols. J Health Psychol 2013; 18:574–86. La reducción de peso mejora las enfermedades relacionadas con la obesidad Reducción de factores de riesgo CV2 Mejoría del perfil de lípidos en la sangre3 Beneficios de una reducción de peso del 5 – 10 % Mejoría de la presión arterial4 Mejoría de la gravedad de la AOS5,6 Reducción del riesgo de DT21 Mejoría de la calidad de vida relacionada con la salud7,8
- 24. RE-PENSANDO LA OBESIDAD GLP1 DIARIOS GLP1 SEMANALES CO/TRIAGONISTAS GLP1 GLP1HIBRIDOS ArGLP1 Y OBESIDAD
- 25. 25 @CristobMorales LOS GLP1 HAN SUBIDO A LOS ALTARES
- 26. GLP-1 / Liraglutida 3mg como regulador del apetito e ingesta
- 27. Liraglutida es un análogo del GLP-1 humano, que se administra una vez al día GLP-1 endógeno humano t½= ~2 min* Liraglutida Absorción lenta a través de la hipodermis Resistente a DPP-4 Semivida terminal prolongada en plasma** (t½=13 h) Homología del 97 % en la secuencia de aminoácidos con el GLP-1 humano; mejor FC: unión a albúmina mediante acilación; formación de heptámeros Lys His Ala Thr Thr SerPheGlu Gly Asp Val Ser SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys Phe Glu Ile Ala Trp Leu GlyVal Gly Arg Ácido graso C-16 (palmitoilo) His Ala Thr Thr SerPheGlu Gly Asp Val Ser SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys Phe Glu Ile Ala Trp Leu GlyVal Gly Arg Glu Arg *Según la administración por vía intravenosa. **Tras la administración por vía subcutánea DPP-4, dipeptidil peptidasa-4; GLP-1, péptido similar al glucagón tipo 1; t½, semivida terminal; FC, farmacocinética Bibliografía: 1. Knudsen LB et al. J Med Chem 2000; 43:1664–9. 2. Degn KB et al. Diabetes 2004; 53:1187–94. 3. Deacon CF. Vasc Health Risk Manag 2009; 5:199-211.
- 28. Secreción de GLP-1 y expresión del receptor Núcleo del tracto solitario Células L intestinales Secreta GLP-1: Expresa GLP-1R: Miocardio Tubo digestivo Cerebro Riñón Endotelio Páncreas GLP-1, péptido similar al glucagón tipo 1; GLP-1R, receptor del GLP-1 Bibliografía: 1. Vrang N et al. Prog Neurobiol 2010; 92:442–62. 2. Baggio LL et al. Gastroenterology 2007; 132:2131–57. 3. Merchenthaler I et al. J Comp Neurol 1999; 403:261–80. 4. Pyke C et al. Endocrinology 2014; 155:1280–90. 5. Ban K et al. Circulation 2008; 117:2340–50.
- 29. Efectos metabólicos de liraglutida/GLP-1 (Dependiente de glucosa) Secreción de insulina Secreción de glucagón Regulación de la glucosa2 Saciedad Sensación de plenitud Hambre Consumo de alimentos prospectivo Aporte energético Apetito1 Ácido gástrico Vaciado gástrico Efectos gástricos leves3,4 GLP-1, péptido similar al glucagón tipo 1 Bibliografía: 1. Flint A et al. J Clin Invest 1998; 101:515–20. 2. Nauck MA et al. Diabetologia 1993; 36:741–4. 3. O'Halloran DJ et al. J Endocrinol 1990; 126:169–73. 4. Nauck MA et al. Am J Physiol 1997; 273:E981–8.
- 30. Efectos multifactoriales de los agonistas del GLP-1 GLP-1RA, glucagon-like peptide-1 receptor agonist. Adapted from Campbell JE, Drucker DJ. Cell Metab 2013;17:819–37 and Pratley RE, Gilbert M. Rev Diabet Stud 2008;5:73–94. A full reference list for this slide can be found in the slide notes. Hígado CerebroPáncreas Estómago Riesgo Cardiovascular2 Metabolismo de los ácidos grasos3 Función Cardiaca3 Presión arterial sistólica3 Inflamación4 Produción glucosa endógena10 Sensibilidad insulina hepática10 Lipogénesis de novo10 Lipotoxicidad10 Esteatosis11 Función de la célula Beta1 Apoptois de la célula Beta1 Biosíntesis de insulina1 Secreción de insulina Glucosa-dependiente1 Secreción de glucagón Glucosa-dependiente1 Peso corporal5 Ingesta alimentos6 Saciedad7,8 Vaciamiento gástrico9 Corazón Efectos pleiotrópicos del GLP-1
- 31. NSO NSO QO NPV ARC EM Se detectó fluoroliraglutida en el hipotálamo de los ratones fluoroliraglutida 6 horas NSO: Núcleo supraópticoNSO: Núcleo supraóptico/QO: Quiasma ópticoNPV: Núcleo paraventricular del hipotálamoARC: Núcleo arcuatoARC: Núcleo arcuato/EM: eminencia media Liraglutida750 Bibliografía: 1. Secher A et al. J Clin Invest 2014;124:4473–88
- 32. Las señales periféricas modulan el apetito y el gasto de energía a través de las neuronas del hipotálamo1 Efectores Hipotálamo Alimentación Vaciamiento gástrico Índice metabólico Rombencéfalo Aferencias vagales Núcleo del tracto solitario HambreSaciedadNeuronas de segundo orden MC3/4R Y1/Y5R AgRP α-MSH Núcleo arqueado Grelina Señales de hambre NPY/ AgRP POMC/ TRCA Leptina insulina Señales de adiposidad PYY GLP-1 Péptidos de saciedad ApetitoApetito AgRP, péptido relacionado con la proteína agouti (agouti-related protein); α-MSH, hormona estimulante de melanocitos α (α-melanocyte‒stimulating hormone); TRCA, transcrito regulado por cocaína y anfetamina; GLP-1R, receptor de péptido semejante al glucagón tipo 1; NPY, neuropéptido Y; POMC, proopiomelanocortina; PYY, polipéptido YY Bibliografía: 1. Badman MK, Flier JS. Science 2005; 307:1909‒14. Corteza T Encéfalo Amígdala
- 33. Efectos de Liraglutida sobre las neuronas hipotalámicas AgRP, péptido relacionado con agouti; CART, transcripción regulada de cocaína y anfetaminas, NPY, neuropéptido Y; POMC, proopiomelanocortina Bibliografía: 1. Secher A et al. J Clin Invest 2014; 124:4473–88.
- 34. Liraglutida influye en todas las dimensiones del apetito de los sujetos con obesidad a las 5 semanas de tratamientoSaciedad (mm) Tiempo (min) Hambre (mm) Tiempo (min) Sensacióndeplenitud (mm) VPCA (mm) Hambre Saciedad Sensación de plenitud 0 20 40 60 80 100 -30 0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 0 20 40 60 80 100 -30 0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 0 20 40 60 80 100 -30 0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 Liraglutida 3,0 mg Liraglutida 1,8 mg Placebo 0 20 40 60 80 100 -30 0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 Búsqueda prospectiva del consumo de alimentos (VPCA) Los datos se presentan como media ± error estándar Bibliografía: 1. van Can J et al. Int J Obes 2014; 38:784–93.
