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1. 58 CAPÍTULO3 Inflamación y Reparación
Consulte la Terapia Dirigida disponible en línea enstudentconsult.com CAPÍTULO microbios Tejido necrótico lesionado, las células residentes detectan la presencia de la
infección o el daño, incluidos los macrófagos, las células dendríticas,
los mastocitos y otros tipos de células. Estas células secretan
moléculas (citocinas y otros mediadores) que inducen y regulan la
respuesta inflamatoria posterior. Los mediadores inflamatorios
también se producen a partir de proteínas plasmáticas que
reaccionan con los microbios o con los productos de las células
necróticas. Algunos de estos mediadores promueven la salida de
plasma y el reclutamiento de leucocitos circulantes al sitio donde se
encuentra el agente agresor. Los mediadores también activan los
leucocitos reclutados, mejorando su capacidad para destruir y
eliminar el agente agresor. Comprender el papel de los mediadores
químicos es importante porque la mayoría de los medicamentos
antiinflamatorios se dirigen a mediadores específicos. Discutiremos
los mediadores de la inflamación en detalle más adelante,
Las manifestaciones externas de la inflamación, a menudo
llamadas signos cardinales, son calor (calor en latín),
enrojecimiento (rubor), hinchazón (tumor), dolor (dolor) y
pérdida de la función (functio laesa).Los primeros cuatro fueron
descritos hace más de 2000 años por un enciclopedista romano
llamado Celsus, quien escribió el entonces famoso texto De
Medicina, y el quinto fue agregado a finales del siglo XIX por Rudolf
Virchow, conocido como el “padre de la modernidad”. patología."
Estas manifestaciones ocurren como consecuencia de los cambios
vasculares y del reclutamiento y activación de leucocitos, como será
evidente a partir de la discusión que sigue.
Aunque normalmente protege,en algunas situaciones, la reacción
inflamatoria se convierte en la causa de la enfermedad y el daño que
produce es su característica dominante.Por ejemplo, las reacciones
inflamatorias a las infecciones suelen ir acompañadas de daño tisular local
y sus signos y síntomas asociados (p. ej., dolor y deterioro funcional). Por lo
general, sin embargo, estas consecuencias dañinas son autolimitadas y se
resuelven a medida que disminuye la inflamación, dejando poco o ningún
daño permanente. Por el contrario, hay muchas enfermedades en las que
la reacción inflamatoria está mal dirigida (p. ej., contra los propios tejidos
en enfermedades autoinmunes), se produce contra sustancias ambientales
normalmente inofensivas que provocan una respuesta inmunitaria (p. ej.,
en alergias) o se prolonga excesivamente (p. ej., en infecciones por
microbios que resisten la erradicación).
Las reacciones inflamatorias son la base de enfermedades crónicas
comunes, como la artritis reumatoide, la aterosclerosis y la fibrosis
pulmonar, así como reacciones de hipersensibilidad potencialmente
mortales a las picaduras de insectos, fármacos y toxinas.Cuadro 3.2). Por
esta razón, nuestras farmacias abundan en medicamentos
antiinflamatorios, que idealmente controlarían las secuelas dañinas de la
inflamación sin interferir con sus efectos beneficiosos. De hecho, la
inflamación puede contribuir a una variedad de enfermedades que se cree
que son principalmente trastornos metabólicos, degenerativos o genéticos,
como la diabetes tipo 2, la enfermedad de Alzheimer y el cáncer. Por lo
tanto, los fármacos antiinflamatorios pueden tener un papel más amplio
que el indicado actualmente. En reconocimiento de las amplias
consecuencias dañinas de la inflamación, la prensa no especializada se ha
referido a ella de manera bastante melodramática como “el asesino
silencioso”.
No sólo la inflamación excesiva sino también la inflamación
defectuosa es responsable de enfermedades graves. Muy poca
inflamación, que generalmente se manifiesta por una mayor
susceptibilidad a las infecciones, es causada con mayor frecuencia
por una cantidad reducida de leucocitos como resultado del
reemplazo de la médula ósea por cánceres y la supresión de la
Inflamación y Reparación3 Reconocimiento por
macrófagos,
otro centinela
células en tejidos
macrófago Célula dendrítica mastocito
Mediadores (aminas, citocinas)
Reclutamiento
de leucocitos
BOSQUEJO DEL CAPÍTULO
Descripción general de la inflamación: definiciones
y características generales57 Causas de la
inflamación59 Reconocimiento de microbios
y dañados
Células59
Inflamación aguda60
Reacciones de los vasos sanguíneos en la fase aguda
Inflamación60
Reclutamiento de leucocitos a sitios de
Inflamación62
Fagocitosis y eliminación del agresor
Agente66
Lesión tisular mediada por leucocitos69
Otras respuestas funcionales de activado
leucocitos70
Terminación del Inflamatorio Agudo
Respuesta70
Mediadores de la Inflamación70 Aminas
vasoactivas: histamina y serotonina71
Metabolitos del ácido araquidónico
71 Citoquinas y Quimioquinas73
Sistema complementario75
Otros mediadores de la inflamación77
Patrón morfológico
Inflamación78
Inflamación Serosa78
inflamación fibrinosa78
Inflamación purulenta (supurativa), absceso78
Úlceras79
Resultados de la inflamación aguda79
Inflamación crónica81 Causas de la
inflamación crónica81 Características
morfológicas81 Células y mediadores de
enfermedades crónicas
Inflamación82
Efectos sistémicos de la inflamación86
Reparación de tejidos87
Descripción general de la reparación de tejidos
87 Regeneración de células y tejidos88
Reparación por cicatrización89
Factores que perjudican la reparación de tejidos93
Ejemplos clínicos de cicatrización anormal de heridas
y Cicatrización93
vasodilatación,
aumentó
vascular
permeabilidad
neutrófilo monocitos
Eliminación
macrófagode microbios,
tejido muerto
erns de agudo Edema
citocinas,
factores de crecimiento
fibroblastos
Proteínas y células de la matriz extracelular
Reparar
VISIÓN GENERAL DE LA INFLAMACIÓN:
DEFINICIONES Y CARACTERÍSTICAS
GENERALES
sanar, y los tejidos lesionados pueden seguir siendo llagas supurantes
permanentes.
La reacción inflamatoria típica se desarrolla a través de una serie
de pasos secuenciales:
• El agente agresor, que se encuentra en los tejidos extravasculares,
es reconocido por las células y moléculas huésped.
• Los leucocitos y las proteínas plasmáticas se reclutan desde
la circulación hasta el sitio donde se encuentra el agente
agresor.
• Los leucocitos y las proteínas se activan y trabajan juntos
para destruir y eliminar la sustancia nociva.
• La reacción es controlada y terminada.
• Se repara el tejido dañado.
Figura 3.1Secuencia de eventos en una reacción inflamatoria. Los macrófagos y
otras células en los tejidos reconocen los microbios y las células dañadas y liberan
mediadores que desencadenan las reacciones vasculares y celulares de la
inflamación. No se muestra el reclutamiento de proteínas plasmáticas de la sangre.
La inflamación es una respuesta de los tejidos vascularizados a
infecciones y daños tisulares que lleva células y moléculas de
defensa del huésped desde la circulación hasta los sitios donde
se necesitan para eliminar los agentes agresores. Aunque en el
lenguaje médico común y común, la inflamación sugiere una
reacción dañina, en realidad es una respuesta protectora que es
esencial para la supervivencia. Sirve para librar al huésped tanto de
la causa inicial de la lesión celular (p. ej., microbios, toxinas) como
de las consecuencias de dicha lesión (p. ej., células y tejidos
necróticos). Los mediadores de defensa incluyen leucocitos
fagocíticos, anticuerpos y proteínas del complemento.Figura 3.1). La
mayoría de estos normalmente circulan en la sangre, donde
el
pero
el
tiss
thr
y
presa
cel
har
inf
de la inflamación que se llamainflamación crónica. Como se
analiza más adelante en este capítulo, la inflamación crónica
puede seguir a una inflamación aguda o surgir de novo. Es de
mayor duración y se asocia a mayor destrucción tisular,
presencia de linfocitos y macrófagos, proliferación de vasos
sanguíneos y fibrosis.
La inflamación es inducida por mediadores químicos que son
producidos por las células huésped en respuesta a estímulos
dañinos.Cuando un microbio entra en un tejido o el tejido es
La inflamación puede ser de dos tipos, aguda y crónica.
(Tabla 3.1). La respuesta inicial y rápida a las infecciones y
e inflamación. Suele cursar y es
de corta duración, pocos días.
Su principal carácterproteínas
líquidas y plasmáticas.
leucocitos, predominantemente
leucocitos morfonucleares). Evas su
objetivo deseado de eliminación se
desploma y la respuesta inicial
residual no logra despejar los
progresos a un tipo prolongado
Cuadro 3.1 Características de la inflamación aguda y crónica
Característica
son secuestrados para que puedan
ser rápidamente reclutados para un
no daña los tejidos normales en
ningún sitio del cuerpo. Algunos de
el daño tisular se llamaun corte
se desarrolla en minutos o ho
Agudo Crónico
Células involucradas en procesos
inflamatorios, donde funcionan como
alimentos. El proceso de inflamación
o
s
metro
ry respuestas también residen
en entinels en busca de ación
entrega leucocitos
que duran varias horas o
afísticas son la exudación
(edema) y la emigración de
Comienzo Rápido: minutos o
horas
lento: días
infiltrado celular Principalmente neutrófilos Monocitos/macrófagos
y linfocitos
proteínas a invasores extraños
tejidos envejecidos o necróticos,
y moléculas, que el
sustancia llena o no deseada
s, como microbios, y a d
activa el reclutado
Función para eliminar la
es. Sin inflamación,
neutrófilos (también llamados poli
Cuando la inflamación aguda
alcanza a los delincuentes, la rea
se repara la lesión. pero si el yo
lesión tisular,
fibrosis
Generalmente leve y
autolimitado
Puede ser grave y
progresivo
norte
Locales y sistémicos
señales
Prominente Menos
las ecciones se desmarcarían mi
d, las heridas nunca el estímulo, la reacción pro
57
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Afluencia
de
leucocitos,
PROTEÍNAS
DEL
PLASMA
PRODUCCIÓN
DE
MEDIADORES
ESTÍMULO
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2. Reconocimiento de microbios y células dañadas 59 60 CAPÍTULO3 Inflamación y Reparación
Cuadro 3.2 Trastornos causados por reacciones inflamatorias el patrón morfológico de la respuesta puede ser útil para identificar su
etiología, como se analiza más adelante en este capítulo.
• necrosis tisularprovoca inflamación independientemente de la
causa de la muerte celular, que puede incluirisquemia(reducción
del flujo sanguíneo, la causa del infarto de miocardio),trauma, y
lesión física y química(ej., lesión térmica, como
en quemaduras o congelaciones; irradiación; exposición a algunos
productos químicos ambientales). Se sabe que varias moléculas
liberadas de las células necróticas desencadenan la inflamación;
algunos de estos se describen más adelante.
• Cuerpos extraños(astillas, suciedad, suturas) pueden provocar
inflamación por sí mismos o porque causan lesiones tisulares
traumáticas o transportan microbios. Incluso algunas sustancias
endógenas estimulan una inflamación potencialmente dañina si
se depositan grandes cantidades en los tejidos; dichas
sustancias incluyen cristales de urato (en la enfermedad de la
gota) y cristales de colesterol (en la aterosclerosis).
• Reacciones inmunes(también llamadohipersensibilidad) son
reacciones en las que el sistema inmunitario normalmente
protector daña los propios tejidos del individuo. Las respuestas
inmunitarias dañinas pueden estar dirigidas contra antígenos
propios, causandoEnfermedades autoinmunes, o pueden ser
reacciones inapropiadas contra sustancias ambientales, como en
alergiaso contra los microbios. La inflamación es una de las
principales causas de lesión tisular en estas enfermedades
(capítulo 5). Debido a que los estímulos para las respuestas
inflamatorias en las enfermedades autoinmunes y alérgicas
(antígenos propios y ambientales) no se pueden eliminar, estas
reacciones tienden a ser persistentes y difíciles de curar, a
menudo se asocian con inflamación crónica y son importantes
ortalidad
detalle en el Capítulo 5, cuando discutimos la inmunidad innata, la
defensa temprana contra las infecciones.
• Sensores de daño celular.Todas las células tienen receptores citosólicos
que reconocen moléculas que se liberan o alteran como consecuencia
del daño celular y, por lo tanto, se denominan apropiadamente
patrones moleculares asociados al daño.
