Unidad 5 sistema_vegetativov interesanteeeee

Cátedra de Química Medicinal
Fac Cs. Exts. Qcas.y Nat-UnaM
Química Medicinal -Dr Juan C. Falkowski 1
CATECOLAMINAS .- SISTEMA ADRENERGICO
Vías noradrenérgicas
Se ha podido determinar la distribución de fibras y cuerpos celulares con contenido
catecolaminérgico. Es un sistema de transmisión notable: se origina en áreas muy
circunscritas del tallo cerebral y envía ramificaciones a todas las áreas del cerebro,
cerebelo y médula espinal que se han estudiado. Esta proyección amplia hace que sus
influencias sean generalizadas (véase la figura). Las principales fibras noradrenérgicas
nacen de dos sitios principales del tallo cerebral: el locus coeruleus y el área tegmental
lateral. El locus coeruleus se encuentra en la porción más inferior del tallo cerebral. En
el ser humano está constituido por aproximadamente 12 000 neuronas en cada lado
del cerebro. Estas neuronas dan lugar a cinco haces de fibras principales, que llegan
al tálamo, hipotálamo, hipocampo, bulbo olfatorio, y muchas otras áreas, para
eventualmente terminar en la corteza cerebral.
Proyecciones del sistema catecolinérgico a nivel del SNC
Neuronas noradrenérgicas
A partir del momento en que se identificó y aisló la enzima que convierte la
noradrenalina en adrenalina (la PNMT), se crearon anticuerpos contra ella para
así localizarla en el sistema nervioso. Se encontraron dos grupos principales de

neuronas que contienen esta enzima (y que, por tanto, pueden elaborar
adrenalina) también a nivel del tallo cerebral inferior y lateral. Estas células
están asociadas a centros de regulación autónoma de funciones respiratorias,
cardiovasculares y viscerales, por una parte, y por otra, a estructuras
hipotalámicas más anteriores.
Los receptores adrenérgicos
Como consecuencia del desarrollo de agonistas y antagonistas catecolaminérgicos
específicos se ha podido establecer la existencia de varios tipos de receptores
adrenérgicos. Clásicamente se les ha dividido en dos familias: los alfa y los beta-
adrenérgicos.
Los receptores adrenérgicos de ambos tipos alfa y beta componen la misma familia de
receptores 7stm , con homologia de hasta el 50 % en la estructura primaria . Las
diferencias fisiológicas de acción se correlacionan con los fenómenos post receptor de
segundos mensajeros
Proyección de la interacción de catecolaminas con los receptores 7STM
Ahora se sabe que al interior de estas familias existen otros subtipos. Así, se conocen
hasta la fecha tres tipos de receptores beta (I, 2 y 3), cuatro alfa- I (A, B, C, y D) y tres
alfa -2 (A, B y C), de acuerdo con sus efectos sobre las llamadas proteínas G, aunque

este número puede aumentar. En el SNC, se ha asociado la presencia de receptores
alfa- I, alfa-2 y beta -I con neuronas, y los beta -2 con la glía y células vasculares.
Las proteínas G representan una familia de segundos mensajeros (véase la figura )
que traduce la señal dada por la ocupación del receptor membrana al lenguaje
neuronal intracelular a través de la activación o inhibición enzimática. Así tendremos
proteínas G estimuladoras y proteínas G inhibidoras. Los receptores adrenérgicos
están sujetos a varios tipos de regulación. Su número puede aumentar o disminuir, lo
mismo que su sensibilidad a fármacos (p. ejem., después del uso crónico).
ALFA 1 ALFA 2 BETA 1 BETA 2 BETA 3
vasoconstricción
Inhibición
liberación de NA
(presinático)
Taquicardia
Vasodilatación Lipólisis
Incremento de la
resistencia
periférica
Vasoconstricción
postsinático
Aumento de
la lipólisis Broncodilatación
Incremento de la
presión sanguínea
Disminución
secreción
insulina (células
beta islotes)
Aumento del
inotropismo
Aumento de
glucogenólis.
hepática y
muscular
Midriasis
Suave
disminución de
la resistencia
periférica
Contracción
esfínter de la
vejiga
Relajación
músculo uterino
Aumento de la
liberación de
glucagon
Efectos generales de los diferentes receptores adrenérgicos
BIOSINTESIS DE CATECOLAMINAS
La dopa decarboxilasa es un enzima piridoxinodependiente que cataliza la eliminación
del grupo carboxilo de la dopa para formar dopamina. La dopa decarboxilasa puede
también decarboxilar el 5-hidroxitriptófano, precursor de la serotonina, así como otros
aminoácidos aromáticos. La dopa decarboxilasa se encuentra ampliamente distribuida
por todo el cuerpo, donde se puede hallar tanto en neuronas que contienen

catecolaminas como en aquellas que contienen serotonina, y en tejidos no neuronales,
tales como el riñón o los vasos sanguíneos. La a-metildopa inhibe la DDC in vitro, e
induce a una reducción en la presión sanguínea, tras ser convertida en el falso
transmisor a-metil-norepinefrina.
Para las neuronas que sintetizan adrenalina o noradrenalina, la dopamina-b-
hidroxilasa es el siguiente paso en la ruta biosintética.
Síntesis de catecolaminas Tomado de Farmacología de la conducta, Gómez-Jarabo,
G. (Ed)
Al igual que la TH, la dopamina-b-hidroxilasa (DBH) es una oxidasa de función
combinada que usa el oxígeno molecular para formar el grupo hidroxilo añadido al b-
carbono en la cadena lateral de la dopamina. La dopamina-b-hidroxilasa contiene
Ca2+, el cual está impolicado en la transferencia de electrones en la reacción; así, los
quelatos de cobre tales como el dietilditiocarbonato son potentes inhibidores de la
DBH.
En las células cromafínicas que sintetizan adrenalina, el paso final de la ruta está
catalizado por el enzima feniletanolamina N-metiltransferasa.