- 35. Desarrollo clínico de Liraglutida 3 mg: estudios SCALE
- 36. Liraglutida 3,0 mg: programa de desarrollo clínico Fase I Fase IIIaFase II SCALE obesidad y prediabetes3 ECA, doble ciego y controlado con placebo RP y mantenimiento durante 56 semanas en sujetos con obesidad o sobrepeso con comorbilidades (n=3731) ECA de búsqueda de dosis2 Seguridad/tolerabilidad y eficacia a largo plazo durante 2 años (n=564) Estudio sobre el efecto sobre el vaciado gástrico, el GE y el apetito en personas con obesidad no diabéticas1 (n=49) SCALE mantenimiento4 ECA, doble ciego y controlado con placebo Mantenimiento del peso a largo plazo (56 semanas) y RP adicional inducida por una dieta baja en calorías durante 4-12 semanas en sujetos con obesidad (n=422) SCALE apnea del sueño6 ECA, doble ciego y controlado con placebo Estudio de la eficacia de 32 semanas en sujetos con obesidad (n=359) SCALE diabetes5 ECA con doble enmascaramiento, controlado con placebo y grupos paralelos de 56 semanas con un seguimiento observacional de 12 semanas (n=846) ECA, ensayo aleatorizado y controlado; RP, reducción de peso Bibliografía: 1. van Can J et al. Int J Obes (Lond) 2014; 38:784–93. 2. Astrup A et al. Int J Obes (Lond) 2012; 36:843–54. 3. Pi-Sunyer X et al. N Engl J Med 2015; 373:11-22. 4. Wadden TA et al. Int J Obes (Lond) 2013; 37:1443–51. 5. Davies M et al. JAMA 2015; 314:687–99. 6. Blackman A et al. Int J Obes 2016; doi: 10.1038/ijo.2016.52 [Publicación en línea previa a la publicación impresa].
- 38. FU: 1 weekExtensión n=398 Diseño: fase 2 estudio de rango de dosis Seguridad a 2 años, tolerabilidad y pérdida de peso asociada con liraglutida Randomización (1:1:1:1:1:1) Placebo run-in: semana −2 1 year20 weeks Liraglutide 3.0 mg (n=93) Liraglutide 2.4 mg (n=93) Liraglutide 1.8 mg (n=90) Liraglutide 1.2 mg (n=95) Orlistat 120 mg x3 (n=95) Placebo (n=98) 564 participantes • IMC ≥30 a ≤40 kg/m2 • Edad 18–65 años • Peso corporal estable • FPG <7 mmol/L al screening Información • Enero 2007 a Abril 2009 • Randomizado, estudio doble ciego controlado • 19 centros europeos • Año 1 doble-ciego; En el Año 2 se rompe el ciego Key endpoints • Safety assessments: adverse events, standard laboratory tests and serum liraglutide antibodies • Efficacy endpoints: weight change from randomisation to years 1 and 2, >5% or >10% WL, and changes in WC Trial objective • Long-term safety, tolerability and efficacy of liraglutide for sustaining WL in combination with reduced calorie diet (−500 kcal/day) and increased physical activity EOT 2 years Cambio a liraglutida 2.4 mg y a 3.0 mg cuando esté aprobado localmente (70–96 semanas) Astrup et al. Int J Obes (Lond) 2012;36:843–54 FPG, fasting plasma glucose; EOT, end of treatment; FU, follow-up; WC, waist circumference; WL, weight loss Intervención estilo de vida: −500 kcal/día + aumento de la actividad física Liraglutida 1.2–2.4 mg no está aprobado para el control del peso
- 39. -14 -12 -10 -8 -6 -4 -2 0 2 Cambio en peso corporal Screening a las 104 semanas ITT-LOCF from screening –6.5 kg –4.9 kg –6.5 kg –6.8 kg –7.5 kg –9.7 kg n=356 n=268n=472n=561 Screening Randomisation All on liraglutide/placebo switched to liraglutide 2.4 mg at week 52, then between 70–96 weeks (shaded) to 3.0 mg -3 0 8 20 32 40 48 52 6856 80 92 104 Mean (±SE). Observed means with no imputation for individuals completing each scheduled visit. ITT, intention to treat; LOCF, last observation carried forward; SE, standard error Astrup et al. Int J Obes (Lond) 2012;36:843–54 Week WeekWeek Placebo Orlistat Liraglutide 1.2 mg Liraglutide 1.8 mg Liraglutide 2.4 mg Liraglutide 3.0 mg Meanweightloss(kg) Liraglutida 1.2–2.4 mg no está aprobado para el control del peso
- 40. Liraglutida 3,0 mg: programa del ensayo clínico de fase IIIa Liraglutida 3,0 mg para el tratamiento del peso: Liraglutida 3,0 mg n=180 Placebo n=179 En individuos con apnea del sueño ‒ 3970 Efecto de liraglutida en sujetos con obesidad y AOS de moderada a intensa n=359 En una población obesa/prediabética ‒ 1839 Liraglutida 3,0 mg n=2487 Placebo n=1244 Tratamiento del peso y aparición tardía de la diabetes n=3731 Liraglutida 3,0 mg n=423 Placebo n=212 Liraglutida 1,8 mg n=211 En población diabética ‒ 1922 Tratamiento del peso en la diabetes tipo 2 n=846 Liraglutida 3,0 mg n=212 Placebo n=210 Ensayo de mantenimiento del peso ‒ 1923 Prevención de la recuperación del peso n=422 IMC, índice de masa corporal; AOS, apnea obstructiva del sueño; SCALE, Saciedad y adiposidad clínica - Evidencias de liraglutida en personas diabéticas y no diabéticas Liraglutida 1,8 mg no está aprobado para el control del peso
- 41. Con prediabetes1 Criterios de inclusión: • ≥18 años • Peso estable • IMC ≥30 kg/m2 o ≥27 kg/m2 + comorbilidades Diseño : SCALE Obesidad y Prediabetes Liraglutida 3.0 mg en control de peso (160 semanas) Placebo (n=749) Objetivo • Evaluar la eficacia de liraglutida 3.0 mg (tras 160 semanas de tratamiento) en retrasar el inicio de DMT2 en pacientes con obesidad o sobrepeso con comorbilidades y diagnóstico de prediabetes Liraglutida 3.0 mg (n=1505) 16 semanas Fin del tratamiento Objetivos destacados • Primario: Tiempo hasta el inicio de DMT2 en 160 semanas • Secundario: peso, variables de control glucémico, factores de riesgo cardiometabólicos, HRQoL, seguridad y tolerabilidad. Seguimiento sin fármaco 12 semanas 1. ADA. Diabetes Care 2010;33(Suppl. 1):S62–69. HRQoL, health-related quality of life Sin prediabetes Liraglutida 3.0 mg Placebo Ajuste de dosis 0–4 semanas Duración del tratamiento 156 semanas Información del ensayo • Junio 2011 a Marzo 2015 • Ensayo aleatorizado controlado doble-ciego • 191 centros en 27 países Aleatorización (2:1) Intervención en el estilo de vida: dieta -500 kcal/día+ 150 min/sem de actividad física le Roux et al. Lancet 2017; (Published online Feb 22), DOI: http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(17)30069-7
- 43. Cambio de la media del peso corporal según el estado de prediabetes: 0-56 semanas -12 -10 -8 -6 -4 -2 0 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 Cambioenelpesocorporal(%) Semanas Liraglutida 3,0 mg Placebo Liraglutida 3,0 mg Placebo Normoglucemia Con prediabetes LOCF LOCF –8,0 –2,6 Los datos corresponden a las medias observadas con barras del error estándar y los símbolos de la derecha representan el cambio de peso en la semana 56 usando la imputación de la última observación realizada (LOCF). Bibliografía: 1. Pi-Sunyer X et al. N Engl J Med 2015; 373:11–22.