(DAMP). Estas moléculas incluyen ácido úrico (un producto de la
descomposición del ADN), ATP (liberado de las mitocondrias
dañadas), K intracelular reducido+concentraciones (que refleja la
pérdida de iones debido a la lesión de la membrana plasmática),
ADN (cuando se libera en el citoplasma y no se secuestra en los
núcleos, como debería ser normalmente), y muchos otros. Los
receptores activan un complejo citosólico multiproteico llamado
inflamasoma, que induce la producción de la citocina
interleucina-1 (IL-1). La IL-1 recluta leucocitos y, por lo tanto,
induce inflamación (se analiza más adelante). Las mutaciones de
ganancia de función en los receptores citosólicos son la causa de
enfermedades raras conocidas como síndromes
autoinflamatoriosque se caracterizan por inflamación
espontánea; Los antagonistas de IL-1 son tratamientos efectivos
para estos trastornos. El inflamasoma también ha sido implicado
en reacciones inflamatorias a cristales de urato (la causa de la
gota), cristales de colesterol (en
aterosclerosis), lípidos (en el síndrome metabólico y diabetes
asociada a la obesidad) y depósitos de amiloide en el cerebro (en
la enfermedad de Alzheimer). Estos trastornos se analizan en los
capítulos correspondientes.
• Proteínas circulantes.Varias proteínas plasmáticas reconocen los
microbios y funcionan para destruir los microbios transmitidos
por la sangre y para estimular la inflamación en los sitios de
infección del tejido. Elsistema complementarioreacciona contra
los microbios y produce mediadores de la inflamación (discutido
más adelante). Una proteína circulante llamadalectina de unión
a manosareconoce los azúcares microbianos y promueve la
ingestión de microbios y la activación del sistema del
complemento. Otras proteínas llamadascoleccionablestambién
se unen a los microbios y promueven su fagocitosis.
Células y Moléculas Involucradas en la
Lesión
INFLAMACIÓN AGUDA
Trastornos
Agudo
La inflamación aguda tiene tres componentes principales: (1)
dilatación de los vasos pequeños, lo que lleva a un aumento del
flujo sanguíneo, (2) aumento de la permeabilidad de la
microvasculatura, lo que permite que las proteínas plasmáticas
y los leucocitos abandonen la circulación, y (3) la emigración de
los leucocitos. de la microcirculación, su acumulación en el foco
de la lesión y su activación para eliminar el agente agresor(
Figura 3.1). Cuando se encuentra un agente nocivo, como un
microbio infeccioso o células muertas, los fagocitos que residen en
todos los tejidos intentan eliminar estos agentes. Al mismo tiempo,
los fagocitos y otras células centinela en los tejidos reconocen la
presencia de la sustancia extraña o anormal y reaccionan liberando
moléculas solubles que median la inflamación. Algunos de estos
mediadores actúan sobre pequeños vasos sanguíneos cercanos y
promueven la salida de plasma y el reclutamiento de leucocitos
circulantes al sitio donde se encuentra el agente agresor.
respiratorio agudo
síndrome de angustia
neutrófilos
Asma
Glomerulonefritis
eosinófilos; anticuerpos IgE
Anticuerpos y complemento; neutrófilos,
monocitos
Shock séptico citoquinas
Crónico
Artritis
Asma
aterosclerosis
Fibrosis pulmonar
linfocitos, macrófagos; anticuerpos?
eosinófilos; anticuerpos IgE
macrófagos; linfocitos
Macrófagos; fibroblastos
Se enumeran ejemplos seleccionados de enfermedades en las que la respuesta inflamatoria juega un papel
importante en la lesión tisular. Algunos, como el asma, pueden presentarse con una inflamación aguda o una
enfermedad crónica con episodios repetidos de exacerbación aguda. Estas enfermedades y su patogenia se
analizan en los capítulos correspondientes.
Reacciones de los vasos sanguíneos en la inflamación aguda
médula mediante terapias para el cáncer y el rechazo de injertos.
Recuerde que los leucocitos, las células de la respuesta inflamatoria,
surgen de progenitores en la médula ósea, por lo que cualquier
compromiso de la función de la médula disminuirá la generación de
leucocitos maduros. Las anomalías genéticas hereditarias de la
función de los leucocitos son trastornos raros pero proporcionan
información valiosa sobre los mecanismos de las respuestas de los
leucocitos. Estas condiciones se describen en el Capítulo 5, en
el
Las reacciones vasculares de la inflamación aguda consisten en
cambios en el flujo de sangre y la permeabilidad de los vasos,
ambos diseñados para maximizar el movimiento de proteínas
plasmáticas y leucocitos fuera de la circulación y hacia el sitio
de infección o lesión.El escape de líquido, proteínas y células
sanguíneas del sistema vascular hacia los tejidos intersticiales o las
cavidades corporales se conoce comoexudación (Figura 3.2). Un
exudadoes un líquido extravascular que tiene una alta
concentración de proteínas y contiene restos celulares. Su presencia
implica que hay un aumento en la permeabilidad de los pequeños
vasos sanguíneos, típicamente durante una reacción inflamatoria.
Por el contrario, untrasudadoes un fluido con bajo contenido de
proteínas, poco o ningún material celular y baja gravedad
específica. Es esencialmente un ultrafiltrado de plasma sanguíneo
que se produce como resultado del desequilibrio osmótico o
hidrostático a través de vasos con permeabilidad vascular normal
(Capítulo 4).Edemadenota un exceso de líquido en el tejido
intersticial o en las cavidades serosas; puede ser un exudado o un
trasudado.Pus, apurulentoexudado, es un exudado inflamatorio
rico en leucocitos (principalmente neutrófilos), restos de células
muertas y, en muchos casos, microbios.
contexto de las enfermedades de inmunodeficiencia.
La inflamación se termina cuando el agente ofensor
causas de morbilidad y m
es mi
hermano
vida
nis
pre
inflación
apagado
reps
tiss
registro
ingenio
limitadoLa reacción se resuelve porque los mediadores
se reducen y disipan, y los leucocitos tienen
se extiende en los tejidos. Además, los mecanismos antiinflamatorios
RECONOCIMIENTO DE
CÉLULAS DAÑADAS
MICROBIOS Y
ms se activan, sirviendo para controlar la respuesta y evitar que
cause un daño excesivo al host. Una vez que la amación ha
logrado su objetivo de eliminar los agentes finales, pone en
marcha el proceso detejido de aire. La reparación consiste en
una serie de eventos que curan el ue dañado. En este proceso, el
tejido lesionado se reemplaza a través de eneraciónde células
sobrevivientes y relleno de defectos residuales h tejido conectivo
(cicatrices).
Este capítulo describe la etiología y los estímulos de la
inflamación, y luego la secuencia de eventos, mediadores,
patrones morfológicos de la inflamación aguda. Esto se basa
en una discusión sobre la inflamación crónica, y luego
proceso de reparación de tejidos.
El primer paso en la inflamación
de microbios y proteínas
necróticas y circulantes.Los
invasores conocidos evolucionaron
como organismos a la presencia y
las respuestas que desencadenan.
• Receptores celulares para
microbios. (células en el epitelio y
todas las que capturan microbios), y
ma tores que detectan la presencia.
El mejor definido de estos son de
Receptores tipo Toll (TLR), miembro
fundador,Peaje, ag
Drosophila (Capítulo 5).
Membranas T y endosoma
Los sensores extracelulares e
ingeridos están presentes en los
motivos de reconocimiento
comunes a la cognición molecular
de microbios asociada a patógenos
por la producción y expresión de
proteínas de membrana. Estos que
inducen inflamación, a ons), y
citocinas y promueven respuestas
inmunitarias activas de linfocitos.
Nosotros wi
y respuestas es el reconocimiento
células por receptores celulares
células y receptores que recodifican
microbios multicelulares en el
medio ambiente,
son fundamentales para la supervivencia.
. Los fagocitos, células
dendríticas cuya función es
expresar recep-
ce de patógenos infecciosos. Los
receptores pertenecen a la familia
que llevan el nombre del
ene que fue descubierto en
Los LR están ubicados en el plasma, por
lo que pueden detectar microbios. Otro
itoplasma microbiano de las células.
Los TLR reciben muchos microbios, a
menudo llamados patrones ulares
(PAMP). Los receptores Recese estimulan
la de una serie de proteínas secretadas y
incluyen citoquinas nti-virales citoquinas
(interferencias
proteínas de membrana que
ción y aún más potente ll
volver a TLR en más
RESUMEN
CARACTERÍSTICAS GENERALES Y CAUSAS
DE LA INFLAMACIÓN
• La inflamación es una respuesta beneficiosa del huésped a los invasores
extraños y al tejido necrótico, pero también puede causar daño tisular.
• Los componentes principales de la inflamación son una reacción
vascular y una respuesta celular; ambos son activados por
mediadores que se derivan de proteínas plasmáticas y varias células.
• Los pasos de la respuesta inflamatoria se pueden recordar como las
cinco R: (1) reconocimiento del agente nocivo, (2) reclutamiento de
leucocitos, (3) eliminación del agente, (4) regulación (control) de la
respuesta, y (5) resolución (reparación).
• Las causas de la inflamación incluyen infecciones, necrosis tisular, cuerpos
extraños, traumatismos y respuestas inmunitarias.
• Las células epiteliales, los macrófagos tisulares y las células dendríticas, los
leucocitos y otros tipos de células expresan receptores que detectan la
presencia de microbios y células necróticas. Las proteínas circulantes
reconocen los microbios que han entrado en la sangre.
• El resultado de la inflamación aguda es la eliminación del estímulo
nocivo seguido de una disminución de la reacción y la reparación del
tejido dañado, o una lesión persistente que da lugar a una
inflamación crónica.
inflación
y
seguir
el
Cambios en el flujo y calibre vascular
Los cambios en el flujo y el calibre vascular comienzan poco tiempo
después de la lesión y consisten en lo siguiente:
• La vasodilatación es inducida por la acción de varios mediadores,
en particular la histamina, sobre el músculo liso vascular. Es una
de las manifestaciones más tempranas de la inflamación aguda
y puede estar precedida por una vasoconstricción transitoria. La
vasodilatación primero involucra las arteriolas y luego conduce a
la apertura de nuevos lechos capilares en el área. El resultado es
aumento del flujo sanguíneo, que es la causa del calor y el
enrojecimiento(eritema)en el sitio de la inflamación.
• A la vasodilatación le sigue rápidamente un aumento de la
permeabilidad de la microvasculatura, con la salida de líquido
rico en proteínas (un exudado) hacia los tejidos extravasculares.
• La pérdida de líquido y el aumento del diámetro de los vasos conducen a un flujo
sanguíneo más lento, concentración de glóbulos rojos en pequeños
CCAUSAS DE LA INFLAMACIÓN
infl
estimular
•
Las reacciones inflamatorias pueden ser desencadenadas por una variedad de
uli:
Infecciones(Las toxinas bacterianas, virales, fúngicas, parasitarias) y
microbianas se encuentran entre las causas más comunes y
médicamente importantes de inflamación. Los diferentes patógenos
infecciosos provocan distintas respuestas inflamatorias, desde una
inflamación aguda leve que causa poco o ningún daño duradero y
erradica con éxito la infección, hasta reacciones sistémicas graves que
pueden ser fatales y reacciones crónicas prolongadas que causan
lesiones tisulares extensas. El
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3. Inflamación aguda mación 61 62 CAPÍTULO3 Inflamación y Reparación
Presion hidrostatica Presión osmótica coloidal toxinas que se dirigen a las células endoteliales. Los neutrófilos que se
adhieren al endotelio durante la inflamación también pueden lesionar
las células endoteliales y amplificar así la reacción. En la mayoría de los
casos, la fuga comienza inmediatamente después de la lesión y se
mantiene durante varias horas hasta que los vasos dañados se
trombosan o reparan.
• Mayor transporte de líquidos y proteínas, llamadotranscitosis, a través de
la célula endotelial. Este proceso, documentado en modelos
experimentales, puede involucrar canales intracelulares que se abren
en respuesta a ciertos factores, como el factor de crecimiento endotelial
vascular (VEGF), que promueven la fuga vascular. Su contribución a la
permeabilidad vascular observada en la inflamación aguda en humanos
no está clara.
• El aumento de la permeabilidad vascular permite que las proteínas plasmáticas
y los leucocitos, los mediadores de la defensa del huésped, ingresen a los
sitios de infección o daño tisular. La fuga de líquido de los vasos sanguíneos
(exudación) produce edema.
• Los vasos linfáticos y los ganglios linfáticos también están involucrados en la inflamación
ya menudo muestran enrojecimiento e hinchazón.