La feniletanolamina N-metiltransferasa (PNMT) transfiere un grupo metilo desde la S-
adenosilmetionina al nitrógeno de la noradrenalina, formando una amina secundaria.
La actividad de la PNMT está regulada por los corticoesteroides. La alta actividad de la
PNMT en la médula adrenal refleja las altas concentraciones de corticoesteroides
liberados dentro de los senos venosos que irrigan el cortex adrenal. La hipofisectomía,
que causa una disminución en el nivel de corticoesteroides, conduce a marcadas
reducciones en la cantidad de este enzima; inversamente, la administración de
grandes cantidades de corticoesteroides, conlleva a la síntesis de PNMT en las
neuronas simpáticas.
Generalmente encontramos catecolaminas en una baja concentración de forma libre
en el citosol, donde pueden ser metabolizadas por diversos enzimas incluyendo las
monoaminooxidasas (MAO). De esta forma la conversión de tirosina a L-dopa, y de L-
dopa a dopamina, tiene lugar en el citosol; tras esto, la dopamina es recogida por las
vesículas de almacenamiento. La b-hidroxilación final se produce en el interior de
estas vesículas. El mecanismo que concentra a las catecolaminas en el interior de las
vesículas es un proceso dependiente del adenosín-trifosfato (ATP) ligado a una bomba
de protones. El proceso de recaptación vesicular tiene una amplia especificidad de
substrato y es capaz de transportar varias aminas biogénicas, incluyendo a la
triptamina, la tiramina y a las anfetaminas; estas aminas pueden competir con las
catecolaminas endógenas por ocupar un lugar en las vesículas de almacenamiento. La
reserpina es un inhibidor específico e irreversible de la bomba de aminas vesicular que
acaba con la capacidad de estas vesículas para concentrar las aminas. El tratamiento
con reserpina provoca una profunda reducción de catecolaminas endógenas en las
neuronas. El efecto de la reserpina es el de inhibir la recaptación de dopamina y otras
catecolaminas en el interior de las vesículas.
Cuando un potencial de acción alcanza el terminal nervioso, se abren los canales de
Ca2+, permitiendo un influjo del catión en el terminal; el incremento del Ca2+
intracelular promueve la fusión de las vesículas con la membrana neuronal. Entonces
las vesículas descargan sus contenidos solubles, incluyendo noradrenalina, ATP y
DBH dentro del espacio extraneuronal. La liberación exocitótica desde las neuronas
simpáticas podría ser el orígen de algunas de las DBH que se han encontrado en el
plasma y en el fluido cerebroespinal de animales y humanos.

Simpaticomiméticos de acción indirecta, como la tiramina y la anfetamina, liberan
catecolaminas por un mecanismo que ni depende del Ca2+ ni se encuentra asociado
con la liberación de DBH.
Hay mecanismos reguladores que operan eficientemente para modular la proporción
de síntesis de catecolaminas. Un proceso de larga duración que afecte a la síntesis de
catecolaminas trae consigo alteraciones en las concentraciones de TH y DBH
presentes en los terminales nerviosos. Cuando el nivel de actividad neuronal de las
neuronas simpáticas es incrementado durante un largo periodo de tiempo, las
concentraciones de ARNm que codifican la TH y la DBH se incrementan en la
pericarión neuronal.
Dos son los enzimas principalmente responsables de la inactivación de las
catecolaminas: las monoamino oxidasas y la catecol-Oxi-metiltransferasa.
Esquema metabólico de degradación de catecolaminas

Las monoamino oxidasas y la catecol-Oxi-metiltransferasa (COMT) se encuentran
ampliamente distribuidas por todo el cuerpo. La monoamino oxidasa es un enzima que
contiene flavina localizada sobre la membrana exterior de la mitocondria. Este enzima
deaminado oxidativamente las catecolaminas a sus correspondientes aldehídos; estos
pueden ser convertidos, alternativamente, por aldehído deshidrogenasa en ácidos, o
por aldehído reductasa para formar glicoles. Debido a su localización intracelular, la
MAO desmpeña un papel estratégico en la inactivación de las catecolaminas que se
encuentran líbremente dentro del terminal nervioso y no están protegidas por las
vesículas de almacenamiento. De acuerdo con esto, las drogas que interfieran con el
almacenamiento vesicular, como la reserpina, anfetaminas, que desplazan a las
catecolaminas de las vesículas, provocan un incremento significativo en los
metabolitos deaminados. La MAO-A preferentemente deamina a la noradrenalina y a
la serotonina, y es selectivamente inhibida por la clorgilina, mientras que la MAO-B
actúa sobre un amplio espectro de feniletilaminas, entre las que se incluye la b-
feniletilamina. La monoamino oxidasa B es selectivamente inhibida por el deprenil. La
monoamino oxidasa desmpeña una importante función protectora en el tracto
gastrointestinal y en el higado, previniendo el acceso de las aminas de acción indirecta
que se encuentran en la comida, tales como la tiramina y la feniletilamina, a la
circulación general; de esta forma los pacientes tratados de depresión o hipertensión
con inhibidores de la MAO no gozarían de esta protección y podrían sufrir graves crisis
hipertensivas tras la ingestión de alimentos que contengan grandes cantidades de
tiramina, alimentos como el queso, los arenques y el vino de Oporto. Si sustituímos por
un metilo el a-carbono de la cadena lateral de la feniletilamina, éste protegerá contra la
deaminación por la MAO; la acción prolongada de las anfetaminas y otros estimulantes
de acción indirecta es en parte una consecuencia de la presencia de un grupo a-
metilo, el cual previene su inactivación por la MAO.
La catecol-O-metiltransferasa se encuentra en casi todas las células, entre las que se
incluyen a los eritrocitos. De esta forma, la COMT actúa sobre las catecolaminas
extraneuronales. El enzima, que requiere Mg2+, transfiere un grupo metilo desde el
cosubstrato S-adenosilmetionina al grupo 3-hidroxi en el anillo de la catecolamina.
El ácido 4-hidroxi-3-metoxi-fenilacético, más conocido comúnmente como ácido
homovanílico (HVA), es un metabolito principal de la dopamina. Los niveles de este
ácido en el líquido cefalorraquídeo (LCR) proporcionan una idea acerca de la
renovación de la dopamina en el estriado. Los niveles de HVA disminuyen, por

ejemplo, en el fluido cerebroespinal de pacientes con la enfermedad de Alzheimer. Un
metabolito de la noradrenalina formado de manera relativamente selectiva en el
cerebro es el 3-metoxi-4-hidroxi-fenilglicol (MHPG). Se estima que entre un 30 y un
50% del MHPG excretado en la orina se deriva del cerebro.
El proceso de recaptación de catecolaminas fue originalmente descrito por Axelrod, y
depende de la energía, ya que puede ser inhibido por incubación a baja temperatura o
por inhibidores metabólicos. Los requerimientos energéticos reflejan un acoplamiento
del proceso de captación con el gradiente de Na+ a lo largo de la membrana neuronal;
algunas drogas que inhiben la Na, K-ATPasa, u otras como la veratridina, que abre los
canales de Na+ puede tener significancia fisiológica ya que el transporte cesa al
mismo tiempo que la liberación de catecolaminas inducida por despolarización. La
captación de catecolaminas puede inhibirse selectivamente por drogas tales como los
antidepresivos tricíclicos y la cocaína, además de varias feniletilaminas, tales como las
anfetaminas ligadas al portador; de esta forma, pueden estar concentradas dentro de
las neuronas que contienen catecolaminas, y pueden competir con las catecolaminas
por el transporte. La captación a través de la membrana de la vesícula requiere Mg2+.
Los cuerpos celulares de las neuronas noradrenérgicas están agrupados en la médula
oblongada, el puente y el cerebro medio, y se considera que son anatómicamente una
parte de la formación reticular.
Las fibras noradrenérgicas pueden dividirse dentro de dos vías fundamentales: el haz
dorsal y el ventral. Los cuerpos celulares originados en el haz dorsal se encuentran
contenidos en un denso núcleo conocido como locus coeruleus, situado lateralmente
sobre el cuarto ventrículo.
La noradrenalina se biosintetiza en las terminaciones sinápticas a partir del
aminoácido tirosina por acción de la tirosina hidroxilasa, produciéndose la dopa la cual,
mediante la dopa descarboxilasa se convierte en dopamina (DA), la primera de las
catecolaminas. La dopamina, por hidroxilación con la b-hidroxi-dopamina se
transforma en noradrenalina (NA), que es la segunda de las catecolaminas.
Finalmente, la NA, por una metilación con la feniletanolamina N-metiltransferasa
(PNMT), se convierte en adrenalina (A).