- 44. Cambio en el peso corporal (%) Los que completaron: 0–56 semanasCambioenelpeso(%) Semanas Liraglutida 3.0 mg (n=1808) Placebo (n=801) Completers, fasting visit data only. Data are observed means (±SE). SE, standard error -3.5% -9.2% -12 -10 -8 -6 -4 -2 0 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 Greenway et al. Presentation at Obesity Week 4th November 2014. Presentation #: T-3027-OR
- 45. Pacientes diagnosticados de DM2 en el tiempo Tiempo de supervivencia estimado (modelo Weibull): 0-160 semanas 88 90 92 94 96 98 100 0 16 32 48 64 80 96 112 128 144 160 160/60=2.7 SPlacebo(60) SLira(160) Pacientesno diagnosticadosdeDMT2 (%) Semana Liraglutida 3.0 mg Placebo Grupo total del análisis. El tiempo de establecimiento de la DM2 transcurre entre la primera de las dos determinaciones requeridas de elevación de los valores de HbA1c, NNT, número necesario a tratar Tiempo de aparición de DM2: • El tiempo estimado de aparición de DM2 fue 2,7 veces más prolongado con liraglutida 3,0 mg que con placebo durante el tratamiento [95% CI, 1.86 a 3.87], p<0.0001 • Se corresponde con un hazard ratio de 0.207 [95% CI, 0.13 a 0.34] y una reducción del riesgo de aproximadamente 80% para liraglutida frente a placebo • NNT: 14 / 3 años le Roux et al. Lancet 2017; (Published online Feb 22), DOI: http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(17)30069-7
- 46. -12 -10 -8 -6 -4 -2 0 0 16 28 40 56 68 80 92 104 116 128 140 152 160 172 Variación del peso corporal (%) 0–172 semanas 778 320 -2.1 -5.2 -2.7 -7.1 Grupo total del análisis, sólo datos de la visita en ayunas. Las líneas son medias observadas (±SE). LOCF, última observación extrapolada; SE, standard error. Peso basal medio: 108 kg 1467 1295 1223 1161 1100 1030 971 885 849 830 780805911 734 635 576 544 508 465 436 375 365 354 327336399 n= n= 747 322 Variaciónenelpeso(%) Semanas -1.9 -6.1 EDT en semana 160: -4.3% [-4.9;-3.7] p<0.0001 LOCF media observadaLOCF media observada Seguimiento sin tratamiento Seguimiento sin tratamiento Liraglutida 3,0 mg Placebo le Roux et al. Lancet 2017; (Published online Feb 22), DOI: http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(17)30069-7
- 47. Eventos adversos más frecuentes 0–162 semanas Pacientes (%) 0 10 20 30 40 50 Liraglutida 3.0 mg Placebo Safety analysis set. MedDRA search. %, porcentaje que experimenta ≥1 episodio; Liraglutida 3.0 mg Placebo 25.2 14.3 13.3 16.1 Diarrea Dolor de espalda 19.0 9.9 8.9 11.0 % %R R 40.9 16.7Náuseas 29.9 11.3 19.7 5.4 15.7 15.9 12.3 13.0 Vómitos Infección del tracto respiratorio superior Artralgia 14.7 3.6 12.1 14.4 7.1 9.2 22.1 11.4Estreñimiento 13.0 6.8 26.4 28.0Nasofaringitis 23.5 27.5 19.7 4.7Hipoglucemia 19.9 3.5 10.3 4.76.0 2.7 12.1 10.67.8 8.3 9.7 3.16.5 1.7 18.0 16.313.3 14.9 10.9 3.55.5 1.8 Dispepsia Gripe Incremento de la lipasa Cefalea Disminución del apetito 10.1 7.65.8 4.5Fatiga 9.7 7.26.1 4.9Mareos le Roux et al. Lancet 2017; (Published online Feb 22), DOI: http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(17)30069-7
- 48. Liraglutida 3,0 mg (n=212) Placebo (n=210) Información del ensayo • De octubre de 2008 a enero de 2009 • Estudio aleatorizado con doble enmascaramiento y controlado • 36 centros (EE. UU. y Canadá) Diseño del ensayo: SCALE Mantenimiento Mantenimiento del peso con lira 3,0 mg tras una reducción de peso inducida por una DBC Duración del tratamiento 52 semanas Aleatorización (1:1) FDT Seguimiento de 12 semanas sin fármaco −12 semanas preinclusión Aumento de la dosis 0-4 semanas Dieta −500 kcal/día + actividad física DBC + 150 min/semana de actividad física Objetivo: reducción ≥5 % del PC 551 participantes • ≥18 años • PC estable • IMC ≥30 kg/m2 o ≥27 kg/m2 + comorbilidades Objetivo del ensayo • Eficacia de liraglutida 3,0 mg para mantener la reducción de peso lograda con una DBC (dieta de 1200/1400 kcal) y mayor actividad física (150 min/semana) durante la preinclusión Criterios de valoración clave • Tres coprincipales: Cambio en el PC; mantenimiento de la RP ≥5 % a partir de la DBC en la preinclusión; RP ≥5 % tras la aleatorización • Secundario: Cambio en el peso; RP >10 %; mantenimiento >50 % y >75 % de la RP lograda con un DBC Media (±DE); grupo de análisis completo PC, peso corporal; FDT, fin del tratamiento; GPA, glucemia plasmática en ayunas; DBC, dieta baja en calorías; RP, reducción de peso Bibliografía: 1. Wadden TA et al. Int J Obes (Lond) 2013; 37:1443–51.
- 49. -8 -6 -4 -2 0 2 4 6 8 Cambio en el peso corporal (%) n=156 n=144 Cambioenelpesocorporal (%) Tiempo (semanas) n=207 n=206 –6,0 % –0,2 % –6,2 % –4,1 % +0,3 % Liraglutida 3,0 mg Placeb o -14 -12-10-8 -6 -4 -2 0 2 4 6 10 14 18 22 26 30 34 38 44 50 56 60 64 68 Periodo de tratamientoPreinclusión SeguimientoS Media (±DE); grupo de análisis completo S, Periodo de selección Bibliografía: 1. Wadden TA et al. Int J Obes (Lond) 2013; 37:1443–51.