A. NORMAL Proteínas plasmáticas
Sin fugas netas de líquidos o proteínas
Espacios interendoteliales aumentados
agentesLos leucocitos más importantes en las reacciones inflamatorias
típicas son los capaces de fagocitosis, a saber, los neutrófilos y los
macrófagos. Los neutrófilos se producen en la médula ósea y se reclutan
rápidamente en los sitios de inflamación. Los macrófagos son
respondedores más lentos. Las funciones principales de estos tipos de
células difieren en formas sutiles pero importantes: los neutrófilos usan
reordenamientos del citoesqueleto y ensamblaje de enzimas para generar
respuestas rápidas y transitorias, mientras que los macrófagos, al ser de
larga vida, generan respuestas más lentas pero más prolongadas que a
menudo dependen de la transcripción de nuevos genes.Cuadro 3.3). Los
macrófagos se analizan con más detalle más adelante, en el contexto de la
inflamación crónica. Estos leucocitos ingieren y destruyen bacterias y otros
microbios, así como tejido necrótico y sustancias extrañas. Los macrófagos
también producen factores de crecimiento que ayudan en la reparación. Un
precio que se paga por la potencia defensiva de los leucocitos es que,
cuando están fuertemente activados, pueden inducir daño tisular y
prolongar la inflamación, porque los productos leucocitarios que destruyen
los microbios y ayudan a “limpiar” los tejidos necróticos también pueden
producir “daños colaterales” de tejidos normales del huésped. Cuando hay
una activación sistémica de la inflamación, como puede ocurrir cuando hay
una invasión del torrente sanguíneo por bacterias, la respuesta
inflamatoria sistémica resultante puede incluso ser letal.
El viaje de los leucocitos desde la luz del vaso hasta el
tejido es un proceso de varios pasos que está mediado y
controlado por moléculas de adhesión y citocinas.Los
leucocitos normalmente fluyen rápidamente en la sangre y,
en caso de inflamación, deben detenerse y luego llevarse al
agente agresor o al sitio del daño tisular, fuera de los vasos.
Este proceso se puede dividir en fases, que consisten primero
en la adhesión de los leucocitos al endotelio en el sitio de la
inflamación, luego la transmigración de los leucocitos a través
de la pared del vaso y el movimiento de las células hacia el
agente agresor. Diferentes moléculas juegan papeles
importantes en cada uno de estos pasos (Figura 3.4).
B.EXUDADO
(alto contenido de proteínas y
puede contener algunos glóbulos
blancos y rojos)
Vasodilatación y estasis
Pérdida de líquidos y proteínas
Aunque estos mecanismos de aumento de la permeabilidad vascular se
describen por separado, es probable que todos contribuyan en diversos
grados a las respuestas a la mayoría de los estímulos. Por ejemplo, en
diferentes etapas de una quemadura térmica, la fuga se debe a la
retracción endotelial causada por mediadores inflamatorios y lesión
endotelial directa y dependiente de leucocitos.
C.TRANSUDAR
(bajo contenido de proteínas, pocas células)
Aumento de la presión hidrostática
(obstrucción del flujo venoso, [p.
ej., insuficiencia cardíaca congestiva])
Disminución de la presión osmótica coloidal (disminución de la
síntesis de proteínas [p. ej., enfermedad hepática]; aumento de la
pérdida de proteínas [p. ej., enfermedad renal]; desnutrición
proteica [p. ej., kwashiokor]) Respuestas de los vasos linfáticos y los ganglios linfáticos
Fuga de fluido En anuncio Además de los vasos sanguíneos, los vasos linfáticos
también participan en la inflamación aguda. El sistema de linfáticos
y ganglios linfáticos filtra y vigila los fluidos extravasculares. Ly
el
En
educar
largo
Delaware
Los vasos linfáticos, como los vasos sanguíneos, proliferan durante las
reacciones inflamatorias para manejar el aumento de la carga. Los
linfáticos pueden inflamarse secundariamente.(linfangitis), al igual que los
ganglios linfáticos que drenan(linfadenitis). Los ganglios linfáticos
inflamados a menudo se agrandan debido al aumento de la celularidad.
Esta constelación de cambios patológicos se denominareactivo, o
inflamatorio,linfadenitis (Capítulo 12). Para los médicos, la presencia de
rayas rojas cerca de una herida en la piel es un signo revelador de una
infección en la herida.
Este rayado sigue el curso de los canales linfáticos e indica la
presencia de linfangitis; puede ir acompañado de
agrandamiento doloroso de los ganglios linfáticos que
drenan, lo que indica linfadenitis.
Figura 3.2Formación de exudados y trasudados. (A) Presión hidrostática normal(flecha azul)es de unos 32 mm Hg en el extremo arterial de un lecho capilar y de 12 mm Hg en
el extremo venoso; la presión osmótica coloidal media de los tejidos es de aproximadamente 25 mm Hg(flecha verde), que es igual a la presión capilar media. Por lo tanto, el
flujo neto de líquido a través del lecho vascular es casi nulo. (B) En la inflamación se forma un exudado porque aumenta la permeabilidad vascular como resultado de la
retracción de las células endoteliales, creando espacios a través de los cuales pueden pasar líquidos y proteínas. (C) Se forma un trasudado cuando se filtra líquido debido al
aumento de la presión hidrostática o a la disminución de la presión osmótica.
los mphatics drenan la pequeña cantidad de extravascula r líquido
ances
drenar
vascu-
segunda celda
linfa
en las filtraciones de los capilares en circunstancias normales
inflamación, el flujo linfático aumenta para ayudar
al líquido ema que se acumula debido al aumento
permeabilidad. Además del líquido, los leucocitos a
bris, así como los microbios, pueden llegar a l
vasos sanguíneos y aumento de la viscosidad de la sangre. Estos cambios dan
como resultado estasis del flujo sanguíneo, congestión de pequeños vasos
obstruidos con glóbulos rojos que se mueven lentamente, visto
histológicamente comocongestión vasculary externamente como enrojecimiento
localizado (eritema) del tejido afectado.
• A medida que se desarrolla la estasis, los leucocitos sanguíneos,
principalmente neutrófilos, se acumulan a lo largo del endotelio
vascular. Al mismo tiempo, las células endoteliales son activadas
por mediadores producidos en los sitios de infección y daño
tisular, y expresan mayores niveles de moléculas de adhesión.
Luego, los leucocitos se adhieren al endotelio y poco después
migran a través de la pared vascular hacia el tejido intersticial,
en una secuencia que se describe más adelante.
ANORMAL luz del vaso
leucocitos
Proteínas plasmáticas
endotelio
Tejidos
BRETRACCIÓN DE
ENDOTELIAL
CÉLULAS
• Inducida por histamina,
otros mediadores
• Rápido y de corta duración
(minutos)
Aumento de la permeabilidad vascular (fuga vascular)
Varios mecanismos son responsables del aumento de la permeabilidad
vascular en la inflamación aguda.Figura 3.3), que incluye:
• Retracción de las células endotelialesresultando en la apertura
de los espacios interendoteliales es el mecanismo más común de
Reclutamiento de leucocitos en sitios de inflamación
Adhesión de leucocitos al endotelio
Cuando la sangre fluye desde los capilares hacia las vénulas poscapilares,
las células circulantes son arrastradas por el flujo laminar contra la pared
del vaso. Los glóbulos rojos, al ser más pequeños, tienden a moverse más
rápido que los glóbulos blancos más grandes. Como resultado, los glóbulos
rojos quedan confinados a la columna axial central y los leucocitos son
empujados hacia la pared del vaso, pero el flujo evita que las células se
adhieran al endotelio. A medida que el flujo sanguíneo se ralentiza en las
primeras etapas de la inflamación (estasis), las condiciones hemodinámicas
cambian (disminuye la tensión de cizallamiento de la pared) y más glóbulos
blancos asumen una posición periférica a lo largo de la superficie
endotelial. Este proceso de redistribución de leucocitos se llama
marginación. Al acercarse a la pared del vaso, los leucocitos pueden
detectar y reaccionar a los cambios en el endotelio. Si las células
endoteliales son activadas por citoquinas y otros mediadores producidos
localmente, expresan moléculas de adhesión a las que el
L
pag
Los eucocitos que se reclutan en los sitios de inflamación
cumplen la función clave de eliminar la oferta.
ación
encontrar
fugas vasculares. Es provocado por histamina, bradicinina, CLESIONES ENDOTELIALES
leucotrienos y otros mediadores químicos. Ocurre rápidamente
después de la exposición al mediador (dentro de 15 a 30
minutos) y suele ser de corta duración; por lo tanto, se refiere
• Causado por quemaduras,
algunas toxinas microbianas
RESUMEN
REACCIONES VASCULARES EN
INFLAMACIÓN AGUDA
como la respuesta transitoria inmediata, para distinguirla de la
respuesta prolongada tardía que sigue a la lesión endotelial, que
se describe a continuación. Los sitios principales para este
rápido aumento de la permeabilidad vascular son las vénulas
poscapilares.
lesión endotelial,resultando en necrosis y desprendimiento de
células endoteliales. El daño directo al endotelio se encuentra en
lesiones graves, por ejemplo, en quemaduras, o es inducido por
la acción de microbios y microbios.
• Rápido; puede ser de larga
duración (horas a días)
• La vasodilatación es inducida por mediadores inflamatorios comotiene
y
histamina (descrito más adelante), y es la causa del eritema
estasis del flujo sanguíneo.
• El aumento de la permeabilidad vascular es inducido por la histamina, el
ki y otros mediadores que producen brechas entre las células del endote,
por lesión endotelial directa o inducida por leucocitos, un
aumento del paso de fluidos a través del endotelio.
ninjas,
helio
por
• Figura 3.3Principales mecanismos de incre
mación y sus características y subyacentes
Permeabilidad vascular basada en causas
inflamatorias.
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Inflamación

4. Inflamación aguda 63 64 CAPÍTULO3 Inflamación y Reparación
Cuadro 3.3 Propiedades de los Neutrófilos y Macrófagos
neutrófilos Macrófagos
LAMINACIÓN
Origen HSC en la médula ósea • HSC en la médula ósea (en reacciones inflamatorias)
• Muchos macrófagos residentes en tejidos: células madre en el saco
vitelino o en el hígado fetal (al principio del desarrollo)
ACTIVACIÓN DE INTEGRINAS
POR QUIMIOQUINAS
Duración de la vida en los tejidos 1–2 días Macrófagos inflamatorios: días o semanas
Macrófagos residentes en tejidos: años
Respuestas a estímulos activadores Rápida, de corta duración, principalmente desgranulación
y actividad enzimática
Más prolongado, más lento, a menudo dependiente de un nuevo gen
transcripción
Leucocito
Sialil-Lewis X-glucoproteína modificada
ESTABLE
ADHESIÓN
• Especies de oxígeno reactivas Rápidamente inducida por el ensamblaje de fagocitos
oxidasa (estallido respiratorio)
Menos prominente
Integrina (estado de baja afinidad) MIGRACIÓN
A TRAVÉS DE
ENDOTELIO
• Óxido nítrico
• Desgranulación
Niveles bajos o ninguno Inducido después de la activación transcripcional de iNOS
No prominente
Mayor respuesta; inducida por el citoesqueleto
reordenamiento Integrina (estado de alta afinidad)
• Producción de citoquinas Niveles bajos o ninguno Mayor actividad funcional, requiere transcripcional
activación de genes de citoquinas
• formación de RED Rápidamente inducida, por extrusión de nuclear
contenido
No
P-selectina
• Secreción de enzimas lisosomales Prominente Menos E-selectina
hsc,células madre hematopoyéticas;iNOS,óxido nítrico sintasa inducible;NETO,trampas extracelulares de neutrófilos.
Esta tabla enumera las principales diferencias entre los neutrófilos y los macrófagos. Las reacciones resumidas anteriormente se describen en el texto. Tenga en cuenta que los dos tipos de células comparten muchas características,
como la fagocitosis, la capacidad de migrar a través de los vasos sanguíneos hacia los tejidos y la quimiotaxis. proteoglicano PECAM-1
(CD31)
ligando de integrina
(ICAM-1)
los leucocitos se adhieren libremente. Estas células se unen y se
separan y, por lo tanto, comienzan a caer sobre la superficie
endotelial, un proceso llamado rodamiento. Las células finalmente
se detienen en algún punto dondeadherirsefirmemente (parecidos
a guijarros sobre los que corre un arroyo sin perturbarlos).
La unión de los leucocitos a las células endoteliales está mediada
por moléculas de adhesión complementarias en los dos tipos de
células cuya expresión es potenciada por las citocinas. Las citocinas
son secretadas por las células de los tejidos en respuesta a los
microbios y otros agentes nocivos, asegurando así que los
leucocitos se recluten en los tejidos donde están presentes estos
estímulos. Las dos familias principales de moléculas involucradas en
la adhesión y migración de leucocitos son las selectinas y las
integrinas.Cuadro 3.4). Estas moléculas se expresan en
leu
•
factor de necrosis (TNF), citoquinas que son producidas por macrófagos
tisulares, células dendríticas, mastocitos y las propias células
endoteliales después de encuentros con microbios y tejidos muertos.