La diferenciación de las neuronas por su actividad dopaminérgica, noradrenérgica o
adrenérgica ha de basarse, en primer lugar, en la existencia de una actividad
enzimática tirosina hidroxilasa, y en segundo lugar en la ausencia de dopamina b-
hidroxilasa, para las neuronas dopaminérgicas, o en ausencia de actividad PNMT para
las neuronas noradrenérgicas. Lógicamente, la presencia de estas actividades
enzimáticas caracteriza a la neurona como adrenérgica.
Por lo que respecta a su almacenamiento en el botón terminal, hay una clara
diferencia con respecto a las vesículas sinápticas conocidas para la acetilcolina, y es
que las catecolaminas se almacenan conjugadas a una proteína ácida, la
cromogranina, que protege al neurotransmisor de la acción de las enzimas
degradantes; pero que, sin embargo, es fácilmente separable y reparable por la
intervención del ATP.
En este proceso es importante el significado funcional de la tirosina hidroxilasa, puesto
que por una parte, es el punto de retroalimentación en la homeostasis de las
catecolaminas, además de ser fácilmente inhibida por la concentración del propio
neurotransmisor, lo que impide su acumulación excesiva. Pero también es el lugar de
acción de distintos fármacos o drogas como la a-metil paratirosina, que mediante la
inhibición de la tirosina hidroxilasa producen una paulatina y potente deplección en la
concentración de noradrenalina cerebral.

RELACIÓN ESTRUCTURA ACTIVIDAD DE CATECOLAMINAS Y AGONISTAS
ADRENÉRGICOS
Diagrama general de las relaciones de unión de la adrenalina al receptor adrenérgico
(no se especifican características especiales de las familias alfa o beta)
RELACIÓN DE ESTRUCTURA ACTIVIDAD DE DROGAS AGONISTAS
ADRENÉRGICAS DERIVADAS DE FENILETIL Y FENILPROPILAMINAS
Del análisis de la biosíntesis, almacenamiento, liberación, y destino de norepinefrina,
se pueden postular varios posibles sitios de acción para las drogas análogas.
Hay drogas que actúan directamente en los receptores como agonistas o
antagonistas. Un segundo tipo de drogas que afectan almacenamiento y liberación de
las vesículas. Un tercer tipo de drogas afectan la biosíntesis del neurotransmisor , el
cuarto tipo correponden a drogas que afectan la captación y el metabolismo de la
norepinefrina y epinefrina.
Estas categorías se discuten a su vez. Muchos adrenérgicos no encajan estrictamente
en las clases anteriormente citadas con criterio farmacologico, de manera tal que la
relaciones de estructura afinidad comprenden un problema complejo y a veces poco
claro.
Desgraciadamente, algunas drogas adrenérgicas no permiten una definición estricta
de estructura actividad. En general se estudia el problema a partir de la estructura de
la fenetilamina que presenta una relación estructura actividad consistente.
Aunque muchas de estas drogas estimulan directamente receptores adrenérgicos,
otros exhiben un mecanismo de acción indirecta. Los agonistas indirectos no ligan
directamente para activar receptores adrenérgicos; si no que su sitio de unión es la

neurona presináptica, en donde causan la liberación de norepinefrina que difunde al
espacio intersináptico, accionando el receptor de la neurona contigua con lo que
causa la respuesta observada. Las drogas por tanto pueden demostrar ambos
mecanismos, un componente directo y un componente indirecto en su acción, y el
grado relativo de acción directa contra la actividad indirecta para una droga dada varía
considerablemente con la preparación experimental del tejido examinado y las
especies animales experimentales.
NH
OH
OH
OH
R 1~, N-SUSTITUCIÓN
R2, SUSTITUCIÓN DEL CARBONO ALFA
C1 SUSTITUCIÓN
3´4´CATECOL
Tipos de sustituciones aplicadas a la estructura de catecolaminas
AGONISTAS DEL TIPO FENETILAMINAS
Se han estudiado agentes de este tipo, extensivamente desde el descubrimiento de
los prototipos naturales, la epinefrina y norepinefrina, y los requisitos estructurales y
tolerancias para las substituciones en cada una de las posiciones indicadas ha sido en
general establecidas. Se establece que en esta clase de drogas para una actividad
agonista alta, se requieren mínimamente una amina alifática primaria o secundaria
separada por dos carbonos de un anillo de benceno.
norepinefrina epinefrina
Debido al grupo del amino básico, estos agentes están muy protonados a el pH
fisiológico. La mayoría de los agentes en esta clase tiene un grupo hidroxilo en C1 de
la cadena lateral (para la nomenclatura considerando el alcohol como grupo principal,

o bien carbono beta con respecto a la amina), como en epinefrina y norepinefrina. Este
hidroxilo como sustituyente del carbono debe estar en la configuración absoluta R para
una actividad directa máxima como en el neurotransmisor natural, aunque la mayoría
de las drogas se utilizan actualmente como mezclas de ambos (R) y (S).
Considerando estos rasgos en común, la naturaleza de los diferentes sustituyentes
determina la selectividad del receptor y la duración de acción. En las discusiones
siguientes, uno debe tener presente que una droga selectiva para un receptor dado no
significa tiene cero actividad en otro receptor y que el grado clínicamente observado
de selectividad frecuentemente es dosis dependiente.
R 1~, N-SUSTITUCIÓN - SELECTIVIDAD ENTRE RECEPTORES ALFA Y BETA
R 1~ aumenta el tamaño molecular a nivel de la amina (siendo hidrógeno en
norepinefrina) como el metilo en epinefrina y el isopropilo en isoproterenol, se
observan disminuciones de la actividad en alfa -receptores, y aumento en la afinidad
por los receptores beta . Estos compuestos fueron usados para diferenciar actividad
alfa y beta antes de poder aislar y caracterizar las proteínas del receptor.
La actividad alfa y beta es máxima cuando R1 ~ es metilo como en la epinefrina, pero
la afinidad alfa se disminuye dramáticamente cuando R1 es más grande que el metilo
y es despreciable cuando posee sustituyentes de tres o más carbonos como en el
isoproterenol, en tanto se aumenta la unión a receptores beta. De hecho, la beta-
actividad del isoproterenol. realmente es mayor que la del neurotransmisor natural.
Se plantéa una estructura del beta -receptor con una gran zona de unión lipofílica
cercana la zona de fijación de la amina (residuo de ácido aspartico) que está
ausente en el alfa-receptor.
Cuando R1 ~ incrementa el tamaño más allá del butilo, regresa la afinidad para los
alfa-receptores, pero no la actividad intrínseca; por lo cual grupos lipofilicos grandes
dan compuestos con la propiedad de bloquear el receptor alfa 1.
norepinefrina epinefrina
isoproterenol