- 50. Diseño del ensayo: SCALE Diabetes Liraglutida 3,0 mg para el tratamiento del peso en participantes con diabetes Criterios de valoración clave • Tres coprincipales: Cambio en el PC, 5 % o 10 % de reducción del PC • Secundario: Cambios desde el inicio en el PC, el IMC, la HbA1c, las variables de control glucémico, los factores de riesgo cardiometabólico y la CdV-RS Objetivo del ensayo • Eficacia y seguridad de liraglutida frente a placebo para el tratamiento del peso en participantes con sobrepeso u obesidad y diabetes tipo 2 Aumento de la dosis 0-4 semanas 846 participantes • IMC ≥27,0 kg/m2 y PC estable • Edad >18 años • HbA1c 7,0–10,0 % • Tratado con D&E o 1-3 ADO Liraglutida 3,0 mg (n=423) Liraglutida 1,8 mg (n=211) Placebo (n=212) Aleatorización (2:1:1) FDT Duración del tratamiento 52 semanas Seguimiento de 12 semanas sin fármaco intervención del estilo de vida: Dieta -500 kcal/día + 150 min/semana de actividad física Información del ensayo • De junio de 2011 a enero de 2013 • Estudio aleatorizado con doble enmascaramiento y controlado • 126 centros de 9 países • Duración: 56 semanas con tratamiento, 12 semanas de seguimiento PC, peso corporal; D&E, dieta + ejercicio; FDT, fin del tratamiento; ADO, antidiabéticos orales Bibliografía: 1. Davies M et al. JAMA 2015;314:687–99. Liraglutida 1,8 mg no está aprobado para el control del peso
- 51. Liraglutida 3,0 mg (n=180) Placebo (n=179) Información del ensayo • De junio de 2012 a junio de 2013 • Estudio aleatorizado con doble enmascaramiento y controlado • 40 centros de EE. UU. y de Canadá Diseño del ensayo: SCALE Apnea del sueño Efecto de liraglutida 3,0 mg sobre la intensidad de la apnea obstructiva del sueño 2 semanas seguimiento Aumento de la dosis 0-4 semanas FDT Duración del tratamiento 28 semanas 359 participantes • IMC ≥30 kg/m2 • PC estable • De 18 a 64 años • AOS moderada o intensa • Sin CPAP Objetivo del ensayo • Eficacia de liraglutida 3,0 mg para reducir la intensidad de la AOS frente a placebo en participantes obesos con AOS moderada/intensa Criterios de valoración clave • Principal: Cambio en el IAH desde el inicio hasta la semana 32 • Secundario: Parámetros del sueño, mediciones del peso corporal, parámetros glucémicos, factores de riesgo cardiometabólico, resultados comunicados por el paciente Dieta −500 kcal/día + actividad física Aleatorización (1:1) IAH, índice de apnea-hipopnea; PC, peso corporal; CPAP, presión positiva continua en las vías respiratorias (continuous positive airway pressure); FDT, fin del tratamiento; AOS, apnea obstructiva del sueño; DT1, diabetes tipo 1 Bibliografía: 1. Blackman A et al. Int J Obes 2016; doi: 10.1038/ijo.2016.52 [Publicación en línea previa a la publicación impresa].
- 52. Reducción de peso en los ensayos SCALE Bibliografía: 1. Pi-Sunyer et al. N Engl J Med 2015; 373:11–22. 2. Davies M et al. JAMA 2015; 314:687–99. 3. Blackman et al. Int J Obes (Lond) 2016; 40:1310-9. 4. Wadden et al. Int J Obes (Lond) 2013; 37:1443–51 Los datos son medias/proporciones observadas (excepto medias de MC/proporciones estimadas del ensayo SCALE Diabetes); LOCF al final del ensayo *dieta baja en calorías (ingesta total de energía de 1200–1400 kcal/día); LOCF, imputación de la última observación realizada (last observation carried forward); MC, mínimos cuadrados; n, número que contribuye al análisis 2,0 % 6,0 % 1,6 % 5,7 % 2,6 % 8,0 % Obesidad y prediabetes1 56 semanas Diabetes2 56 semanas Apnea del sueño3 32 semanas 63,2 27,1 54,3 21,4 46,4 18,1 Liraglutida 3,0 mg Placebo Reducción de peso al final del ensayo % de sujetos que logran una reducción de peso ≥5 % Mantenimiento4 12 semanas de preinclusión*; 56 semanas; n = 382 6,0 % 0,2 % 6,2 % 50,5 21,9 n = 2487 n = 1244 n = 423 n = 212 n = 180 n = 179
- 53. RE-PENSANDO LA OBESIDAD GLP1 DIARIOS GLP1 SEMANALES CO/TRIAGONISTAS GLP1 GLP1HIBRIDOS ArGLP1 Y OBESIDAD
- 54. Liraglutide and Semaglutide Liraglutide • 97% amino acid homology to native GLP-11,2 • t½ 13 hours, allowing once-daily dosing C-16 fatty acid (palmitoyl) His Ala Thr Thr SerPheGlu Gly Asp Val Ser SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys Phe Glu Ile Ala Trp Leu GlyVal Gly Arg Glu Arg C-18 fatty di-acid chain His Aib Thr Thr SerPheGlu Gly Asp Val Ser SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys Phe Glu Ile Ala Trp Leu GlyVal Gly Arg Glu Arg 1. Knudsen et al. J Med Chem 2000;43:1664–9; 2. Degn et al. Diabetes 2004;53:1187–94; 3. Lau et al. J Med Chem 2015;58:7370–80; 4. Kapitza et al. J Clin Pharmacol 2015;55:497–504; 5. Marbury et al. Diabetologia 2014;57(Suppl. 1):S358 Amino acid substitution at position 8 8 26 Semaglutide 34 • 94% amino acid homology to native GLP-13 • t½ ~1 week, allowing once-weekly dosing4,5 26 34 DPP-4, dipeptidyl peptidase-4; GLP-1, glucagon-like peptide-1; t½, plasma half-life Semaglutide is not approved for weight management
- 56. Ensayo fase II: Effecto de Semaglutida administrada una vez al día, en pacientes con obesidad sin DM2 Ensayo NN9536-4153 Phase 2 O’Neil et al. Lancet 2018;392(10148):637-649