(Estas y otras citocinas se describen con más detalle más adelante). Los
leucocitos expresan L-selectina en las puntas de sus microvellosidades y
también expresan ligandos para E-selectinas y P-selectinas, todas las
cuales se unen a las moléculas complementarias en las células
endoteliales. Estas son interacciones de baja afinidad con una velocidad
de salida rápida, y el flujo de sangre las interrumpe fácilmente. Como
resultado, los leucocitos unidos se unen, se separan y se vuelven a unir,
y así comienzan a rodar a lo largo de la superficie endotelial. Estas
débiles interacciones rodantes mediadas por selectina ralentizan los
leucocitos y les dan la oportunidad
mi
citoquinas
(FNT, IL-1) quimioquinas
macrófago
con microbios
Fibrina y fibronectina
(la matriz extracelular)
microbios
Figura 3.4El proceso de varios pasos de la migración de leucocitos a través de los vasos sanguíneos, que se muestra aquí para los neutrófilos. Los leucocitos primero ruedan, luego se activan y se
adhieren al endotelio, luego transmigran a través del endotelio, perforan la membrana basal y se mueven hacia los quimioatrayentes que emanan de la fuente de la lesión. Diferentes moléculas juegan
papeles predominantes en cada paso de este proceso: selectinas en laminación; quimiocinas (generalmente se muestran unidas a
de integrinas; integrinas en adhesión firme; y CD31 (PECAM-1) en transmigración.ICAM-1,molécula de
adhesión celular interhelial-1;TNF,factor de necrosis tumoral.
cocitos y es
seleccionesmedio
células doteliales, al igual que su ligan
te las interacciones débiles iniciales
ds.
entre
para reconocer mol de adhesión adicional
endotelio
cules en el proteoglicanos) en la activación de los neutrófilos para aumentar la avidez de la
molécula de adhesión celular-1;PECAM-1 (CD31),punto de plaquetas
a
d
mi
leucocitos un
expresado en l
una extracelula
lectina parte de
familia son E-se
células endoteliales
vamos y endot
en la superficie
las latas son siálicas
glicoproteína b
endotelioLas selectinas son r
ucocitos y endotelio que r
dominio que se une a los azúcares
(h el nombre). los tres miembros
receptores
contener
ence el
de esta
• Adhesión firme de leucocitos a endoteados
por una familia de superficie de leucocitos p
integrinas.Las integrinas son coproteínas
transmembrana que median la adhesión de
lium es medio-
llamadas proteínas
wo-cadena gly-
leucocitos a
Cuadro 3.4 Mol de adhesión endotelial y leucocitaria
Familia Molécula Distribución
ecules
s
o
ligando
lectina (también llamada CD62E),
expr s; P-selectina (CD62P), presente
helio; y L-selectina (CD62L
esesado en
n placa-
) , encontró
endotelio y de varias células a la matriz.
Normalmente se expresan
membranas plasmáticas con baja afinidad por
y extracelular
en leucocitos
m y no
seleccionando L-selectina (CD62L) Neutrófilos, monoc
Células T (naïve y ce
Células B (ingenuas)
ytes
memoria central)
Sialyl-Lewis X/PNAd en GlyCAM-1, CD34, MAdCAM-1, otros;
expresado en endotelio (HEV)
o
C
f la mayoría de los leucocitos. Los ligandos de
oligosacáridos que contienen id
espinas dorsales El sele endotelial
o seleccione
alrededor de
las ctinas son
se adhieren a sus ligandos específicos hasta que son
activados por las quimioquinas. quimiocinas
citocinas importantes que son secretadas por muchos
los leucocitos son
quimioatraccion
células en sitios de
E-selectina (CD62E) Activación del endotelio
IL-1)
d por citocinas (TNF, Sialyl-Lewis X (p. ej., CLA) en glicoproteínas; expresado en
neutrófilos, monocitos, células T (efector, memoria)
b
o
mi
Selectina P (CD62P) Activación del endotelio d por citoquinas (TNF, r
trombina; plaquetas
Sialyl-Lewis X en PSGL-1 y otras glicoproteínas; expresado en
neutrófilos, monocitos, células T (efector, memoria)
normalmente expresa
endoth activado
ulación por cyt
enlace de leu
telio en el sitio
los mediadores son
células endoteliales
weibel celular
de exposición a
La selectina P es di
E-selectina y t
ssed en niveles bajos o no en todos
los elium, y están upregulated popa
Kines y otros mediadores. T
n inac-
er estimular-
por lo tanto,
inflamación, se unen a la célula endotelial y
se muestran en alta concentración
superficie thelial. Cuando el leukoc rodante
pag
s
y
roteoglicanos,
en el endo-
encuentro de prueba
IL-1), histamina, o
integrina LFA-1 (CD11aCD18) Neutrófilos, monoc
efector, memoria)
ytes, células T (ingenuas, ICAM-1 (CD54), ICAM-2 (CD102); expresado en el endotelio
(regulado al alza en el endotelio activado)
ICAM-1 (CD54), ICAM-2 (CD102); expresado en el endotelio
(regulado al alza en el endotelio activado)
VCAM-1 (CD106); expresada en el endotelio (regulada al alza en
endotelio activado)
VCAM-1 (CD106), MAdCAM-1; expresada en el endotelio en
intestino y tejidos linfoides asociados al intestino
o
k
s
h
h
ovocitos se restringe en gran medida a t
de infección o lesión tisular (w
e endo-
aquí el
las quimiocinas mostradas, las células son sus
integrinas experimentan cambios conformacionales
activado, y
cambios y
MAC-1 (CD11bCD18) monocitos, DC
VLA-4 (CD49aCD29) monocitos
producido). Por ejemplo, en un s, la
selectina P se encuentra principalmente
- Cuerpos de pala; sin embargo, dentro
aactivado
en intra-
minutos
se agrupan, convirtiéndose así en un alto Al
mismo tiempo, otras citoquinas, no
IL-1, activa las células endoteliales para aumentar
- forma de afinidad.
felizmente TNF y
su expresión
Células T (ingenuas,
efecto Monocitos
Células T (localización del intestino)
o memoria)
a
mi
s
w
a
α4β7 (CD49DCD29)
efector ingenuo, memoria)
kocitos
metro
ediators tales como histamina o t
stributed a la superficie celular. S
El ligando para L-selectina es expr
hrombo,
de manera similar,
esesado en
sión de ligandos para integrinas. Estos ligando
molécula de adhesión celular-1 (ICAM-1),
la función leucocitaria de las integrinas–associ
incluir inter-
que se une a
antígeno ted-1
Yo G CD31 células endoteliales, leu CD31 (interacción homotípica)
CLA,antígeno cutáneo de linfocitos-1;GlyCAM-1,célula portadora de glicanos a IL-1,
interleucina-1;MAdCAM-1,molécula de adhesión celular de adhesión a la mucosa
molécula de dhesion-1;VHE,vénula endotelial alta;ICAM,molécula de adhesión intercelular;Yo G,inmunoglobulina; le-1;
PSGL-1,ligando 1 de glicoproteína de selectina P;TNF,factor de necrosis tumoral;VCAM,adhesión de células vasculares
endotelio o slo despus de la estimulacin por IL-1 un tumor (LFA-1) (también llamado CD11aCD18) y macrófago-1
molécula.
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5. Inflamación aguda sesenta y cinco 66 CAPÍTULO3 Inflamación y Reparación
(Mac-1) (CD11bCD18) y la molécula de adhesión de células
vasculares-1 (VCAM-1), que se une a la integrina muy tarde
antígeno-4 (VLA-4) (Cuadro 3.4). La combinación de la expresión
inducida por citoquinas de ligandos de integrina en el endotelio
y el aumento de la afinidad de las integrinas en los leucocitos da
como resultado una unión firme mediada por integrinas de los
leucocitos al endotelio en el sitio de la inflamación. Los
leucocitos dejan de rodar y la interacción de las integrinas con
sus ligandos envía señales que conducen a cambios en el
citoesqueleto que detienen los leucocitos y
unirlos firmemente al endotelio.
tirar de un automóvil con tracción delantera. El resultado neto es
que los leucocitos migran hacia el estímulo inflamatorio en la
dirección de los quimioatrayentes producidos localmente.
La naturaleza del infiltrado de leucocitos varía con la edad
de la respuesta inflamatoria y el tipo de estímulo.En la mayoría
de las formas de inflamación aguda, los neutrófilos predominan en
el infiltrado inflamatorio durante las primeras 6 a 24 horas y son
reemplazados gradualmente por macrófagos derivados de
monocitos durante 24 a 48 horas.Figura 3.5). Hay varias razones
para la preponderancia temprana de los neutrófilos: son más
Numerosos en la sangre que otros leucocitos, responden más rápidamente
a las quimiocinas y pueden unirse más firmemente a las moléculas de
adhesión que se inducen rápidamente en las células endoteliales, como las
selectinas P y E. Después de ingresar a los tejidos, los neutrófilos tienen
una vida breve; sufren apoptosis y desaparecen en 24 a 48 horas. Los
macrófagos no solo sobreviven más tiempo, sino que también pueden
proliferar en los tejidos y, por lo tanto, se convierten en la población
dominante en las reacciones inflamatorias prolongadas. Sin embargo, hay
excepciones a este patrón estereotipado de infiltración celular. En ciertas
infecciones, por ejemplo, las producidas porPseudomonas bacterias: el
infiltrado celular está dominado por neutrófilos durante varios días; en las
infecciones virales, los linfocitos pueden ser las primeras células en llegar;
algunas reacciones de hipersensibilidad están dominadas por linfocitos
activados, macrófagos y células plasmáticas (que reflejan la respuesta
inmunitaria); y en las reacciones alérgicas, los eosinófilos pueden ser un
tipo celular destacado.
La comprensión molecular del reclutamiento y la migración de
leucocitos ha proporcionado una gran cantidad de objetivos
terapéuticos potenciales para controlar la inflamación dañina. Los
agentes que bloquean el TNF, una de las principales citoquinas
en el reclutamiento de leucocitos, se encuentran entre las
terapias más exitosas jamás desarrolladas para la chroni.
Matorio
enfermedades,y los antagonistas de las integrinas leucocitarias están
aprobados para enfermedades inflamatorias y están siendo probados
en ensayos clínicos. Como era de esperar, estos
anta tienen el efecto deseado de controlar el i
también pueden comprometer la capacidad de
los tre para defenderse de los microbios, lo que
la función fisiológica de la respuesta inflamatoria.
Monocitos/
Macrófagos
Edema Neutrófilos
La prueba más elocuente de la importancia de las moléculas de
adhesión leucocitaria es la existencia de deficiencias genéticas en
estas moléculas que resultan en infecciones bacterianas
recurrentes como consecuencia de una adhesión deteriorada de
leucocitos y una inflamación defectuosa. Estas deficiencias de
adhesión de leucocitos se describen en el Capítulo 5.
A B 1 2 3
C DÍAS
Figura 3.5Naturaleza de los infiltrados de leucocitos en las reacciones inflamatorias. Las fotomicrografías muestran una reacción inflamatoria en el miocardio después de una necrosis isquémica
(infarto). (A) Infiltrados tempranos (neutrófilos) y vasos sanguíneos congestionados. (B) Infiltrados celulares posteriores (mononucleares). (C) La cinética aproximada del edema y la infiltración celular.
Para simplificar, el edema se muestra como una respuesta transitoria aguda, aunque también pueden ocurrir ondas secundarias de edema tardío e infiltración de neutrófilos.
Migración de leucocitos a través del endotelio
Después de ser detenidos en la superficie endotelial, los leucocitos
migran a través de la pared del vaso principalmente
comprimiéndose entre las células en las uniones intercelulares. Esta
extravasación de leucocitos, llamadatransmigración, ocurre
principalmente en las vénulas poscapilares, el sitio en el que hay
una retracción máxima de las células endoteliales. El movimiento
adicional de los leucocitos es impulsado por las quimiocinas
producidas en los tejidos extravasculares, que estimulan a los
leucocitos a viajar a lo largo de un gradiente químico (descrito en
breve). Además, la molécula de adhesión de células endoteliales de
plaquetas-1 (PECAM-1) (también llamada CD31), una molécula de
adhesión de la superfamilia de inmunoglobulinas (Ig) expresada en
leucocitos y células endoteliales, media los eventos de unión
necesarios para que los leucocitos atraviesen el endotelio. Después
de atravesar el endotelio, los leucocitos perforan la membrana
basal, probablemente secretando colagenasas, y penetran en el
tejido extravascular. Normalmente, la pared del vaso no se lesiona
durante la transmigración de leucocitos.