Además, el N-sustituyente también puede determinar selectividad de los beta-
receptores, un grupo t-butilo permite la selectividad para receptores beta 2. Por
ejemplo, con todos los otros rasgos de la molécula constante, el colterol es un
agonista selectivo beta 2, considerando en tanto que el isoproterenol es un general un
beta-agonista no selectivo. Estas drogas en general de acción broncodilatadora, beta-
agonista no selectiva como el isoproterenol tiene propiedades estimulantes cardíacas
indeseables; que se disminuyen o ausentan en un agonista beta 2 selectivo.
Otros N-sustituyentes voluminosos puede usarse para proporcionar beta 2-
selectividad, como por ejemplo, en la ritodrina y la isoxuprina, dos agonistas beta 2-
selectivos que inhiben las contracciones uterinas.
isoxuprina
ritodrina
R2, SUSTITUCIÓN DEL CARBONO ALFA- DAN LUGAR A DOS FAMILIAS DE
ANÁLOGOS
Pequeños grupos, metilo o etilo, pueden estar presentes en el carbono alfa del
nitrógeno. Tal sustitución retarda el metabolismo por la monoaminoxidasa (MAO) pero
tiene efecto global pequeño en la duración de acción en catecolaminas porque siguen
siendo substratos para el catecol-O-metiltransferasa (COMT). La resistencia a la
actividad de MAO es más importante en fenetilaminas no catecolicas de accion
indirecta.

FENILETILAMINAS
Derivados
fisiológicos
En general un C1
quiral – R
Acción alfa y beta
FENIL
PROPANOLAMINAS
Derivados de la
efedrina
En general dos
carbonos quirales
C1 -R
C alfa – S
Acción directa
cuando es levo
(1R,2S)
Accion indirecta
cuando es dextro
(1R,2R)
Un grupo etilo en esta posición disminuye la actividad alfa- mucho más que la
actividad beta- y producen compuestos con beta-selectividad como etilnorepinefrina.
La substitución en este carbono también introduce otro centro asimétrico en estas
moléculas produciendo pares de diastereisómeros que puede tener propiedades
biológicas y químicas significativamente diferentes. Por ejemplo, la actividad directa es
máxima en el estereoisomero de alfametilnorepinefrina , eritro (1 R, 2S configuración
absoluta).
La configuración del carbono α (C2) tiene una gran influencia en la unión al receptor
porque el diasteroisomero (1R,2R) de alfametilnorepinefrina tiene actividad
principalmente indirecta aunque la configuración absoluta del hidroxilo C1 es igual que
en norepinefrina.
metaraminol
Además, con respecto a la actividad alfa, este grupo del metilo adicional cuando es
(1R,2S alfametilnorepinefrina) posee también acción mayor y selectiva para el receptor
alfa 2- por encima de los adrenoreceptores alfa 1. Esto tiene consecuencias
importantes en el alfa-metildopa de actividad antihipertensiva que se discute después.
Las mismas relaciones estéreoquímicas son válidas para el metaraminol y otras
feniletanolaminas en los que se han investigado propiedades estereoquímicas.
C1 SUSTITUCIÓN
Como previamente se mencionó, la actividad agonista directa máxima se obtiene
cuando C1 posee un grupo hidroxilo en la configuración absoluta (R)- como en
epinefrina y norepinefrina-. Hay un esteroespecificidad clara en la interacción con
adrenoreceptores porque la substitución con un hidroxilo en configuración absoluta (S)

da lugar a compuestos con actividad disminuida, aproximadamente igual a aquellos sin
el grupo hidroxilo.
SUBSTITUCIÓN DEL ANILLO
El 3',4'-dihidroxi presente en el anillo de benceno; sustituyente natural en norepinefrina
mantienen una excelente actividad en receptores alfa y beta, pero los compuestos
con anillos catecólicos tienen una actividad oral pobre porque son metabolizados
rápidamente por COMT. Se han encontrado substituciones alternativas que retienen
una actividad adecuada por ser más resistente al metabolismo de COMT. En
particular, los 3',5'-dihidroxi compuestos además de no ser substratos buenos para la
acción de COMT, proporcionan selectividad hacia los receptores beta2. Así, debido a
su modelo de substitución de anillo, el metaproterenol es un broncodilator activo por
vía oral que tiene limitadas propiedades de estimulación cardíacas, a diferencia del
isoproterenol.
Otras substituciones permiten la administración oral y proporcionan selectividad beta2
Los ejemplos incluyen los 3'-hidroximetil, 4'-hidroxi de la sustitución del albuterol y los
3'-trifluorometil, 4'-amino, 5'-cloro en el mabuterol por lo menos uno de los grupos debe
ser capaz de formar puentes de hidrógeno , y si hay sólo uno, debe estar en la
posición 4 ' para retener la actividad beta 2. Por ejemplo, la ritodrine tiene sólo un 4'-
OH como sustituyente, y todavía retiene adecuada actividad beta 2.
salbutamol metaproterenol
Si R3 es sólo un 3'-OH, sin embargo, que la actividad está reducida al receptor alfa
pero casi se elimina la unión al receptor beta dando lugar a drogas agonistas alfa
selectivas como fenilefrina y metaraminol.
SINTESIS DE FENILETANOLAMINAS
Las ariletanolaminas abarcan una de las familias más numerosas de fármacos
capaces de modificar las respuestas del sistema adrenérgico. Por ello sus aplicaciones
terapéuticas son numerosas. En cuanto a su preparación, la síntesis de la mayoría de

estos compuestos se basa en alguno de los métodos generales que se indican a
continuación.
Métodos generales de síntesis de ariletanolaminas
R2
NHR3
OH
R1
ariletanolaminas
R2
Br
OH
R1R2
NHR3
O
R1
R1
R2
N
O
R1
R2
NO2
OH
R1
H2NR
3
R2
Br
O
R1
H2NR3
R2
O
R1
fenona
R2
NO2
O
R1
H
OH
O
(R2
=H)
e
d
b
a
c
R3
NH2
Las aproximaciones a) y b) suponen reacciones de sustitución nucleófila de aminas
primarias o secundarias sobre halohidrinas o α-halocetonas, respectivamente. En
ambos casos, el precursor común es la correspondiente fenona. La síntesis de la
clorprenalina y de la bufenina son dos de los numerosos ejemplos descritos basados
en esta aproximación.
Por último, la reducción de α-hidroximinocetonas constituye otro método adecuado
para la síntesis de ariletanolaminas (aproximación e). Dichos precursores se obtienen
por nitrosación en posición α de las correspondientes fenonas, como se ilustra en una
de las síntesis del adrenérgico norfenefrina.
Síntesis de ariletanolaminas a partir de α-hidroximinocetonas
CH3O
OH
ONO
HMPT
O
OH
N
OH
H2, Pd-C
HO
OH
NH2
norfenefrina
HMPT = hexametilfosforoatriamida = Me2N P NMe2
NMe2