- 57. FU 7 weeks Randomisation (6:1 individual active group to volume-matched placebo) Key endpoints • Primary: change in body weight (%) at week 52 • Secondary: change in weight measures, HbA1c and FPG, safety EOT 52 weeks Lifestyle intervention: −500 kcal/day diet + physical activity Semaglutide 0.05 mg (n=103) Semaglutide 0.1 mg (n=102) Semaglutide 0.2 mg (n=103) Semaglutide 0.3 mg (n=103) Semaglutide 0.4 mg (n=102) Fast Esc. Semaglutide 0.3 mg (n=102) Fast Esc. Semaglutide 0.4 mg (n=103) Liraglutide 3.0 mg (n=103) Liraglutide and semaglutide placebo (n=136) Every 4th week Every 2nd week Every week Dose escalation 957 participants (8 countries) • BMI ≥30 kg/m2 • Age ≥18 years • ≥1 failed weight loss attempt • No T1D/T2D; HbA1c < 6.5% Effects of Semaglutide once-daily in patients with obesity, without diabetes: trial design A phase 2 trial evaluating safety, tolerability and weight loss BMI, body mass index; CV, cardiovascular EOT, end of treatment; FPG, fasting plasma glucose; FU, follow-up; RCT, randomised controlled trial; T1D/T2D, type 1 or type 2 diabetes O’Neil et al. Lancet 2018;392(10148):637-649 Semaglutide is not approved for weight management
- 58. Change in body weight Baseline to week 52: estimated data (primary endpoint) Changeinbodyweight(%) Semaglutide 0.05 mg Semaglutide 0.1 mg Semaglutide 0.2 mg Semaglutide 0.3 mg Semaglutide 0.4 mg Placebo pool Week Liraglutide 3.0 mg J2R-MI, jump-to-reference – multiple imputation All randomised, effectiveness estimand. Graph is estimated mean data ± min/max -6.0% -8.6% -11.6% -11.2% -13.8% -2.3% -7.8% -15 -10 -5 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 24 28 32 36 40 44 48 52 O’Neil et al. Lancet 2018;392(10148):637-649 Semaglutide is not approved for weight management
- 59. Change in body weight Observed data: On-treatment cohort (n=525) Observed changes are without imputation and use data at week 52 from those still on treatment -20 -15 -10 -5 0 5 O’Neil et al. Lancet 2018;392(10148):637-649 0.40.30.20.10.05 Liraglutide Pool Semaglutide 3.0 Placebo Dose (mg): Changeinbodyweight(%) -6.8 -9.8 -13.7 -13.0 -16.2 -9.2 -2.3 Semaglutide is not approved for weight management
- 60. Categorical weight loss ≥5% or ≥10% Baseline to week 52: estimated data Participants(%) 54* 67* 81* 83* 75* 66* 23 19 37* 58* 65* 56* 34* 10 Semaglutide 0.4 mg Semaglutide 0.3 mg Semaglutide 0.2 mg Semaglutide 0.1 mg Semaglutide 0.05 mg Liraglutide 3.0 mg Placebo pool *p<0.0001 vs. placebo pool 0 20 40 60 80 100 ≥5% ≥10% Effectiveness estimand. Graph is mean data. Statistical analysis is logistic regression. Missing values imputed by J2R-MI Weight loss category O’Neil et al. Lancet 2018;392(10148):637-649 Semaglutide is not approved for weight management
- 61. 100 75 25 0 0 30 50 Time (weeks) 2010 40 Modelledsemaglutide exposure(nmol/L) Translating phase 2 results into a phase 3 target dose 2.4 mg OW is supported by Cmax in Phase 2 (0.4 mg OD) 0.25, 0.50, 1.0, 1.7, 2.4 mg/week (phase 3 escalation) 0.05, 0.10, 0.20, 0.30, 0.40 mg/day (phase 2 escalation) Daily dosing (0.4 mg once-daily) Weekly dosing (2.4 mg once-weekly) 1. Novo Nordisk. NN9536-4153. Data on file. Semaglutide is not approved for weight management
- 62. Selection of dose for Phase 3 • 2.4 mg once weekly • 4 week escalation steps 0.25 mg 4 weeks 0.5 mg 4 weeks 1.0 mg 4 weeks 1.7 mg 4 weeks 2.4 mg final dose Semaglutide is not approved for weight management
- 63. Semaglutide Obesity phase 3 plans Semaglutide is not approved for weight management
- 64. STEP phase 3a programme at a glance 4500 patients in total – 68 weeks duration Lifestyle intervention: -500 kcal/day diet + 150 min/week physical activity; LCD, low calorie diet; OW, once-weekly; OAD, oral anti-diabetes drug. STEP, Semaglutide Treatment Effects in People with obesity STEP 1: 4373 – Weight Management General population, excl. T2D STEP 4: 4376 – Maintaining Weight Loss General population, excl. T2D Semaglutide 2.4 mg OW Placebo Sema- glutide Semaglutide 2.4 mg OW Placebo Lifestyle intervention Lifestyle intervention STEP 3: 4375 – Maximising Weight Loss Min. 1 comorbidity, excl. T2D Semaglutide 2.4 mg OW Placebo IBT LCD 8 wks STEP 2: 4374 – Weight Management in T2D T2D on OADs Lifestyle intervention Semaglutide 1.0 mg OW Semaglutide 2.4 mg OW Placebo ? Endpoints: %-weight loss, achievement of ≥5%, ≥10%, ≥15% weight loss N=1950 N=600 N=1200 N=900 Semaglutide is not approved for weight management
- 65. SELECT EX9536-4399 Semaglutide Effects on Cardiovascular Outcomes in people with Overweight or obesity NO DIABETICOS IMC>27 Kg/m2 >45 años ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR ESTABLECIDA
- 67. RE-PENSANDO LA OBESIDAD GLP1 DIARIOS GLP1 SEMANALES CO/TRIAGONISTAS GLP1 GLP1HIBRIDOS ArGLP1 Y OBESIDAD
- 73. @CristobMorales
- 74. RE-PENSANDO LA OBESIDAD GLP1 DIARIOS GLP1 SEMANALES CO/TRIAGONISTAS GLP1 GLP1HIBRIDOS ArGLP1 Y OBESIDAD
- 76. @CristobMorales 1. LA OBESIDAD ES UNA ENFERMEDAD CRONICA COMPLEJA MULTIFACTORIAL Y DEBEMOS ABORDAR PARA DAR CALIDAD DE VIDA Y EVITAR COMPLICACIONES 2. PREVENIR + DIAGNOSTICAR + TRATAR 3. LOS AR-GLP1 SON UN POTENTE Y SEGURO ALIADO PARA LA PERDIDA Y MANTENIMIENTO DEL PESO PERDIDO Y EVITAR COMPLICACIONES CONCLUSIONES
- 78. @CristobMorales
- 79. MUCHAS GRACIAS
- 82. AACE/ACE Obesity CPG, Endocr Pract. 2016;22(Suppl 3)
Notas del editor
- Notas del mediador Puntos clave Tal y como se explicó en el módulo 2 (diapositiva 3), la terapia conductual es la clave del tratamiento contra la obesidad y está recomendada para todos los pacientes que deben perder peso1 No obstante, la farmacoterapia se puede usar como complemento a una terapia conductual para personas con un IMC ≥30 kg/m2 o ≥27 kg/m2 con ≥1 enfermedad concomitante relacionada con la obesidad1 Punto adicional La cirugía puede ser un tratamiento complementario apropiado para adultos con un IMC ≥40 kg/m2 o un IMC ≥35 kg/m2 y enfermedades concomitantes relacionadas con la obesidad1 Jensen MD et al. J Am Coll Cardiol 2014; 63:2985–3023. IMC, índice de masa corporal.