Fagocitosis y aclaramiento
del agente ofensor
de infección o lesión tisular deben activarse para realizar sus
funciones. Esto tiene mucho sentido porque, si bien queremos que
nuestros defensores patrullen nuestro cuerpo constantemente,
sería un desperdicio mantenerlos en un alto nivel de alerta y
gastando energía antes de que sean requeridos. Las respuestas
funcionales que son más importantes para la destrucción de
microbios y otros delincuentes son la fagocitosis y
El reconocimiento de microbios o células muertas induce varias
respuestas en los leucocitos que se denominan colectivamente
activación de leucocitos(Figura 3.6). Después de que los leucocitos
(particularmente neutrófilos y monocitos) hayan sido reclutados en un sitio
Cinflar Microbio
gonistas no solo quimioquinas
nflamm
papá
ich, de c
en
ti
o
ion pero
entradas a
urso, es
citoquinas
(p. ej., IFN-γ)
norte-formilo-
metionilo
péptidos
lípido
mediadores
como un peaje
receptor
LPS
químicaotaxis de leucocitos s proteína G
Después de salir de la circulación, los leucocitos se mueven en los tejidos
hacia el sitio de la lesión mediante un proceso llamadoquimiotaxis, que se
define como la locomoción a lo largo de un gradiente químico. Tanto las
sustancias exógenas como las endógenas pueden actuar como
quimioatrayentes, incluidas las siguientes:
• Productos bacterianos, en particular péptidos con extremos
de Nformilmetionina
• Citocinas, especialmente las de la familia de las quimiocinas
• Componentes del sistema del complemento, particularmente C5a
• Productos de la vía de la lipoxigenasa de la araquidónica
metabolismo del ácido (AA), particularmente leucotrieno B4 (LTB4)
golpe
recep
condujo
tores
CD14 citocina
receptor
Reconocimiento
de microbios,
mediadores
fagocítico
receptor
RESUMEN
RECLUTAMIENTO DE LEUCOCITOS AL
SITIO DE LA INFLAMACIÓN
S
• Los leucocitos son reclutados del tejido interno de
la sangre donde se ubican los patógenos
infecciosos o presa, migran al sitio de la infección o
se activan para realizar sus funciones.
• El reclutamiento de leucocitos es un proceso de
varios pasos que se suelta y gira sobre las endolas
selectinas); apego firme al endotelio (sonrisa); y
migración a través del interendotelio
• Varias citoquinas promueven la expresión ligandos
de integrinas en el endotelio (TNF, IL-1), en las
integrinas para sus ligandos (quimioquinas), un
o el extravascular
los tejidos envejecidos pueden
r lesión tisular, y
Celular
respuesta
Cambios en el citoesqueleto,
transducción de señales
Produccion de
mediadores
Producción de reactivo
especies de oxígeno (ROS);
enzimas lisosomales
Fagocitosis de
microbio en
fagosoma
que consiste en
lium (mediado por
mediada por inter-
todos los huecos.
de selectinas y
arrugar la avidez
d promover
(por ejemplo, araquidónico
metabolitos ácidos,
citocinas)
Estos quimioatrayentes son producidos por microbios y células
huésped en respuesta a infecciones y daño tisular y durante
reacciones inmunológicas. Todos actúan uniéndose a siete
receptores acoplados a proteína G transmembrana en la superficie
de leucocitos. Las señales iniciadas desde estos receptores activan
segundos mensajeros que en
lo que resulta en un aumento de la cantidad y
la localización de los movimientos de los citos
fi de la miosina al extender la celda del fil en la
dirección de exten
Aumentó
avidez de integrina
quimiota xi
Actividad microbicida de los leucocitos
Funcional
resultados
migración funcional de los leucocitos (también los
quimiocófagos y otras células que responden a los
tejidos dañados producen muchos de estos citocromos).
• Los neutrófilos predominan en la inflación temprana y
luego son reemplazados por monocitos y m
inés). tejido mac-
los patógenos o
okines
infiltrado matorio
acrófagos.
Adherencia a
endotelio
Migrati
en tiss
en
es
Amplificación de la
reacción inflamatoria
Matanza de microbios
duce la polimerización de actina, nts en
el borde de ataque de la célula
lamentos en la espalda. Los leucopodios que
tiran de la parte posterior del sion, al igual
que las ruedas delanteras.
metro
Figura 3.6Activación de leucocitos. Varios tipos de respuestas
leucocitarias que median las funciones leucocitarias. Solo se
muestran algunas recetas).IFN-γ,interferón-γ;LPS,lipopolisacárido.
células
padres
Los receptores de superficie reconocen diferentes agonistas. Una vez estimulados, se representan los receptores iniciados (consulte el
texto para obtener más detalles). LPS primero se une a una proteína de unión a LPS circulante (no
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ACTIVIDAD

6. Inflamación aguda 67 68 CAPÍTULO3 Inflamación y Reparación
A 1. R.ECOGNICIÓN Y APEGO
Los microbios se unen a
receptores de fagocitos
dismutasa, que se encuentra o puede activarse en una variedad de
tipos de células; (2)catalasa, que desintoxica H2O2; y (3) peróxido de
glutation,otro poderoso H2O2desintoxicante El papel de los radicales
libres derivados del oxígeno en cualquier reacción inflamatoria
determinada depende del equilibrio entre la producción y la
inactivación de estos metabolitos por parte de las células y los
tejidos.
Los defectos genéticos en la generación de ROS son la causa de
una enfermedad de inmunodeficiencia llamadaenfermedad
granulomatosa cronica, descrito en el Capítulo 5.
Óxido nítrico. El NO, un gas soluble producido a partir de la
arginina por la acción de la óxido nítrico sintasa (NOS), también
participa en la destrucción microbiana. Hay tres tipos diferentes de
NOS: endotelial (eNOS), neuronal (nNOS) e inducible (iNOS). eNOS y
nNOS se expresan constitutivamente a niveles bajos, y el NO que
generan actúa para mantener el tono vascular y como
neurotransmisor, respectivamente. iNOS, el tipo que está implicado
en la muerte microbiana, se expresa cuando los macrófagos son
activados por citocinas (p. ej., IFN-γ) o productos microbianos e
induce la producción de NO.
Destrucción intracelular de microbios y desechos
lisosoma
con enzimas
La eliminación de microbios y la destrucción de los materiales
ingeridos se logran mediante especies reactivas de oxígeno (ROS,
también llamados intermedios reactivos de oxígeno), especies
reactivas de nitrógeno, principalmente derivadas del óxido nítrico (NO)
y enzimas lisosomales.(Figura 3.7). Este es el paso final en la eliminación
de agentes infecciosos y células necróticas.
La matanza y degradación de los microbios y la eliminación.
bris dentro de los neutrófilos y macrófagos
inmediatamente después de su activación. Todos
estos materiales mortales normalmente
secuestrados en lisosomas, son llevados a los
desechos. Así, las sustancias potentes se segregan
del núcleo de la célula para evitar daños al
fagocito que rma su función normal.
Especies de ygen. Las ERO se producen por la
activación rápida de una enzima
multicomponente, ase (también llamada NADPH
oxidasa), que reduce el PH (nicotinamida-adenina
dinuhato) y, en el proceso, reduce el oxígeno.
Fusión de
fagosoma
con
lisosoma
fa
re
gocítico
receptor
Microbio ingerido
en fagosoma
de células muertas de
ocurrir más effic
mecanismos ar
cual fagocia
potencialmente dañina
citoplasma y
mientras es perfo
buey reactivo
montaje y
óxido de fagocitos
oxida NAD
fósforo cleotide
al superoxi
este oxidativo r
y se llama th
Degradación o
por lisosoma
en fagolia
microbios f
enzimas
asi que algunos
2. HUNDIMIENTO
Membrana de fagocitos
se cierra alrededor
microbio
fa golisosoma
fagosoma con
microbio ingerido
3. kilómetro LING Y D EGRADACIÓN
citoplasmático
oxidasa
Primario
gránulo
MPO
En los macrófagos, el NO reacciona con el superóxido (O• 2) para generar
de anión (O• 2) (Figura 3.7B). En los neutrófilos, comió el peroxinitrito de radicales libres altamente reactivo (ONOO•) (Figura
3.7C). Estos radicales libres derivados del nitrógeno, similares a las ROS,
atacan y dañan los lípidos, las proteínas y los ácidos nucleicos de los
microbios y las células huésped.
Además de su papel como sustancia microbicida, el NO
producido por las células endoteliales relaja el músculo liso
vascular y promueve la vasodilatación. No está claro si esta
acción del NO juega un papel importante en las reacciones
vasculares de la inflamación aguda.
Enzimas granulares y otras proteínas.Los neutrófilos y los
monocitos contienen gránulos repletos de enzimas y proteínas
antimicrobianas que degradan los microbios y los tejidos
muertos y pueden contribuir al daño tisular.Estos gránulos son
activamente secretores y, por lo tanto, distintos de los lisosomas
clásicos. Los neutrófilos tienen dos tipos principales de gránulos. El
pequeñoespecífico(o secundaria) los gránulos contienen lisozima,
colagenasa, gelatinasa, lactoferrina, activador del plasminógeno,
histaminasa y fosfatasa alcalina. El mas largoazurófilo(o primaria)
los gránulos contienen MPO, factores bactericidas (como
defensinas), hidrolasas ácidas y una variedad de proteasas neutras
(elastasa, catepsina G, colagenasas no específicas, proteinasa 3). Las
vesículas fagocíticas que contienen material engullido pueden
fusionarse con estos gránulos (y con los lisosomas, como se
describió antes), y los materiales ingeridos se destruyen. Además,
ambos tipos de gránulos también experimentan exocitosis
(desgranulación), lo que conduce a la liberación extracelular del
contenido de los gránulos.
Diferentes enzimas granulares sirven para diferentes funciones.
proteasas ácidasdegradan las bacterias y los desechos dentro de los
fagolisosomas,que son acidificados por bombas de protones unidas
a la membrana.proteasas neutrasson capaces de degradar varios
componentes extracelulares, como el colágeno, la membrana basal,
la fibrina, la elastina y el cartílago, dando como resultado la
destrucción tisular que acompaña a los procesos inflamatorios. La
elastasa de neutrófilos combate las infecciones al degradar los
factores de virulencia de las bacterias. Los macrófagos también
contienen hidrolasas ácidas, colagenasa, elastasa, fosfolipasa y
activador del plasminógeno.
Debido a los efectos destructivos de las enzimas granulares, la
infiltración leucocitaria inicial, si no se controla, puede potenciar
una mayor inflamación al dañar los tejidos. Estos
MPO
+Cl– eaction está estrechamente relacionado con la fagocitosis, e
estallido respiratorio. La fagocito oxidasa es una
complejo enzimático que consta de al menos siete proteínas. En los
neutrófilos en reposo, diferentes componentes de la enzima se
encuentran en la membrana plasmática y el citoplasma. En
respuesta a estímulos activadores, los componentes proteicos
citosólicos se trasladan a la membrana fagosómica, donde se
ensamblan y forman el complejo enzimático funcional. Así, las ROS
se producen dentro del fagolisosoma, donde pueden actuar sobre
las partículas ingeridas sin dañarlas.
NADP
oxidasa activa
H O2
NADP+ iNOS
O•
2 H2O2
Fe++
OCl• Arginina
Membrana
oxidasa
NO
ROS
OH•
Membrana Fagocito
oxidasa
O2 ing la célula huésped.O•
2así producido se convierte en
B VACUOLA FAGOCÍTICA C peróxido de hidrógeno (H2O2), principalmente por dismutación
espontánea, un proceso de oxidación y reducción simultáneas. H2O2
no es capaz de matar microbios de manera eficiente por sí mismo.
Sin embargo, los gránulos azurofílicos de los neutrófilos contienen
la enzimamieloperoxidasa(MPO), que, en presencia de un haluro
como Cl−, convierte H2O2al hipoclorito (OCl−
, el ingrediente activo de la lejía doméstica). Este último es un
potente agente antimicrobiano que destruye los microbios al
halogenación(en el que el haluro se une covalentemente a los
constituyentes celulares) o poroxidaciónde proteínas y lípidos
(peroxidación lipídica). El h2O2-El sistema MPO-haluro es el sistema
bactericida más eficiente de los neutrófilos. Sin embargo, la
deficiencia hereditaria de MPO solo provoca un modesto aumento
en la susceptibilidad a la infección, lo que enfatiza la redundancia de
los mecanismos microbicidas en los leucocitos. H2O2también se
convierte en radical hidroxilo (OH•), otro poderoso agente
destructivo. Como se discutió en el Capítulo 2, estos radicales libres
derivados del oxígeno se unen y modifican los lípidos celulares, las
proteínas y los ácidos nucleicos y, por lo tanto, destruyen células
como los microbios.
Los radicales derivados del oxígeno pueden liberarse
extracelularmente de los leucocitos después de la exposición a
microbios, quimiocinas y complejos antígeno-anticuerpo, o después
de un desafío fagocítico. Estos ROS están implicados en el daño
tisular que acompaña a la inflamación.