APLICACIONES SELECCIONADAS DE AGONISTAS DERIVADOS DE
FENILETANOLAMINAS
La epinefrina es ampliamente usada clínicamente, aunque carece de actividad oral.
Epinefrina, al igual que la norepinefrina, se usa para tratar crisis hipotensivas y,
debido a su mayor beta -actividad, se usa para estimular el músculo cardíaco. La
epinefrina se puede utilizar por vía intravenosa, mas comúnmente subcutanea y en
inhaladores para combatir el broncoespasmo en asma y shock anafiláctico
(generalmente en concentraciones de 1 en mil) y antiguamente por su aplicación
inhibiendo contracciones uterinas (hoy en día se utilizan betagonistas selectivos como
la ritodrina ) ; también se usa en los descongestivos nasales.
La combinación de los efectos alfa y beta de la norepinefrina ha limitado su aplicación
clínica debido a la naturaleza no selectiva de su acción que causa vasoconstriction y
estímulo cardíaco. No tiene ninguna actividad oral y debido a su metabolismo rápido
por efecto de las COMT y MAO deben darse intravenosamente. El metabolismo rápido
limita su duración de acción a sólo 1 o 2 minutos. La droga se usa para neutralizar
crisis de hipotensión y como tratamiento de emergencia del paro cardiaco. El
Metaraminol y metoxamina son selectivos para los receptores del alfa y tiene limitadas
propiedades cardíacas estimulatorias. Dado que no son substratos de COMT, su
duración de acción es significativamente más larga. Con respecto a la norepinefrina,
pero su uso primario se limita a tratar hipotensión durante cirugía o shock. La
actividad betabloqueante de la metoxamina que se ve a las concentraciones altas da
lugar a poder ser usada en el tratamiento de la taquicardia. Fenilefrina, es también un
alfa-agonista selectivo, es de relación similar al metaraminol y methoxamina, pero
también tiene uso extendido como un descongestivo nasal de uso oral y en
preparaciones tópicas.
APLICACIONES SELECCIONADAS DE AGONISTAS DERIVADOS DE
FENILPROPANOLAMINAS
El precursor de las estructura de las fenilpropanolaminas de uso adrenergico es la
efedrina, un producto natural aislado de varias especies de plantas de ephedra que se
usaron por siglos en medicinas tradicionales del lejano oriente. La efedrina fue aislada
primero y la cristalizada de una medicina herbaria china llamada Ma Huang en 1887.
Su actividad de simpaticomimético no se reconoció hasta 1917, y la droga se usó
clínicamente incluso antes del epinefrina y norepinefrina . La efedrina no tiene ningún

sustituyentes en el anillo fenilo lo que le da una actividad oral buena por no ser un
substrato para la COMT. Faltando los sustituyentes que permiten la unión por puente
de hidrogeno propia del fenilo catecolico, la efedrina es menos polar que los otros
compuestos por lo cual estaría facilitado el cruce de la barrera hematoencefálica
mejor que el grupo catecolico . Debido a su habilidad al penetrar el sistema nervioso
central, la efedrina se ha usado como un estimulante exhibiendo efectos laterales
relacionados con su accion en el cerebro. La efedrina tiene dos centros asimétricos y
por consiguiente tiene cuatro estereoisomeros en un par de diasteroisomeros. La
efedrina bruta es una mezcla de los enantiomeros eritro (1R,2S) y (1S,2R). El par de
enantiomeros treo es la pseudoefedrina .
Es discutido si el estereoisomero de la efedrina (al igual que el de la anfetamina ) con
la configuración absoluta (1R2S) presenta cierta actividad directa, en los
receptores, alfa y beta , además del conocido componente indirecto a nivel
presinaptico.
El enantiomero (1S2R) tiene actividad principalmente indirecta. La efedrina es
utilizada para muchas de las mismas indicaciones que la epinefrina, incluyendo, uso
como broncodilatador, vasopresor, estimulante cardíaco, y descongestivo nasal.
Pseudoefedrina, el par de diasteroisomeros treo de la efedrina, no tiene virtualmente
ninguna actividad indirecta y menos en el ámbito del sistema nervioso central ~
Mecanismo de accion indirecta : referida
a derivados de la fenilpropanolaminas
Enantiomeros Dextro , afectan los
gránulos presinápticos –produciendo una
desgranulación a nivel del SNC con :
a.-un aumento de la concentración del
neurotransmisor fisiológico en el espacio
intersinaptico
b.-posteriormente una deplección de los
granulos y formación de falsos
neurotransmisores
c.-acciones relativas a la recaptación
Mecanismo de acción directa : referidos
a las fenilpropanolaminas Enantiomeros
Levo
Agonistas directos de los receptores
postsinápticos.

careciendo de los efectos colaterales de la efedrina. La pseudoefedrina se usa
ampliamente como un descongestivo nasal en una gran variedad de formas de
dosificación.
La fenilpropanolamina es un N-desmetilo análogo de la efedrina que tiene muchas de
las mismas propiedades. Faltando el grupo del N-metilo, sin embargo, la
fenilpropanolamina no tiene ninguno de los efectos agonistas beta 2 de la efedrina,
es ligeramente menos lipofilica, y por consiguiente no entra en el sistema nervioso
central Por otra parte, similar a la efedrina, es una mezcla de enantiomeros erythro
con actividad directa y indirecta mixta. La droga es el ingrediente activo de varios
descongestivos nasales y también se usa como un supresor del apetito.
No todos los agonistas de actividad adrenergica directa tienen un hidroxilo en la
cadena alifatica como los agentes discutidos hasta ahora. Una estructura que
carece del grupo hidroxilo en el carbono 1 es la dobutamina. Dobutamina es un
análogo de la dopamina con un grupo del arilaquilo voluminoso en el nitrógeno y un
centro asimétrico. Presenta una la actividad directa en los receptores alfa y beta, pero
debido a algunas propiedades inusuales de sus dos enantiomeros, los efectos
farmacologicos globales son similares al de un agonista selectivo beta 1. El (-) -
isómero de la dobutamina es un alfa 1-agonista y poderoso vasopresor. El (+)-
isómero es un alfa 1 antagonista poderoso; así, pues se usa clínicamente el
racemato, los alfa -efectos de los enantiomeros se cancelan mutuamente, dando lugar
a un efecto global beta agonista.
El estereoquimica del sustituyente metilo no afecta la habilidad de la droga de ligar al
alfa receptor pero afecta la habilidad de la molécula de activar el mismo. Es decir, la
estereoquimica del grupo metilo afecta actividad pero no la afinidad. Porque ambos