- [NOTA: ESTA DIAPOSITIVA ES ANIMADA] Notas del mediador Punto clave Hay pruebas sustanciales que demuestran que la reducción de peso del orden del 5–10 % mejora las enfermedades relacionadas con la obesidad como DT2, factores de riesgo CV, perfil de lípidos en la sangre, presión arterial, AOS y calidad de vida relacionada con la salud Knowler WC y cols. N Engl J Med 2002; 346:393–403. Li G y cols. Lancet Diabetes Endocrinol 2014; 2:474–80. Dattilo AM, Kris-Etherton PM. Am J Clin Nutr 1992; 56:320–8. Wing RR y cols. Diabetes Care 2011; 34:1481–6. Foster GD y cols. Arch Intern Med 2009; 169:1619–26. Kuna ST y cols. Sleep 2013; 36:641–49A. Warkentin LM y cols. Obes Rev 2014; 15:169–82. Wright F y cols. J Health Psychol 2013; 18:574–86. CV, cardiovascular; AOS, apnea obstructiva del sueño; DT2, diabetes tipo 2
- Notas del mediador Esta sección se centrará en liraglutida 3,0 mg El objetivo de la sección siguiente es: Ayudar a entender el mecanismo de acción de liraglutida 3,0 mg Proporcionar información sobre el programa de ensayos clínicos de liraglutida 3,0 mg y sobre los datos claves de eficacia y seguridad Aportar una descripción general de liraglutida 3,0 mg en la práctica clínica
- 27
- [NOTA: ESTA DIAPOSITIVA ES ANIMADA] Notas del mediador Puntos clave El péptido similar al glucagón tipo 1 (o GLP-1) es una hormona incretina así como un neuropéptido.1 En los humanos, la secreción de GLP-1 se produce principalmente en las células L del intestino1,2 y en el núcleo del tracto solitario, en el cerebro1-3 Los receptores del GLP-1 se expresan en diferentes tejidos y órganos, entre otros: el cerebro,1–4 el endotelio,4 el miocardio,5 el páncreas,2,4 el riñón1,2,4 y el tracto gastrointestinal1,2,4 Vrang N et al. Prog Neurobiol 2010; 92:442–62 Baggio LL et al. Gastroenterology 2007; 132:2131–57 Merchenthaler I et al. J Comp Neurol 1999; 403:261–80 Pyke C et al. Endocrinology 2014; 155:1280–90 Ban K et al. Circulation 2008; 117:2340–50 GLP-1, péptido similar al glucagón tipo 1; GLP-1R, receptor del GLP-1
- [NOTA: ESTA DIAPOSITIVA ES ANIMADA] Notas del mediador Puntos clave Como el GLP-1 es expresa en diferentes tejidos y órganos, el GLP-1 puede participar en múltiples efectos metabólicos Con más relación con la obesidad, el GLP-1 incrementa la saciedad y la sensación de plenitud, lo que provoca un descenso del hambre y del posterior consumo de alimentos y la ingesta energética1 El GLP-1 también incrementa la secreción de insulina del páncreas de forma dependiente de la glucosa y disminuye la secreción de glucagón, la secreción de ácidos gástricos y el vaciado gástrico2-4 Flint A et al. J Clin Invest 1998; 101:515–20 Nauck MA et al. Diabetologia 1993; 36:741–4 O'Halloran DJ et al. J Endocrinol 1990; 126:169–73 Nauck MA et al. Am J Physiol 1997; 273:E981–8 GLP-1, péptido similar al glucagón tipo 1
- This slide shows the numerous effects, both direct and indirect, that GLP-1RAs have when administered – including effects on the brain, heart, liver, pancreas and stomach.1–11 GLP-1RA, glucagon-like peptide-1 receptor agonist. 1. Campbell JE, DJ Drucker. Cell Metab 2013;17:819–37; 2. Marso SP, et al. N Engl J Med 2016;375:311–22; 3. Ryan D, Acosta A. Obesity 2015;23:1119–29; 4. Hogan AE, et al. Diabetologia 2014;57:781–4; 5. Baggio LL, Drucker DJ. J Clin Invest 2014;124:4223–6; 6. Bagger JI, et al. Clin Endocrinol Metab 2015;100:4541–52; 7. Flint A, et al. J Clin Invest 1998;101:515–20; 8. Blundell J, et al. Presented at the 76th Scientific Sessions of the American Diabetes Association June 10–14, 2016, New Orleans, Louisiana, USA: Oral Presentation 23-OR; 9. Tong J, D'Alessio D. Diabetes 2014;63:407–9; 10. Armstrong MJ, et al. J Hepatol 2016;64:399–408; 11. Armstrong MJ, et al. Lancet 2016;387:679–90.
- [NOTA: ESTA DIAPOSITIVA ES ANIMADA] Notas del mediador Puntos clave Liraglutida fue detectable es varias regiones del hipotálamo del ratón Es interesante advertir que el fármaco era mucho más abundante dentro de las regiones del hipotálamo que protege la barrera hematoencefálica, entre ellas, el núcleo supraóptico (NSO), el quiasma óptico (QO), el núcleo arcuato (ARC) y el núcleo paraventricular (NPV) del hipotálamo Punto adicional La administración de liraglutida 750 marcada con fluoresceína en ratones GLP-1R–/– reveló una pérdida de estas señales específicas del núcleo, lo que demuestra que la acumulación de la señal de liraglutida750 depende por completo de la unión de liraglutida750 al receptor del GLP-1 (no se muestran los datos) Secher et al. J Clin Invest 2014;124:4473–88 GLP-1R, receptor del péptido similar al glucagón tipo 1; ARC, núcleo arcuato; NPV, núcleo paraventricular del hipotálamo
- Notas del mediador Puntos clave Esta es una representación simplificada de la posible acción de los péptidos intestinales sobre el hipotálamo1 Se cree que los péptidos intestinales entran en el núcleo arqueado del hipotálamo atravesando una barrera hematoencefálica relajada1 Puntos adicionales Las neuronas primarias situadas en el núcleo arqueado contienen varios neuromoduladores peptídicos. Las neuronas inhibidoras del apetito (en rojo) contienen:1 Péptidos POMC como α-MSH, que actúa sobre los receptores de melanocortina (MC3 y MC4) Péptido TRCA (cuyo receptor es desconocido) Las neuronas del núcleo arqueado que estimulan el apetito (en verde) contienen:1 NPY, que actúa sobre los receptores Y (Y1 e Y5) AgRP, que es un antagonista de la actividad del receptor MC3/MC4 La integración de señales periféricas en el cerebro incluye la interacción del hipotálamo con las estructuras del rombencéfalo, incluyendo el núcleo del tracto solitario, que recibe impulsos aferentes vagales1 También se integran los impulsos procedentes de la corteza, la amígdala y el tronco encefálico, con efectos resultantes sobre el tamaño y la frecuencia de las raciones, el manejo del alimento ingerido en el intestino y el gasto energético1 Badman MK, Flier JS. Science 2005; 307:1909–14. AgRP, péptido relacionado con la proteína agouti; α-MSH, hormona estimulante de melanocitos α; TRCA, transcrito regulado por cocaína y anfetamina; GLP-1R, receptor de péptido semejante a glucagón tipo 1; MC, melanocortina; NPY, neuropéptido Y; POMC, proopiomelanocortina; PYY, polipéptido YY
- Notas del mediador Punto clave Para recapitular, las pruebas de los estudios en animales indican que liraglutida activa directamente las neuronas que producen POMC/CART del interior del núcleo arcuato del hipotálamo para incrementar las sensaciones de saciedad einhibir indirectamente a las neuronas que producen NPY/AgRP para reducir la sensación de hambre Secher A et al. J Clin Invest 2014; 124:4473–88 CART, transcripción regulada de cocaína y anfetaminas (cocaine- and amphetamine-regulated transcript); NPY, neuropéptido Y; POMC, proopiomelanocortina
- Notas del mediador Puntos clave En un estudio realizado en personas con obesidad, liraglutida demostró incrementar la media de la saciedad y la sensación de plenitud y reducir el hambre y el posterior consumo de alimentos1 Las puntuaciones de apetito subjetivo, obtenidas mediante el uso de una escala visual analógica y una prueba de desayuno estandarizada de 5 horas Puntos adicionales Estudio cruzado incompleto con doble enmascaramiento compuesto de dos periodos de tratamiento de 5 semanas, con un periodo de reposo farmacológico de 6-8 semanas entre los tratamientos Se realizó una asignación aleatoria de 49 personas de entre 18 y 75 años de edad, con un IMC de 30–40 kg/m2 a dos de tres tratamientos (liraglutida 1,8 Mg, liraglutida 3,0 mg o placebo) Se excluyó a las personas con diabetes tipo 1 o 2, con problemas cardiovasculares o con farmacoterapia para reducir el peso en los 3 meses anteriores1 Tras 5 semanas, se evaluaron el gasto energético en 24 horas y la oxidación de sustratos, además del vaciado gástrico, los parámetros glucémicos, el apetito y la ingesta energética a voluntad1 van Can J et al. Int J Obes 2014; 38:784–93 IMC, índice de masa corporal; VPCA, valoración prospectiva del consumo de alimentos