El suero, los fluidos tisulares y las células huésped poseen
mecanismos antioxidantesque protegen contra estos radicales
derivados del oxígeno potencialmente dañinos. Estos antioxidantes
se analizan en el Capítulo 2; incluyen (1) la enzimasuperóxido
Figura 3.7Fagocitosis y destrucción intracelular de microbios. (A) La fagocitosis de una partícula (p. ej., una bacteria) implica la unión a los
receptores de la membrana leucocitaria, el engullimiento y la fusión de las vacuolas fagocíticas con los lisosomas. especies de oxígeno y
nitrógeno. (B) En fagocitos activados, componentes citoplásmicos de la enzima oxidasa de fagocitos
ensamblarse en la membrana del fagosoma para formar la enzima activa, que cataliza la conversión de oxígeno en superóxido (O− 2) y H2O2. mielo-
peroxidasa, presente en los gránulos de neutrófilos, convierte H2O2al hipoclorito. (C) Las especies microbicidas de oxígeno reactivo (ROS) y el óxido nítrico (NO) matan los
microbios ingeridos. Durante la fagocitosis, el contenido de los gránulos puede liberarse en los tejidos extracelulares (no se muestra).iNOS,NO sintasa inducible;MPO,
mieloperoxidasa;rosa,especies de oxígeno reactivas.
2
muerte intracelular. Varias otras respuestas ayudan en las
funciones defensivas de la inflamación y pueden contribuir a sus
consecuencias perjudiciales.
El receptor de manosa reconoce microbios y no células huésped. Los
receptores Scavenger se unen e ingieren partículas de lipoproteínas de baja
densidad (LDL), así como una variedad de microbios. La eficiencia de la
fagocitosis aumenta mucho cuando los microbios son opsonizados
(recubiertos) por proteínas específicas (opsoninas) para las cuales los
fagocitos expresan receptores de alta afinidad. Las principales opsoninas
son los anticuerpos de inmunoglobulina (Ig)G, el producto de
descomposición C3b de la activación del complemento y ciertas lectinas
plasmáticas, en particular la lectina que se une a la manosa, todas las
cuales son reconocidas por receptores específicos en los leucocitos.
hundimiento. Después de que una partícula se une a los receptores de
fagocitos, las extensiones del citoplasma (pseudópodos) fluyen a su
alrededor y la membrana plasmática se pellizca para formar una vesícula
citosólica (fagosoma) que encierra la partícula. Luego, el fagosoma se
fusiona con los lisosomas, lo que da como resultado la descarga del
contenido lisosomal en el fagolisosoma (Figura 3.7). Durante este proceso,
el fagocito también puede liberar algunos contenidos de gránulos en el
espacio extracelular, dañando así las células normales transeúntes
inocentes.
fagocitosis
La fagocitosis implica tres pasos secuenciales: (1)
reconocimiento y unión de la partícula que va a ser ingerida por
el leucocito; (2) hundimiento, con la subsiguiente formación de
una vacuola fagocítica; y (3) muerte o degradación del material
ingerido(Figura 3.7). Estos pasos se desencadenan por la activación
de fagocitos por microbios, desechos necróticos y varios
mediadores.
Reconocimiento por receptores fagocíticos.Los receptores de manosa,
los receptores depuradores y los receptores de diversas opsoninas se unen
e ingieren microbios. El receptor de manosa de los macrófagos es una
lectina que se une a los residuos terminales de manosa y fucosa de
glicoproteínas y glicolípidos. Estos azúcares suelen formar parte de
moléculas que se encuentran en las paredes celulares microbianas,
mientras que las glicoproteínas y los glicolípidos de los mamíferos
contienen ácido siálico terminal o N-acetilgalactosamina. Por lo tanto, la
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7. Inflamación aguda 69 70 CAPÍTULO3 Inflamación y Reparación
proteasas dañinas, sin embargo, normalmente son controladas por
un sistema deanti-proteasasen el suero y fluidos tisulares. El más
importante de ellos es α1-anti-tripsina, que es el principal inhibidor
de la elastasa de neutrófilos. Una deficiencia de estos inhibidores
puede conducir a la acción sostenida de las proteasas leucocitarias,
como es el caso de los pacientes con α1-deficiencia de anti-tripsina
(Capítulo 13).
Lesión tisular mediada por leucocitos cristales de sílice, pueden dañar la membrana del fagolisosoma y
también provocar la liberación de contenidos dañinos.
• Los neutrófilos pueden extruir su contenido nuclear para formar redes
extracelulares que atrapan y destruyen microbios.
• Las enzimas granulares pueden liberarse en el entorno
extracelular.
• Los mecanismos que funcionan para eliminar los microbios y las
células muertas (la función fisiológica de la inflamación) también son
capaces de dañar los tejidos normales (las consecuencias patológicas
de la inflamación).
• Los mediadores antiinflamatorios terminan la reacción
inflamatoria aguda cuando ya no es necesaria.
Los leucocitos son mediadores importantes del daño a las
células y tejidos normales en varias circunstancias:
• Como parte de una reacción de defensa normal contra los
microbios infecciosos, cuando los tejidos en el sitio de infección
o cerca del mismo sufren daños colaterales. En algunas
infecciones difíciles de erradicar, como la tuberculosis y ciertas
enfermedades víricas como la hepatitis, la respuesta prolongada
del huésped contribuye más a la patología que el propio
microbio.
• Cuando la respuesta inflamatoria se dirige de manera inapropiada contra
los tejidos del huésped, como en ciertas enfermedades autoinmunes.
• Cuando el huésped “hiperreacciona” contra sustancias ambientales
generalmente inofensivas, como en las enfermedades alérgicas,
incluido el asma, y algunas reacciones a medicamentos.
Otras respuestas funcionales de los
leucocitos activados
Además de eliminar microbios y células muertas, los leucocitos activados
desempeñan otras funciones en la defensa del huésped. Es importante
destacar que estas células, especialmente los macrófagos, producen
citocinas que pueden amplificar o limitar las reacciones inflamatorias,
factores de crecimiento que estimulan la proliferación de células
endoteliales y fibroblastos y la síntesis de colágeno, y enzimas que
remodelan los tejidos conectivos. Debido a estas actividades, los
macrófagos también tienen funciones centrales en la orquestación de la
inflamación crónica y la reparación de tejidos, una vez que la inflamación
ha disminuido. Estas funciones de los macrófagos se analizan más adelante
en el capítulo.
d
a
metro
mi
Trampas extracelulares de neutrófilos
Las trampas extracelulares de neutrófilos (NET) son redes
fibrilares extracelulares que concentran sustancias
antimicrobianas en los sitios de infección y evitan la
propagación de los microbios atrapándolos en las fibrillas.Son
producidos por neutrófilos en respuesta a patógenos infecciosos
(principalmente bacterias y hongos) y mediadores inflamatorios (p.
ej., quimiocinas, citocinas y proteínas del complemento). Las
trampas extracelulares consisten en una malla viscosa de cromatina
nuclear que se une y concentra proteínas granulares como enzimas
y péptidos antimicrobianos.Figura 3.8). Las redes proporcionan un
mecanismo adicional.
anismo de matar microbios que no implica fagocitosis. En el
proceso de formación de NET, los núcleos de los neutrófilos
se pierden, lo que lleva a la muerte de las células, a veces
denominada NETosis, que representa una forma distintiva de
muerte celular que afecta a los neutrófilos. También se han
detectado NET en la sangre durante la sepsis. La cromatina
nuclear en los NET, que incluye histonas y ADN asociado,
puede ser una fuente de antígenos nucleares en
enfermedades autoinmunes sistémicas, en particular el lupus,
en las que los individuos reaccionan contra su propio ADN y
nucleoproteínas (Capítulo 5).
MEDIADORES DE LA INFLAMACIÓN
Los mediadores de la inflamación son las sustancias que inician
y regulan las reacciones inflamatorias.Aunque el estudiante
acosado puede encontrar la lista de mediadores abrumadora (¡al
igual que los profesores!), vale la pena señalar que este
conocimiento se ha utilizado para diseñar un gran arsenal de
agentes antiinflamatorios que muchas personas usan todos los días
y que incluyen medicamentos familiares. como aspirina y
paracetamol. Los mediadores más importantes de la inflamación
aguda son las aminas vasoactivas, los productos lipídicos
(prostaglandinas y leucotrienos), las citocinas (incluidas las
quimiocinas) y los productos de activación del complemento.Cuadro
3.5). Comenzamos resumiendo las propiedades generales de la
En esto
la importación
iscusión de inflamación aguda,
presencia de neutrófilos y macrófagos
enfatizar
. Sin embargo,
ch son células
inflama-
en producir
ch son dis-
es el secreto
pruebas En el
son suscep-
n abscesos
caracteristica clasica
enrojecimiento.
Los leucocitos dañan los tejidos por rele
culos.El contenido potencialmente tóxico
liberado por los leucocitos en el ex varios
mecanismos. Las tiendas secretas controladas
después de la desgranulación son leucocitos
renovados. Si los fagocitos enco no se pueden
ingerir fácilmente, como los que se depositan en
una superficie plana inamovible (membrana
basal), la incapacidad de redondear e ingerir
estas sustancias ("f sis") desencadena una fuerte
activación y todas las cantidades de enzimas
granulares en el mento. Alguna sustancia
fagocitada
asing perjudicial mol-
nts de gránulos son
medio tracelular por
eción de gránulo respuesta
conrmal de acti-
bajo materiales que
se ha convertido
de adaptativ
ción A ellos
el citoki
maldecido en
Es claro que algunos linfocitos T, que tienen
inmunidad, también contribuyen a la aguda.
Las más importantes de estas células son las
IL-17 (las llamadas “T”).H17 celdas”), whi
detalle del mineral en el Capítulo 5. IL-17 inducen
norte
metro
mi
complejos inmunes
ces (por ejemplo, glomerular
los leucocitos a sur-
ción de ch
ausencia de
tible a la diversión
mokines que reclutan otros T efectivos
para leucocitosH17 respuestas, individuos
al y las infecciones bacterianas, y el esquí
gramo
o
tu
fagocito oxidado
por lo que la liberación de
gran ambiente extracelular
s, como el urato y
ese desarrollo
turas de ca
p son "abscesos fríos", que carecen de
la inflamación, como calor y
Cuadro 3.5 Principales mediadores de la inflamación
Mediador
terminati sobre el Inflamatorio Agudo Respuesta
Fuente Acción
histamina mastocitos,
basófilos,
plaquetas
Vasodilatación, aumentada
permeabilidad vascular,
activación endotelial
tal po Werful sistema de defensa del huésped, ingenio h es inherente
controles a
es después de la
los medios de comunicación-
pts, sólo como
es, y son
tener corto
horas a un
como inflama-
idad de parada
estos activos
el tipo de
oinflama-
(descrito
citocinas,
e IL-10,
mecanismo de rol
Incluiré
inhibir el
capacidad ent
minimizar
ofender
tores de inflación
mientras el
degradado
vidas medias yo
día o dos
y para causar lesiones en los tejidos, necesita un ajuste
apretado. En parte, los agentes de disminución de la
inflamación se eliminan simplemente porque la inflamación
se produce en forma rápida pero el estímulo persiste, tiene
una vida media corta después de su liberación. Los
neutrófilos también
tejidos y mueren por apoptosis dentro
después de salir de la sangre. Además,
d
a
a
prostaglandinas mastocitos,
leucocitos
Vasodilatación, dolor, fiebre
leucotrienos mastocitos,
leucocitos
Aumento vascular
permeabilidad,
quimiotaxis, leucocitos
adhesión y activación
a
norte
Citocinas (TNF,
IL-1, IL-6)
macrófagos,
células endoteliales,
mastocitos
Local: endotelial
activación (expresión
de moléculas de adhesión).
Sistémico: fiebre,
anomalías metabólicas,
hipotensión (shock)
desarrollo de mación
señales que
terminación
araquidón
elops, el proceso en sí desencadena una
var t termina activamente la reacción. T
Los mecanismos incluyen un cambio en
el metabolito ácido tc producido, de pr
norte
A
tory leukot
más tarde), y
incluyendo t
de macr
nismos que
diablillo neural
producción
rienos a lipoxinas antiinflamatorias la
liberación de fagos del factor de
crecimiento transformante
antiinflamatorio-β (TGF-β) y otras células.