estereoisomeros son beta -agonista con el (+)-isómero aproximadamente 10 veces
más potente que el (-) -isómero, el efecto neto es un beta estímulo. Dobutamina se
usa como un estimulante cardíaco Como un catecol, la dobutamina es metabolizado
prontamente por COMT y tiene una duración corta de acción sin actividad oral.
Dopamina, aunque no estrictamente una droga del adrenergica, es un catecol con
propiedades relacionadas a las actividades cardiovasculares de los otros agentes.
Dopamina actúa en receptores dopamina específicos para dilatar vasos renales y
aumenta el flujo de sangre renal
efedrina
fenilpropanolamina
dobutamina
AGONISTAS ALFA 2:(ADRENOLITICAS DE ACCION CENTRAL)
Alfa-metil-dopa (Aldomet)
Dentro de las estructuras de diseño obtenidas a través del conocimiento de la
biosíntesis de las catecolaminas surge la alfa metildopa, producto de la búsqueda de
un inhibidor de la biosíntesis de dopamina (en base al criterio de inhibición de la
dopadescarboxilasa).
Inicialmente su bajo poder de inhibición de la enzima in vitro, justifica su actividad a
través de la formación de falsos neurotransmisores metilados (similares a la
metilnoradrenalina) . Demuestra una adecuada actividad antihipertensiva central . Si
bien su estructura química puede asemejarse a la de una fenilpropanolamina , su
actividad optica levo y lipoficidad comparable a las catecolaminas fisiológicas la hacen
agonista de los receptores alfa 2

alfametildopa
OMe
OMe
CN
OO
O
O
O
NC
O
OMe
OMe
O
O
NH NH
O
O
O
O
NH
COOH
CH3
CO3(NH4)2
CNK
alfacetonas aromáticas
sintesis de streker
o de bucherer
intermedio hidantoina
racemato 2s -alfa -metil-(3,4-dihidroxifenil)-alanina
condensación de Claisen
medio etóxido
Esquema de sintesis de la alfa metil dopa
A B
C
D
E

DERIVADOS DE IMIDAZOLINAS
Son estructuras que dan lugar tres tipos de fármacos de acuerdo a modificaciones
estructurales especiales .
AGONISTAS
ADRENERGICOS ALFA2
AGONISTAS
ADRENERGICOS
ALFA 1
BLOQUEANTES
ADRENERGICOS ALFA 1
DE ACCIÓN CENTRAL DE ACCIÓN PERIF. DE ACCIÓN PERIF.
AGONISTAS ALFA 2
Corresponden a una analogia estructural pero solo actuan a nivel central, su efecto sin
embargo es el de un antihipertensivo . La droga prototipo es la Clonidina . Posee un
pka 8.5 , por lo que se encuentra a ph fisiológico en forma de base (ionizado por
reaccion acida). Su acción tambien depende de la antiplanaridad de los anillos
aromaticos pero en este caso se debe formar ademas una deslocalizacion de los
orbitales del grupo amino y imidazolico esto determina unas zona rica en electrones a
nivel del anillo imidazolico que tiene dos caracteristicas: a.-es una zona con alto orbital
HOMO con tendencia a formar interaciones de transferencia de carga con el receptor;
y b.- la interacion de resonancia da lugar a una rigidizacion de la molecula con lo cual
se mantiene la antiplanaridad (pero a diferencia de los perifericos estaria causada por
fenomenos estericos y electronicos).
Es importante el reemplazo del grupo amino en la cadena con el fin de posibilitar la
resonancia.
-Los derivados que muestran una coplanaridad no poseen actividad
F
clonidina
este tipo de estructuras puede prescindir del anillo imidazolico dando lugar a
estructuras que conteniendo el grupo guanidinio , conservan la capacidad acida del
nitrogeno alifatico y la propiedad electrónica de deslocalizar la carga por resonancia
Disposición de la
densidad de carga
en la molécula de
clonidina
F

guanetidina guayfenezin guanabenz
Clonidina –conformacion activa antiperiplanar
IMIDAZOLINAS ALFA 1 AGONISTAS
Son derivados más o menos afines estructuralmente de los fármacos adrenérgicos
(aminas alifáticas y derivados imidazolínicos), poseen acción α1-adrenérgica y se
emplean como vasoconstrictores de acción local en las mucosas y en el ojo . Los
principales compuestos son: propilhexedrina, nafazolina, oximetazolina,
tetrahidrozolina (tetrazolina), xilometazolina, fenoxazolina, tramazolina y clorobutanol.
Aplicadas localmente, su acción α1 se limita a producir vasoconstricción de las
mucosas; por ello provocan descongestión de mucosas respiratorias y de la
conjuntiva. La duración de efectos por vía tópica es variable entre los diferentes
preparados con períodos máximos entre 4 (fenilefrina)y 12 horas (oximetazolina,
xilometazolina). La xilometazolina también suele utilizarse como descongestivo de
conjuntiva. Producen intensa vasoconstricción al actuar sobre receptores alfa de
músculo liso vascular. Estos agentes causan vasodilatación rebote o rinitis
medicamentosa, como vimos anteriormente. La disposición en el espacio de estas
estructuras respecto al receptor es similar a las de otras imidazolinas, pero careciendo
del puente imidínico actúan como agonistas del receptor a nivel periférico en este tipo

de drogas la rigidez de la estructura corresponde al impedimento estérico del grupo
aromático.
nafazolina xilometazolina
tetrahidrazolina tramazolina
BLOQUEANTES ALFA 1
Son moléculas similares a los agonistas periféricos pero tienen la capacidad de que
existe poca interacción esterica entre los dos grupos aromáticos por lo cual ambos
pueden rotar libremente en el plano . No existen además interacciones de tipo
electrónica . Básicamente son similares a los agonistas pero con mayor grado de
libertad molecular para la rotación. Drogas prototipos son la fentolamina y la tolazolina
Tolazolina fentolamina
No tienen importancia en la clínica dado que bloquean por igual a receptores alfa 1 y
alfa2 . La única indicación de la fentolamina es la hipertensión secundaria a
feocromocitoma.

Bloqueantes alfa derivados de la imidazolina – puede observarse la libre rotación de
los anillos por ausencia de interacción electrónica
FAMILIAS ESTRUCTURALES DE DERIVADOS DE LA 2-IMIDAZOLINA
N
N
H
CH2Ar
N
N
H
N
H
Ar
N
N
H
CH2NAr1
Ar2
G H I
La síntesis de los compuestos de tipo G, derivados de la 2-(arilmetil)-2-imidazolina,
puede plantearse a partir de la condensación en medio ácido entre un arilacetonitrilo y
la etilendiamina, como se indica en la Figura.
Síntesis general de derivados de la 2-(arilmetil)-2-imidazolina
N
N
H
CH2Ar CCH2Ar N
H2N
H2N
CCH2Ar N
EtOH
HCl gas
CCH2Ar
OEt
NH
iminoéster
o imidato
H2N
H2N
CCH2Ar
HN
NH
NH2
H
N
N
H
CH2Ar
H2N
N
N
H
CH2Ar
G
NH3