- Notas del mediador Ahora que conocemos mejor la importancia del problema de la obesidad, dirijamos una mirada más detallada sobre la propia enfermedad Sin embargo, antes de considerar la fisiopatología de la obesidad, conviene entender el modo en que se regula el balance energético El objetivo de la sección siguiente es: Describir el balance energético y el gasto energético diario Mejorar el conocimiento de los mecanismos que intervienen en la regulación del apetito Resumir la función de las diferentes señales hormonales en respuesta a la comida
- Notas del mediador Puntos clave Esta diapositiva proporciona una descripción general del programa de desarrollo clínico de liraglutida 3,0 mg, que comprende un estudio de fase I, un estudio de fase II y cuatro estudios de fase IIIa1-6 En la próxima sección, se analiza con más profundidad el programa de ensayos clínicos de fase IIIa SCALE para liraglutida 3,0 mg van Can J et al. Int J Obes (Lond) 2014; 38:784–93 Astrup A et al. Int J Obes (Lond) 2012; 36:843–54 Pi-Sunyer X et al. N Engl J Med 2015; 373:11–22 Wadden TA et al. Int J Obes (Lond) 2013; 37:1443–51 Davies M et al. JAMA 2015;314:687–99 Blackman A et al. Int J Obes 2016; doi: 10.1038/ijo.2016.52 [Publicación en línea previa a la publicación impresa] GE, gasto energético; PMEV, programa de modificación del estilo de vida; ERCV, ensayo de resultados cardiovasculares; NB, naltrexona y bupropión; RP, reducción de peso
- A phase 2 randomised, placebo-controlled dose-ranging trial was conducted in 564 adults with obesity (BMI between ≥30 and ≤40 kg/m2) for 2 years. Participants included those with fasting plasma glucose <7.0 mmol/L at screening; this means that the study included participants with prediabetes The trial compared four doses of liraglutide (1.2 mg, 1.8 mg, 2.4 mg or 3.0 mg), with placebo or orlistat in conjunction with diet and exercise The key objective of the study was to determine the optimal dose of liraglutide in terms of efficacy and safety, and this was assessed at weeks 20 and 52. The objective for the second year of the study was to determine the long-term safety of liraglutide and the efficacy for sustaining weight loss After 52 weeks, participants receiving liraglutide or placebo switched to 2.4 mg (thought to be the optimal dose at week 20) before switching to 3.0 mg between weeks 70–96. The orlistat group continued treatment
- Over the first 20 weeks, participants treated with liraglutide (all doses) lost significantly more weight than participants treated with orlistat or placebo. Mean weight loss with liraglutide was dose-dependent, with the highest weight loss achieved with the 3.0 mg dose [click] Over the next 32 weeks, weight loss started to plateau in all treatment arms [click] The final year of the trial was open label, and all patients receiving liraglutide or placebo were switched first to liraglutide 2.4 mg, then to 3.0 mg upon local approval At study end, the group receiving liraglutide 3.0 mg for the entire duration of the trial had the largest mean weight loss, of approximately 10 kg. All doses of liraglutide resulted in more weight loss than orlistat When taking efficacy and safety data into account, this phase 2 trial established that a liraglutide dose of 3.0 mg offered the most favourable risk–benefit profile and thus was selected as the optimal dose for weight management indication and was used in the subsequent phase 3 programme
- [NOTA: ESTA DIAPOSITIVA ES ANIMADA] Notas del mediador Puntos clave En el programa de ensayos clínicos de fase IIIa SCALE se han inscrito más de 5000 personas de todo el mundo En el programa SCALE se han realizado cuatro ensayos clínicos: el estudio SCALE Obesidad y prediabetes, el estudio SCALE Diabetes, el estudio SCALE Mantenimiento y el estudio SCALE Apnea del sueño En total, estos estudios cuentan con >2900 persona-años de exposición Puntos adicionales En SCALE Obesidad y prediabetes se inscribieron 3731 participantes de 191 centros de 27 países1 Evaluó el efecto de liraglutida 3,0 mg sobre el tratamiento del peso y el retraso de la aparición de la diabetes En SCALE Diabetes se inscribieron 846 pacientes con diabetes de 126 centros de 9 países2 Evaluó el efecto de liraglutida 3,0 mg sobre el tratamiento del peso en la diabetes tipo 2 En SCALE Mantenimiento se inscribieron 422 participantes de 26 centros de los EE. UU. y de 10 centros de Canadá3 Observó el efecto de liraglutida 3,0 mg sobre la prevención de la recuperación de peso En SCALE Apnea del sueño se inscribieron 359 participantes de 40 centros de dos países4 Observó el efecto de liraglutida 3,0 mg sobre los participantes con obesidad diagnosticada con AOSde moderada a intensa Pi-Sunyer X et al. N Engl J Med 2015; 373:11–22 Davies MJ et al. JAMA 2015;314:687–99 Wadden et al. Int J Obes (Lond) 2013; 37:1443–51 Blackman A et al. Int J Obes 2016; doi: 10.1038/ijo.2016.52 [Publicación en línea previa a la publicación impresa] IMC, índice de masa corporal; AOS, apnea obstructiva del sueño; SCALE, Muestras de saciedad y de adiposidad clínica con Liraglutida en personas no diabéticas y diabéticas
- SCALE Obesity and Prediabetes NN8022-1839 (ClinicalTrials.gov ID: NCT01272219)
- [NOTA: ESTA DIAPOSITIVA ES ANIMADA] Notas del mediador Puntos clave Esta diapositiva muestra los resultados de los primeros criterios de valoración coprincipales: la media del cambio en el peso corporal tras 56 semanas Las líneas del gráfico ilustran claramente que la reducción de peso con liraglutida se mantuvo durante 56 semanas y no difirió según el estado de prediabetes Los pacientes del grupo de liraglutida 3,0 mg redujeron el peso un 8,0 % (valor medio) mientras que los del grupo de placebo perdieron el 2,6 %; esta diferencia fue estadísticamente significativa (p<0,0001) Punto adicional Los datos del gráfico corresponden a las medias observadas con barras de error estándar y los símbolos de la derecha representan el cambio de peso a las 56 semanas usando la imputación de la última observación realizada (LOCF)1 Pi-Sunyer X et al. N Engl J Med 2015; 373:11–22
- Table 10–4 Demographics and baseline characteristics – continuous and categorical variables - All Randomised Subjects Data for figure based on: 14.2.11 Change from baseline in fasting body weight (%) in main treatment period (0 to 56 weeks) by treatment week – summary – Full Analysis Set
- The population for the 1839 3-year clinical trial report consists of all subjects with prediabetes, except the 37 subjects that went into the re-randomised period, and 6 subjects with normoglycaemia who entered the extension. Subjects were off-drug in the observational follow-up period (weeks 160 to 172). The time of onset of T2D occurs between the first of the two required registrations of elevated HbA1c, FPG or 2-hour oral glucose tolerance test plasma glucose, and the diabetes assessment visit prior to the first registration. The endpoint is analysed in a Weibull model that includes treatment, sex and BMI stratification factor as fixed factors and baseline FPG as a covariate. The treatment estimate is the factor that the time to event is multiplied with for lira compared to placebo. Output presents data for subjects with pre-diabetes at baseline and includes 6 subjects who did not have pre-diabetes at baseline, but participated in the extension period of the trial. Source: NN8022-1839-MAIN-EXT. Data on file. Novo Nordisk A/S: 14.2.6