Se han demostrado otros efectos
experimentales (descarga colinérgica),
como los del TNF en los macrófagos.
quimioquinas leucocitos,
activado
macrófagos
Quimiotaxis, leucocitos
activación
Activador de plaquetas
factor
Leucocitos, mástil
células
Vasodilatación, aumentada
permeabilidad vascular,
adhesión de leucocitos,
quimiotaxis,
degranulación, estallido
oxidativo
SUMA ARY Complementar Plasma (producido
en hígado)
Quimiotaxis de leucocitos y
activación, destrucción directa del
objetivo (complejo de ataque de
membrana), vasodilatación
(estimulación de mastocitos)
LEUCOC
OFENDER
AGENTES ACTIVADORES Y
ELIMINADORES YTE
DE
B C • Leucocito
tosis, seguir
• Destruir
en activación
es capaz de eliminar microbios y células muertas a
causa de su destrucción en fagolisoso ion es causado
por radicales libres (ROS, NO)
ed leucocitos y por enzimas granulares.
y fagocia-
mes
generado
Kinins Plasma (producido
en hígado)
Aumento vascular
permeabilidad, suave
contracción muscular,
vasodilatación, dolor
Higo
nuevo
salmuera
. 3.8Trampas extracelulares de neutrófilos (NET). (A) Neutrófilos sanos con núcleos teñidos de rojo y citoplasma verde. ( trophils
(nota que dos han perdido sus núcleos), formando trampas extracelulares. (C) Una micrografía electrónica de bacterias (st kmann V,
Zychlinsky A: Suicidio beneficioso: por qué los neutrófilos mueren para producir NET,Nat Rev Microbiol5:577, 2007, con permiso
B) Liberar
afilococo
norte.)
se de material nuclear de
cci) atrapados en redes.(De
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8. Mediadores de la Inflamación 71 72 CAP TER3 Inflamación y Reparación
mediadores de la inflamación y luego discutir algunos de los
moléculas más importantes.
• Los mediadores pueden ser produced localmente por las células en el sitio
de la inflamación, o ma
precursores inactivos de la
inflamación.Cell-deriv de
tamaño de gránulos
intracelulares de novo (p. ej.,
procinas) en respuesta a una
que producen mediador
macrófagos tisulares, células dendríticas y mastocitos,pero las
plaquetas, los neutrófilos, las células endoteliales y la mayoría de los
thelia también puede ser inducida a elaborar algunos de los
mediadores. Por lo tanto, los mediadores derivados de células son los
más importantes para las reacciones.
tejidosM derivado de plasma
teins) están presentes en los
sors que deben ser acti
clivajes proteolíticos, a los
lazos. Se producen contra el
micr circulante en los tejidos.
• Los mediadores activos se producen solo en respuesta.
a varias moléculas que estimulan la inflamación, incluidos
los productos microbianos y las sustancias liberadas por las
células necróticas.El hombre definió los receptores y si antes.
Normalmente se necesitan los tejidos requeridos como
iniciación.
• La mayoría de los mediadores se
descomponen o se inactivan
sabio barrido o inhibido. Existe, pues, un sistema de frenos y
contrapesos que regula la actuación de los mediadores. Estos
mecanismos de control incorporados se analizan con cada clase
de mediador.
• Un mediador puede estimular la liberación de otros
mediadores.Por ejemplo, los productos de la activación del
complemento estimulan la liberación de histamina y la citocina
TNF actúa sobre las células endoteliales para estimular la
producción de otra citocina, IL-1, y muchas quimiocinas. Los
mediadores secundarios pueden tener las mismas acciones que
los mediadores iniciales pero también pueden tener actividades
diferentes e incluso opuestas, proporcionando así mecanismos
para amplificar —o, en ciertos casos, contrarrestar— la acción
inicial de un mediador.
subyace a las reacciones de hipersensibilidad inmediata (alérgica) (Capítulo
5); y (3) productos del complemento llamadosanafilatoxinas(C3a y C5a),
descrito más adelante. Los anticuerpos y los productos del complemento se
unen a receptores específicos en los mastocitos y desencadenan vías de
señalización que inducen una rápida desgranulación. Los neuropéptidos (p.
ej., sustancia P) y las citocinas (IL-1, IL-8) también pueden desencadenar la
liberación de histamina.
La histamina provoca la dilatación de las arteriolas y aumenta la
permeabilidad de las vénulas.La histamina se considera el principal
mediador de la fase transitoria inmediata de aumento de la permeabilidad
vascular, lo que produce brechas interendoteliales en las vénulas
poscapilares, como se mencionó antes. Sus efectos vasoactivos están
mediados principalmente a través de la unión a receptores, llamados H1
receptores, en células endoteliales microvasculares. Los medicamentos
antihistamínicos que se usan comúnmente para tratar algunas reacciones
inflamatorias, como las alergias, son H1antagonistas del receptor que se
unen y bloquean el receptor. La histamina también provoca la contracción
de algunos músculos lisos,
pero los leucotrienos, descritos más adelante, son mucho más potentes y
relevantes para causar espasmos de los músculos bronquiales, por
ejemplo, en el asma.
La serotonina (5-hidroxitriptamina) es un mediador vasoactivo
preformado presente en las plaquetas y ciertas células
neuroendocrinas, como en el tracto gastrointestinal y en los
mastocitos en roedores pero no en humanos. Su función principal
es como neurotransmisor en el tracto gastrointestinal. También
es un vasoconstrictor, pero la importancia de esta acción en
la inflamación no está clara.
Fosfolípidos de la membrana celular
y se derivan de circulat t se
activan en el sitio mediadores edse
liberan rápidamente (p. ej., aminas)
o son staglandinas, leucotrienos,
estímulos sintéticos.Los principales
tipos de células de la inflamación
aguda
En g
de
sed
él-
yto-
pes
son
esteroides
Fosfolipasas
COOH
CH3
Otro
lipoxigenasas
COX-1 y COX-2
inhibidores, aspirina,
indometacina
ÁCIDO ARAQUIDÓNICO HPETEs HETE
i
Inhibidores de la lipoxigenasa
ciclooxigenasa 5-lipoxigenasa
contra los agentes agresores editores(
ej., la circulación del complemento
como inactiva prevada, generalmente
por una serie
adquieren su pro biológico principalmente
en el hígado, son obesos efectivos y también
pueden ser reclutados.
en
Pro-
canalla-
de
por-
tivo
ted
Prostaglandina G2(PGG2) 5-HPETE 5-HETE
Prostaglandina H2(PGH2)
quimiotaxis
prostaciclina
IGP2
leucotrieno
receptor
antagonistas
Leucotrieno A4(LTA4) leucotrieno B4
Causas
vasodilatación,
inhibe las plaquetas
agregación
Leucotrieno C4(LTC4)
broncoespasmo
Aumentó
vascular
permeabilidad
Muchos de estos estímulos
desencadenan vías de alerta, ya
que la descripción de microbios
o estímulos asegura que se infl
ere solo cuando y donde
ana-
cama
cabeza
soy-
es
Leucotrieno D4(LIMITADO4)
tromboxano A
TXA2
2
Leucotrieno E4(LTE4)
Causas
vasoconstricción,
promueve la plaqueta
agregación
Metabolitos del ácido araquidónico
son de corta duración.Ellos
quic por enzimas, o son ot
kly
su-
Los mediadores de lípidosprostaglandinasyleucotrienosse
producen a partir del ácido araquidónico presente en los
fosfolípidos de membrana y estimulan las reacciones vasculares
y celulares en la inflamación aguda.El ácido araquidónico es un
ácido graso poliinsaturado de 20 carbonos que se deriva de fuentes
dietéticas o por conversión del ácido graso esencial ácido linoleico.
La mayor parte del ácido araquidónico celular se esterifica y se
incorpora a los fosfolípidos de la membrana. Los estímulos
mecánicos, químicos y físicos u otros mediadores (p. ej., C5a)
desencadenan la liberación de ácido araquidónico de las
membranas al activar las fosfolipasas celulares, principalmente la
fosfolipasa A.2. Una vez liberado de la membrana, el ácido
araquidónico se convierte rápidamente en mediadores bioactivos.
Estos mediadores, también llamadoseicosanoides(porque se
derivan de ácidos grasos de 20 carbonos; Griegoeicosa=20),son
sintetizados por dos clases principales de enzimas: ciclooxíge-
asas (que generan prostaglandinas) y lipoxigenasas (que producen
leucotrienos y lipoxinas) (Figura 3.9). Los eicosanoides se unen a los
receptores acoplados a la proteína G en muchos tipos de células y
pueden mediar prácticamente en cada paso de la inflamación.Tabla
3.6).
12-lipoxigenasa
DGP2
PGE Lipoxina A4(LXA4)
Lipoxina B4(LXB4)
2
Causas
vasodilatación,
aumentó
vascular
permeabilidad
Inhibición de
inflamación
Figura 3.9Producción de metabolitos AA y sus funciones en la inflamación. Los antagonistas clínicamente útiles de diferentes enzimas y receptores están indicados enrojo. Si
bien los antagonistas de los receptores de leucotrienos inhiben todas las acciones de los leucotrienos, se usan en la clínica para tratar el asma, como se muestra.COX-1, COX-2,
ciclooxigenasa 1 y 2;HETE,ácido hidroxieicosatetraenoico;HPETE,ácido hidroperoxieicosatetraenoico.
los riñones, citoprotección en el tracto gastrointestinal). Por el
contrario, la COX-2 es inducida por estímulos inflamatorios y, por lo
tanto, genera las PG que participan en las reacciones inflamatorias,
pero es baja o está ausente en la mayoría de los tejidos normales.
Las prostaglandinas se nombran según las características
estructurales codificadas por una letra (p. ej., PGD, PGE, PGF,
PGG y PGH) y un subíndice (p. ej., 1, 2), que indica el número
de dobles enlaces en el compuesto. Las prostaglandinas más
importantes en la inflamación son PGE2, DGP2, PGF2a, IGP2
(prostaciclina) y TXA2(tromboxano A2), cada uno de los cuales
se deriva de la acción de una enzima específica sobre un
intermediario en la vía. Algunas de estas enzimas tienen
distribución tisular y funciones restringidas.
• DGP2es la principal prostaglandina producida por los mastocitos;
junto con PGE2(que se distribuye más ampliamente), provoca
vasodilatación y aumenta la permeabilidad de las vénulas
poscapilares, potenciando así la exudación y el edema
resultante. DGP2también es un quimioatrayente para los
neutrófilos.
• Las plaquetas contienen la enzima tromboxano sintasa, que
es responsable de sintetizar TXA2, el principal
Aminas vasoactivas: histamina y serotonina
Las dos principales aminas vasoactivas, llamadas así porque tienen
acciones importantes sobre los vasos sanguíneos, sonhistamina y
serotonina.Se almacenan como moléculas preformadas en
cel
relajar
min
estafa
es f
mamá
resolución
herida
nis
Cuadro 3.6 Acciones principales de los metabolitos del ácido araquidónico en la
inflamación
ls y por lo tanto se encuentran entre los primeros medios
ased durante la inflamación. La fuente más rica
tores para ser
s de hista-
prostaglandinas Acción eicosanoide
mi
a
prostaglandinas(PG) son pro producido por mastocitos, macro-
muchos otros tipos de células y
reacciones sistémicas de ated por
las acciones de dos y COX-2. COX-1
es un estímulo protorio y también
se considera, donde puede servir
para el equilibrio de anuncios y
electrolitos en
Vasodilatación Prostaglandinas IGP2(prostaciclina),
PGE1, PGE2, DGP2
e son mastocitos, que normalmente son tejido
prenectivo adyacente a los vasos sanguíneos.
Hist ound en sangre basófilos y plaquetas. Es
ent en el
mío también
guardado en
fagos, células endoteliales, y están
involucrados en la inflamación
vascular.ellos son generos
Vasoconstricción tromboxano A2, leucotrienos C4,
D4, mi4
gránulos de células St y se libera por degran ponse a
una variedad de estímulos, que incluyen (1
ry, como trauma, frío o calor, por desconocido
ulación en
) físico
n meca-
ciclooxigenasasllamada COX-1 producida en
respuesta a la inflamación expresada
sustitutivamente en la mayoría de ti
Aumento de la permeabilidad vascular
Quimiotaxis, adhesión de leucocitos
Contracción del músculo liso
Leucotrienos C4, D4, mi4
leucotrieno B4
Prostaglandinas PGC4, PGD4, PGE4
w
EM; (2) unión de anticuerpos a mast ce lls, que función homeostática (p. ej., flui
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9. Mediadores de la Inflamación 73 74 CAPÍTULO3 Inflamación y Reparación
eicosanoide plaquetario. T X
mi
A2es un agregado plaquetario potente comiendo funciones como proteger ing células epiteliales gástricas,
mientras que la COX-2 genera
volved solo en inflamatorio, el
inhibidor selectivo de la COX-2
sin tener los inhibidores e, como
gástrico
Las distinciones no son absolutas.
Los inhibidores selectivos de la
COX-2, diovasculares y
cerebrovasculares, no desempeñan
algún papel en la normalidad.2), que
evita intacto el XA mediado por
COX-12, que induce la inhibición
plaquetaria de la COX-2 puede
inclinar una trombosis,
especialmente en factores que
aumentan el riesgo
de trombosis. Sin embargo, estos medicamentos se usan en
personas que no tienen factores de riesgo de enfermedad
cardiovascular y cuando los beneficios de los medicamentos
superan sus riesgos.