La etapa de formación del imidato intermedio puede evitarse por condensación directa
entre el nitrilo y la etilendiamina en presencia de ácido p-toluensulfónico (p-TsOH). Así
se lleva a cabo la síntesis de la tolazolina
Los derivados de la 2-imidazolina de tipo H pueden considerarse análogos cíclicos de
guanidinas, por lo que su síntesis puede plantearse de forma similar a la de éstas por
condensación entre un derivado de tipo S-metiltiourea y una amina. Alternativamente,
la S-metiltiourea puede contener ya el anillo de 2-imidazolina (vía I) o bien formarse
éste por reacción con etilendiamina (vía II). La síntesis del agonista adrenérgico
tramazolina se basa en esta aproximación.
Síntesis general de derivados de la 2-(arilamino)-2-imidazolina
N
N
H
N
H
Ar NH2Ar
N
N
H
CH3S
S C S H2N
NH2
NH
SCH3
N
H
Ar H2N
NH2
NH2Ar
H
I
II
CH3I
NH4 SCN CH3I
Síntesis de la tramazolina
NH2 HN HNNH2
S
NH2
S
CH3
NH2
NH2
HN
HN
N
tramazolina
CH3I
I
NH4 SCN
Por último, la síntesis de derivados de la 2-imidazolina de tipo I puede plantearse por
condensación entre una diarilamina y la 2-(clorometil)-2-imidazolina. Esta última puede
obtenerse a partir del 2-cloroacetonitrilo y la etilendiamina análogamente a como se ha
indicado para los sistemas de tipo G. La síntesis del antihipertensor fentolamina
transcurre según esta aproximación.
Síntesis general de derivados de tipo 2-(arilaminometil)-2-imidazolina

N
N
H
CH2NAr1
Ar2
N
N
H
Cl
Cl C N H2N
NH2
Ar1
H
N
Ar2
I
BLOQUEANTES ESPECÍFICOS ALFA 1
Originalmente diseñados como inhibidores de la fosfodiesterasas , esta familia de
drogas presenta actividad bloqueante específica alfa 1.
En general la molécula presenta una distribución en dos planos cercanos a la
normalidad entre si , los anillos a y b están aproximadamente a 90 grados del anillo
piperacínico
Presenta una estructura compuesta por un anillo 4 amino –6,7 dimetoxiquinazolina
acoplado a un anillo piperazínico sustituido por un grupo furano. Por lo general el
cambio de este último anillo confiere grandes variaciones en las propiedades
farmacocinéticas. El prazosin prototipo de la familia de antihipertensivos posee una
vida media de 2 –4 hs. , en tanto la doxazosina y el terazosin presentan vida medias
de 14 hs.. posibilitando única toma diaria. Además del efecto antihipertensivo existe
un mecanismo poco aclarado por el cual disminuye el crecimiento de la porción
estrómatica en HBP.
prazosin terazocin
doxazosin trimazosin

La aproximación a la síntesis de este grupo de fármacos puede plantearse a partir de
una antranilamida adecuada mientras que los grupos amino sobre el heterociclo
pueden proceder de la sustitución nucleófila de halogenuros, facilitada por tratarse de
un sistema -deficiente.
Aproximación retrosintética a sistemas de 2,4-diamonoquinazolina
N
N
R1
N
R2
R3
NH2
NH
H
N
R1
O
O
N
N
R1
Cl
NH2
N
N
R1
Cl
Cl
NH2
NH2
R1
O
O
C
N
cianato
antranilamida
Uno de los representantes más característicos de este grupo es la prazosina. La
formación del sistema heterocíclico tiene lugar por condensación entre la
3,4-dimetoxiantranilamida y cianato sódico. El tratamiento de la quinazolín-2,4-diona
resultante con una mezcla de pentacloruro y oxicloruro de fósforo conduce a la
correspondiente 2,4-dicloroquinazolina, sobre la que se introducen secuencialmente
los sustituyentes aminados por medio de sendas reacciones de sustitución nucleófila
aromática.
Síntesis de la prazosina
NH
H
N
OH
O
NH2
NH2
O
O
C
NCH3O
CH3O
CH3O
CH3O
NH2
NH
H
N
O
CH3O
CH3O
O
N
N
Cl
CH3O
CH3O
ClPOCl3/PCl5 1. NH3
NHN
CH3
O
N
CH3
O
2.
N
N
NH2
CH3O
CH3O
N
prazosina
Na
NH3

BETABLOQUEANTES
Son fármacos sintéticos que poseen una estructura química más o menos similar al
isoproterenol. Todos poseen un anillo aromático y un C asimétrico en la cadena
lateral, que parece ser importante para el mantenimiento de sus acciones
farmacológicas. Todos poseen un grupo amino terminal donde asientan sustituciones.
El agregado en este lugar de grupos isopropilo, favorece la unión a los receptores ß.
La actividad ß bloqueante sólo aparece en los isómeros levógiros. Los dextrógiros,
son agentes estabilizantes de membrana sin actividad antagonista ß. Los ß
bloqueantes son, en general muy liposolubles.
Las acciones farmacológicas de los bloqueadores de los receptores ß y otros sim-
paticolíticos o de agentes simpaticomiméticos, dependen exclusivamente de las fun-
ciones que resultan estimuladas o antagonizadas por los fármacos. Por eso, es
indispensable y muy útil para el médico, que va a suministrar este tipo de terapéutica
farmacológica, el conocimiento preciso de la ubicación de los receptores ß adre-
nérgicos y las respuestas que se originan en los órganos efectores, como conse-
cuencia de su activación (ver efectos de la activación de los receptores ß1; ß2 y ß 3
explicados precedentemente). El propranolol, bloqueador ß 1 y ß 2, no selectivo, es
el prototipo de los beta bloqueantes. No posee actividad simpaticomimética intrínseca
o agonista parcial, y tiene una afinidad similar por los receptores ß1 y ß 2.
El atenolol, que podría ser el prototipo de los beta bloqueantes cardioselectivos, tiene
una afinidad mayor por receptores ß1 que por los ß 2, aunque la selectividad no es
absoluta. La incidencia de algunos efectos adversos, como el broncoespasmo y la
hipoglucemia, sería menor con el uso de los beta bloqueantes cardioselectivos, pero
aún no ha podido confirmarse plena-mente estas ventajas clínico- farmacológicos.
Algunos agentes beta bloqueantes poseen cierta actividad simpática intrínseca, de
tipo agonista parcial, como el pindolol o el acebutolol, sobre todo cuando se utilizan
dosis bajas. Estos agentes, en teoría, pueden producir menos efectos adversos como
una bradicardia profunda, efecto inotrópico negativo intenso, o broncoespasmo, al
mismo tiempo que desarrollan otras acciones útiles. Faltan también en este caso,
demostraciones clínicas concluyentes.
DROGAS CON ACTIVIDAD BETA SELECTIVA