- The population for the 1839 3-year clinical trial report consists of all subjects with prediabetes, except the 37 subjects that went into the re-randomised period, and 6 subjects with normoglycaemia who entered the extension. Subjects were off-drug in the observational follow-up period (weeks 160 to 172). FAS, full analysis set; LOCF, last observation carried forward; SE, standard error Source: NN8022-1839-MAIN-EXT. Data on file. Novo Nordisk A/S: Figure 14.2.41; Table 14.2.33; Table 14.1.11
- The population for the 1839 3-year clinical trial report consists of all subjects with prediabetes, except the 37 subjects that went into the re-randomised period, and 6 subjects with normoglycaemia who entered the extension. Source: NN8022-1839-MAIN-EXT. Data on file. Novo Nordisk A/S: 14.3.1.14
- Notas del mediador Puntos clave Este ensayo, con doble enmascaramiento y controlado con placebo examinó la eficacia de liraglutida 3,0 mg para mantener una reducción de peso anterior lograda con una dieta baja en calorías Los participantes aptos eran adultos con peso corporal estable y un IMC ≥30 kg/m2 o >27 kg/m2 con comorbilidades de dislipidemia y/o hipertensión tratadas o no tratadas Los pacientes que habían reducido su peso corporal en ≥5 % durante el periodo de preinclusión se aleatorizaron a liraglutida 3,0 mg o placebo durante 56 semanas, tras un periodo de seguimiento de 12 semanas sin fármaco En la semana 56 se comprobaron los siguientes criterios de valoración coprincipales del estudio: Media del cambio porcentual del peso corporal en ayunas, con respecto a la aleatorización Proporción de personas que habían mantenido la reducción ≥5 %del peso corporal lograda durante la preinclusión Proporción de personas que habían reducido el peso corporal ≥5 % tras la aleatorización Puntos adicionales Para ser apto para la aleatorización, los participantes tenían que haber reducido su peso corporal inicial ≥5 % durante el periodo variable (4-12 semanas) de preinclusión con una dieta baja en calorías de 1200-1400 kcal diarias, que incluía el uso diario de hasta tres sustitutivos líquidos de la comida y se animó a los participantes para que hicieran ejercicio de forma regular La cohorte con liraglutida 3,0 mg efectuó un aumento paulatino de la dosis de 4 semanas hasta alcanzar la dosis de 3,0 mg/día Los pacientes de los dos grupos de tratamiento tenían que realizar una reducción de 500 kcal/día y se les animó para que realizaran 150 minutos de caminata rápida por semana Los principales criterios de exclusión fueron: diagnóstico de diabetes tipo 1 o tipo 2; glucemia plasmática en ayunas ≥7 mmol/l en la preinclusión (semana 12); tratamiento con agonistas del receptor del GLP-1 1. Wadden TA et al. Int J Obes (Lond) 2013; 37:1443–51 IMC, índice de masa corporal; GPA, glucemia plasmática en ayunas
- [NOTA: ESTA DIAPOSITIVA ES ANIMADA] Notas del mediador Puntos clave Esta diapositiva muestra la media del cambio en el peso corporal en ambos grupos de tratamiento durante el periodo de preinclusión de 12 semanas, el periodo de tratamiento de 56 semanas y el periodo sin tratamiento de 12 semanas Los participantes presentaron una reducción del peso de la selección del 6,0 % (valor medio) durante el periodo de preinclusión Desde la aleatorización hasta la semana 56, los participantes del grupo con liraglutida 3,0 mg redujeron un 6,2 % más de peso,en comparación con una media de pérdida de peso de 0,2 % en el grupo con placebo (p<0,0001) Durante el periodo de seguimiento sin tratamiento, el peso aumentó en el grupo con liraglutida, lo que sugiere que para mantener los beneficios del tratamiento es necesario un tratamiento continuo Punto adicional La reducción de peso absoluta durante el periodo de tratamiento de 56 semanas fue significativamente mayor con liraglutida 3,0 mg que con placebo (6,0 kg frente a 0,1 kg; p<0,0001) 1. Wadden TA et al. Int J Obes (Lond) 2013; 37:1443–51 S, periodo de selección; DE, desviación estándar
- [NOTA: ESTA DIAPOSITIVA ES ANIMADA] Notas del mediador Puntos clave SCALE Diabetes fue un ensayo con doble enmascaramiento, controlado con placebo, de grupos paralelos y 56 semanas de duración con un periodo de seguimiento observacional sin el fármaco de 12 semanas para evaluar los efectos de la cesación del tratamiento El estudios se realizó en adultos con obesidad/sobrepeso con un IMC ≥27 kg/m2 y diabetes tipo 2 (diagnosticada en función de un nivel de glucohemoglobina de 7,0–10,0 %) Se aleatorizó a los pacientes a uno de tres grupos según una proporción 2:1:1 y los pacientes recibieron una dosis diaria por vía subcutánea de liraglutida 3,0 mg, liraglutida 1,8 mg o placebo Puntos adicionales El estudio se realizó en 126 centros de 9 países entre junio de 2011 y enero de 2013 Criterios de aptitud clave: Adultos (edad ≥18 años) con un IMC ≥27,0 kg/m2 con diabetes tipo 2 tratados solo con dieta y ejercicio o dieta y ejercicio en combinación con 1-3 antidiabéticos orales (metformina, tiazolidinediona, sulfonilurea) La dosis inicial del fármaco del ensayo fue de 0,6 mg, y se aumentó en incrementos de 0,6 mg hasta la dosis de tratamiento (2 semanas para la dosis de 1,8 mg y durante 4 semanas para la dosis de 3,0 mg) A todos los grupos de tratamiento se les asignó una intervención del estilo de vida en forma de dieta hipocalórica con reducción de 500 kcal por día y actividad física superior a 150 min/semana durante el estudio El grupo con placebo se dividió en dos grupos para reflejar el nivel de dosis de los dos grupos de tratamiento de liraglutida Davies MJ et al. JAMA 2015;314:687–99 IMC, índice de masa corporal; HbA1c, glucohemoglobina; met, metformina; ADO, antidiabéticos orales; SU, sulfonilurea; TZD, tiazolidinediona
- [NOTA: ESTA DIAPOSITIVA ES ANIMADA] Notas del mediador Puntos clave SCALE Apnea del sueño fue un ensayo aleatorizado, con doble enmascaramiento y controlado con placebo de 32 semanas de duración para evaluar liraglutida 3,0 mg en participantes con obesidad y diagnóstico de AOS moderada o intensa Los sujetos aptos tenían un IMC ≥30 kg/m2 con un peso corporal estable durante los 3 meses anteriores, tenían entre 18 y 64 años de edad, el diagnóstico de AOS1 de moderada a intensa y no podían/eran capaces de usar tratamiento con CPAP (o otra presión positiva en las vías respiratorias) en las 4 semanas previas a la selección En la selección se aleatorizó a los participantes según una proporción 1:1, para que recibiesen liraglutida 3,0 mg o placebo una vez al día1 Puntos adicionales La AOS moderada o intensa se clasificó según el IHA ≥15 acontecimientos/hora en la visita 21 El estudio consistía en un periodo de incremento de la dosis de 4 semanas, seguido de un periodo de mantenimiento de 28 semanas y luego de un periodo de seguimiento de 2 semanas1 Ambos grupos recibieron la intervención del estilo de vida con una dieta con 500 kcal/día menos y se les animó para que realizaran ejercicio durante un mínimo de 150 min/semana1 Los criterios de exclusión incluían: Diagnóstico de diabetes tipo 1 o 2 o HbA1c ≥6,5 %1 Anomalías craneofaciales significativas que puedan provocar la AOS1 Tratamiento quirúrgico previo para la obesidad1 Blackman A et al. Int J Obes 2016; doi: 10.1038/ijo.2016.52 [Publicación en línea previa a la publicación impresa] IAH, índice de apnea-hipopnea; IMC, índice de masa corporal; CPAP, presión positiva continua en las vías respiratorias (continuous positive airway pressure); FDT, fin del tratamiento; AOS, apnea obstructiva del sueño
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