• Inhibidores de la lipoxigenasa.La 5-lipoxigenasa no se ve
afectada por los AINE y se han desarrollado muchos inhibidores
nuevos de esta vía enzimática. Agentes farmacológicos
que inhiben la producción de leucotrienos (p. ej., zileutón) son
útiles en el tratamiento del asma.
• corticosteroidesson antiinflamatorios de amplio espectro
agentes que reducen la transcripción de genes que
codifican COX-2, fosfolipasa A2, citocinas proinflamatorias
(p. ej., IL-1 y TNF) e iNOS.
• Antagonistas de los receptores de leucotrienosbloquear los
receptores de leucotrienos y prevenir las acciones de los
leucotrienos. Estos fármacos (p. ej., Montelukast) son útiles en el
tratamiento del asma.
Cuadro 3.7 Citocinas en la inflamación (SIRS), resultante de una infección bacteriana diseminada
(sepsis) y otras afecciones graves, que se describen más
adelante.
• TNF regula el equilibrio energético al promover el catabolismo de
lípidos y proteínas y al suprimir el apetito. Por lo tanto, la
producción sostenida de TNF contribuye acaquexia, un estado
patológico caracterizado por pérdida de peso, atrofia muscular y
anorexia que acompaña a algunas infecciones y cánceres
crónicos.
agente y vasoconstrictor
En cambio, los vasculares
sintasa, que es res
taciclina (IGP2) y es
tor, y por lo tanto promueve
throm endotelio contiene prostac
responsable de la formación de
producto final estable PGF1a. PR
bosis.
yclín
pros-
osta-
de lesión inducida por ácido, las
prostaglandinas que están en
ción. Si esta idea es correcta,
Los tores deben ser antiinflamatorios.
Principal
Fuentes
Principales Acciones en
Inflamación
• citocina
En Inflamación Aguda
La ciclina es un vasodilatador y un potente inhibidor de plaquetas.
agregación, y por lo tanto sirve para prevenir la formación de trombos
toxicidades de los no selectivos
ulceración Sin embargo, estos
TNF macrófagos,
mastocitos, T
linfocitos
Estimula la expresión de
adhesión endotelial
moléculas y secreción de otras
citoquinas; efectos sistémicos
mación en normal e
prostaciclina desequilibrado
y la arteria cerebral th
norte
células doteliales. Un trombo
e ha sido implicado en cor
trombosis (Capítulo 4).
X
o
ane–
nario
laúd, como COX-2 también
parece t homeostasis. Además,
puede aumentar el riesgo de coche IL-1 macrófagos,
células endoteliales,
algunos epiteliales
células
Similar a TNF; mayor papel
con fiebre
• Además de su
implicado en el ma
sistémico común pat
hace que la piel se emocione
efectos locales, ogénesis de
prostaglandinasdoloryfiebre,
nifestaciones de inflamación. sensible
a los estímulos dolorosos,
son
dos
PGE2
y
eventos culares, posiblemente debido a
la producción de células de la trombosis
de la próstata, mientras que deja la
producción de plaquetas de T
Como se mencionó anteriormente,Los antagonistas del TNF han sido
notablemente efectivos en el tratamiento de enfermedades
inflamatorias crónicas,particularmente artritis reumatoide, psoriasis y
algunos tipos de enfermedad inflamatoria intestinal. Una complicación de
esta terapia es el aumento de la susceptibilidad a la infección por
micobacterias, como resultado de la capacidad reducida de los macrófagos
para matar microbios intracelulares. Aunque muchas de las acciones del
TNF y de la IL-1 se superponen, los antagonistas de la IL-1 no son tan
efectivos por razones que siguen sin conocerse. Además, el bloqueo de
cualquiera de las citoquinas no tiene efecto sobre el resultado de la sepsis,
quizás porque otras citoquinas contribuyen a esta grave reacción
inflamatoria sistémica.
h
IL-6 macrófagos,
otras celdas
Efectos sistémicos (fase aguda
respuesta)
causa fiebre durante i norte
infecciones (descritas más adelante). agregación. Por lo tanto,
selectiv el equilibrio hacia vascul
combinación con otros fa
quimioquinas macrófagos,
células endoteliales,
linfocitos T,
mastocitos,
otros tipos de células
Reclutamiento de leucocitos para
sitios de inflamación;
migración de células en
tejidos normales
Leu
kotrienos
leucotrienosse producen en los leucocitos y mastocitos por la
acción de la lipoxigenasa y están involucrados en las reacciones
vasculares y del músculo liso y en el reclutamiento de
leucocitos.La síntesis de leucotrienos involucra múltiples pasos, el
primero de los cuales genera el leucotrieno A4(LTA4), que a su vez da
lugar a LTB4o LTC4. LTB4es producido por los neutrófilos y algunos
macrófagos, y es un potente
agente quimiotáctico y activador de neutrófilos, que provoca la
agregación y adhesión de las células al endotelio venular, la
generación de ROS y la liberación de enzimas lisosomales. El
leucotrieno LTC que contiene cisteinilo4y sus metabolitos, LTD4y LTE
4, se producen principalmente en los mastocitos y provocan una
intensa vasoconstricción, broncoespasmo (importante en el asma) y
aumento de la permeabilidad de las vénulas.
IL-17 linfocitos T Reclutamiento de neutrófilos
y monocitos
En Inflamación Crónica
IL-12 Células dendríticas,
macrófagos
Aumento de la producción de
IFN-γ
quimioquinas
Las quimiocinas son una familia de proteínas pequeñas (8 a 10
kD) que actúan principalmente como quimioatrayentes para
tipos específicos de leucocitos.Se han identificado alrededor de 40
quimiocinas diferentes y 20 receptores diferentes para quimiocinas.
Se clasifican en cuatro grandes grupos, según la disposición de los
residuos de cisteína (C) en las proteínas:
• quimiocinas CXCtienen un residuo de aminoácido que separa las
dos primeras de las cuatro cisteínas conservadas. Estas
quimiocinas actúan principalmente sobre los neutrófilos. IL-8
(ahora llamado CXCL8) es típico de este grupo. Es secretado por
macrófagos activados, células endoteliales y otros tipos de
células, y provoca activación y quimiotaxis de neutrófilos, con
actividad limitada sobre monocitos y eosinófilos. Sus inductores
más importantes son los productos microbianos y las citoquinas,
principalmente IL-1 y TNF.
• quimiocinas CCtienen los dos primeros residuos de cisteína
conservados adyacentes. Las quimiocinas CC, que incluyen
proteína quimioatrayente de monocitos (MCP-1, CCL2), eotaxina
(CCL11),y la proteína inflamatoria de macrófagos-1α (MIP-1α,
CCL3), sirven principalmente como quimioatrayentes para
monocitos, eosinófilos, basófilos y linfocitos. Aunque la mayoría
de las quimiocinas de esta clase tienen acciones superpuestas, la
eotaxina recluta selectivamente eosinófilos.
• quimiocinas Ccarecen de la primera y tercera de las cuatro
cisteínas conservadas. Las quimiocinas C (p. ej., linfotactina,
XCL1) son relativamente específicas para los linfocitos.
• CX3quimiocinas Ccontienen tres aminoácidos entre las dos
primeras cisteínas. El único miembro conocido de esta clase se
llamafractalkine(CX3CL1). Esta quimiocina existe en dos formas:
una proteína unida a la superficie celular inducida en las células
endoteliales por citocinas inflamatorias que promueve una
fuerte adhesión de los monocitos y las células T, y una forma
soluble, derivada de la proteólisis de la proteína unida a la
membrana, que tiene una potente actividad quimioatrayente
para la mismas celdas.
IFN-γ linfocitos T,
células NK
Activación de macrófagos
(mayor capacidad para matar
microbios y células tumorales)
IL-17 linfocitos T Reclutamiento de neutrófilos
y monocitos
Se enumeran las citoquinas más importantes implicadas en las reacciones inflamatorias. Muchas otras
citocinas pueden desempeñar un papel menor en la inflamación. También existe una superposición
considerable entre las citocinas involucradas en la inflamación aguda y crónica. Específicamente, todas las
citocinas enumeradas en la inflamación aguda también pueden contribuir a las reacciones inflamatorias
crónicas.
IFN-γ,interferón-γ;IL-1,interleucina-1;NK,asesino natural;TNF,factor de necrosis tumoral.
lipoxinas
lipoxinastambién se generan a partir del ácido araquidónico por
la vía de la lipoxigenasa, pero a diferencia de las
prostaglandinas y los leucotrienos, las lipoxinas suprimen la
inflamación al inhibir el reclutamiento de leucocitos.Inhiben la
quimiotaxis de los neutrófilos y la adhesión al endotelio. También
son inusuales porque se requieren dos poblaciones celulares para
la biosíntesis transcelular de estos mediadores. Los leucocitos, en
particular los neutrófilos, producen intermediarios en la síntesis de
lipoxinas, y estos se convierten en lipoxinas mediante la interacción
de las plaquetas con los leucocitos.
Citoquinas y Quimioquinas
Las citocinas son proteínas secretadas por muchos tipos de
células (principalmente linfocitos activados, macrófagos y
células dendríticas, pero también células endoteliales,
epiteliales y de tejido conjuntivo) que median y regulan las
reacciones inmunitarias e inflamatorias.Por convención, los
factores de crecimiento que actúan sobre las células epiteliales y
mesenquimatosas no se agrupan bajo las citocinas. Las
propiedades y funciones generales de las citoquinas se discuten en
el Capítulo 5. Aquí se revisan las citoquinas involucradas en la
inflamación aguda (Tabla 3.7).
Las acciones de TNF e IL-1 contribuyen a las reacciones locales y
sistémicas de la inflamación (Figura 3.10). Las funciones más
importantes de estas citocinas en la inflamación son las siguientes:
• Activación endotelial.Tanto el TNF como la IL-1 actúan sobre el
endotelio para inducir un espectro de cambios denominados
activación endotelial. Estos cambios incluyen una mayor
expresión de moléculas de adhesión endotelial, principalmente
selectinas E y P y ligandos para integrinas de leucocitos;
aumento de la producción de diversos mediadores, incluidas
otras citocinas y quimiocinas, y eicosanoides; y aumento de la
actividad procoagulante del endotelio.
• Activación de leucocitos y otras células.El TNF aumenta las
respuestas de los neutrófilos a otros estímulos como la
endotoxina bacteriana y estimula la actividad microbicida de los
macrófagos. IL-1 activa los fibroblastos para sintetizar colágeno
y estimula la proliferación de células sinoviales y otras células
mesenquimales. IL-1 e IL-6 también estimulan la generación de
un subconjunto de células T colaboradoras CD4+ denominadas T
H17 celdas, descritas más adelante y en el Capítulo 5.
• Respuesta sistémica de fase aguda.IL-1 y TNF (así como
IL-6) inducen las respuestas sistémicas de fase aguda
asociadas con infección o lesión, incluida la fiebre (descrita
más adelante en el capítulo). También están implicados en
la patogenia de la respuesta inflamatoria sistémica.
Inhibidores farmacológicos de prostaglandinas
y leucotrienos
La importancia de los eicosanoides en la inflamación ha impulsado
los intentos de desarrollar fármacos que inhiban su producción o
acción y, por lo tanto, supriman la inflamación. Estos medicamentos
antiinflamatorios incluyen los siguientes:
• Inhibidores de la ciclooxigenasaincluyen la aspirina y otros
medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), como el
ibuprofeno. Inhiben tanto la COX-1 como la COX-2 y, por lo tanto,
bloquean toda la síntesis de prostaglandinas (de ahí su eficacia en el
tratamiento del dolor y la fiebre); la aspirina hace esto al inactivar
irreversiblemente las ciclooxigenasas. Los inhibidores selectivos de la
COX-2 son una clase más nueva de estos medicamentos que son de 200
a 300 veces más potentes para bloquear la COX-2 que la COX-1. Ha
habido un gran interés en la COX-2 como diana terapéutica debido a la
posibilidad de que la COX-1 sea responsable de la producción de
prostaglandinas que están implicadas tanto en la inflamación como en
la fisiológica.
Factor de necrosis tumoral e interleucina-1
El TNF y la IL-1 cumplen funciones críticas en el reclutamiento
de leucocitos al promover la adhesión de los leucocitos al
endotelio y su migración a través de los vasos.Los macrófagos
activados y las células dendríticas producen principalmente estas
citocinas; El TNF también es producido por los linfocitos T y los
mastocitos, y algunas células epiteliales también producen IL-1. Los
productos microbianos, cuerpos extraños, células necróticas y una
variedad de otros estímulos inflamatorios pueden estimular la
secreción de TNF e IL-1. La producción de TNF es inducida por
señales a través de TLR y otros sensores microbianos, y la síntesis
de IL-1 es estimulada por las mismas señales, pero la generación de
la forma biológicamente activa de esta citocina depende del
inflamasoma, descrito antes.
Las quimiocinas median sus actividades al unirse a receptores
acoplados a proteína G de siete transmembranas. Estos
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