La obtención de drogas con afinidad por el receptor beta , se caracterizan , partiendo
de los estudio sobre el isoproterenol , con la sustitución a nivel del grupo amino de la
posición 2 de las feniletanolaminas por grupos alifáticos cercanos a los 3 carbonos -
isopropilo.
Orden Decreciente de actividad de los N sustituyentes sobre receptores beta
SUSTITUYENTES R
AFINIDAD BETA
(TEST DE
BRONCODILATACIÓN)
CH3 adrenalina 40
C2H5 25
isopropilo
Drogas generales
Betagonistas
(antiasmáticos)
Betabloqueantes
100
butilo 25
terbutilo
170
OH
CH3
Drogas de afinidad beta
Isoxuprina
Dobutamina
800
En general este tipo de sustituyentes regulan un aumento en la afinidad al receptor
beta, con una disminución de la misma por el receptor alfa.
No obstante es necesario que el grupo amino sea primario o secundario capaz de
protonarse a ph fisiológico para que la actividad sea óptima . La interacción iónica con
el receptor, común a la acción agonista alfa o beta , debe estar asociada a una
interacción no polar con los receptores beta , que resulta máxima para el n-metil (para
hidroxibencil)-etilo y en menor grado con el terbutilo e isopropilo.
En tanto los betabloqueantes presentan en el anillo aromático sustituyentes que
determinan el bloqueo competitivo de los receptores.
La relación estructura actividad para estas drogas se basan en que el anillo aromático
carece de los grupos polares hidroxilos que fijan la molécula a los grupos serina del
receptor , en su reemplazo se utilizan grupos voluminosos que por efecto estérico
desacopla la activación del receptor.

nadolol
Se caracterizan por presentar dos familias
DERIVADOS DE ARILETANOLAMINA
Primera generación-presentan un puente de hidrogeno intramolecular y una mala
selectividad entre receptores beta 1 y beta 2
O
N
H
H
O
O
N
+
H
ARILETANOLAMINA ARILOXIPROPANOLAMINA
PRESENTA UN PUENTE DE HIDROGENO
INTRAMOLECULAR
PRESENTA DOS PUENTES DE HIDROGENOS
DERIVADOS DE ARILOXIPROPANOLAMINA
Segunda generación-presentan una mayor selectividad entre los receptores beta 1 no
afectan los beta 2 pulmonares –presentan un doble puente de hidrogeno
intramolecular
BETABLOQUEANTES DE PRIMERA GENERACIÓN
inpea
sotalol

pronetanol
BETABLOQUEANTES DE SEGUNDA GENERACIÓN
propranolol nadolol
carvedilol
Carvedilol: Tiene una acción α 1 bloqueadora a pesar de ser bloqueador β . Tiene la
típica farmacocinética con una vida media larga que permite administrarlo 1 vez al día,
y éste ha sido aplicado en HTA, la única limitante que tiene es el costo, considerando
que son tratamientos que duran mucho tiempo. Si se mezcla el Atenolol con un
bloqueador de canales de ca++ que también produce vasodilatación, se logra buen
efecto con un 30% del costo
pindolol timolol
BETABLOQUEANTES CARDIOSELECTIVOS

acebutolol
atenolol
El atenolol, que podría ser el prototipo de los beta bloqueantes cardioselectivos, tiene
una afinidad mayor por receptores ß1 que por los ß 2, aunque la selectividad no es
absoluta. La incidencia de algunos efectos adversos, como el broncoespasmo y la
hipoglucemia, sería menor con el uso de los beta bloqueantes cardioselectivos, pero
aún no ha podido confirmarse plena-mente estas ventajas clínico- farmacológicos.
metoprolol
Las ariloxipropanolaminas constituyen un extenso grupo de fármacos bloqueadores
β-adrenérgicos. Su síntesis se lleva a cabo por condensación entre un arilóxido y
epiclorhidrina, seguido de apertura del epóxido resultante con una amina, como se
ilustra para la síntesis del propranolol.
Síntesis general de ariloxipropanolaminas y su aplicación a la obtención de
propranolol
NHR2
OH
R1
O H2N
R1
R2OH
O
Cl
retrosíntesis
síntesis
OH
O
Cl O
O CH3
CH3H2N
O
OH
N
H
CH3
CH3
propranolol
NaOH

La reacción entre un fenóxido y epiclorhidrina es un proceso más complejo de lo que
a primera vista pudiera parecer. Si tenemos en cuenta la reactividad de la
epiclorhidrina con nucleófilos, la formación del intermedio A puede tener lugar a través
de dos mecanismos diferentes: a) apertura del epóxido y desplazamiento
intramolecular de cloruro por parte del alcóxido intermedio o b) sustitución nucleófila
del cloruro por el ion fenóxido.
Reactividad de la epiclorhidrina con fenóxidos
R1
O
O
Cl
R1
O
Cl
O
R1
O
O
a
a
b
b
c
c
NHR2
OH
R1
O
* *
*
*
A
Es importante tener en cuenta que los epóxidos intermedios que resultan de cada uno
de los mecanismos propuestos son enantiómeros. Este hecho es irrelevante si se
parte de la epiclorhidrina racémica, pero no si se emplea uno de sus enantiómeros. En
consecuencia, el control de la regioquímica en la reactividad de la epiclorhidrina o de
sus equivalentes sintéticos, es fundamental para la síntesis enantioselectiva de
ariloxipropanolaminas.
ESTIMULACIÓN ADRENÉRGICA DEL AP. CV
ORGANO RECEPTOR RESPUESTA
Corazón β 1 Frecuencia
Contractilidad

velocidad de conducción
Arteriolas β 2 Dilatación
Venas β 2 Dilatación
El beta bloqueo produce lo contrario, da lugar a bradicardia, disminuye la contractilidad
y disminuye la velocidad de conducción, dando lugar a una contraindicación en la
presencia de bloqueo A –V de 2º grado y obviamente el de 3º, de un bloqueo de 2º
grado puede caer fácilmente en ARRITMIAS. Otra contraindicación es que si hay
disminución de contractilidad, tradicionalmente los bloqueadores beta 1 están
contraindicados en I. Cardiaca, y esto todavía es válido en IC descompensada, es
decir, un pcte que por la IC hace infecciones respiratorias y se descompensa, el
colocarle un beta bloqueante se aumenta el riesgo de descompensación . Años atrás
se decía 100% de contraindicación en IC, pero ahora hay beta bloqueantes que se
usan en IC, especialmente en miocardiopatía dilatada, el uso en dosis muy bajas a
demostrado una mejor sobrevida y evolución de los pctes. Si la IC está compensada,
se puede indicar en ciertos pctes., no en todos.
El bloqueo beta 2 implica vasoconstricción porque sigue dominando el estímulo a -
adrenergico, un pcte que tiene una enf. Arterial obstructiva , si se les da un beta
bloqueante , especialmente uno no selectivo, va a haber aumento de la obstrucción,
vasoconstricción, aumento del dolor, por lo tanto en enf. Arterial oclusiva hay
contraindicación del uso de beta bloqueante
Una propiedad importante es la Actividad simpática intrínseca (ASI), los
betabloqueantes en algunos casos pueden bloquear parcialmente los receptores, no
se produce un bloqueo total. El Pindolol es el que tiene la mayor ASI, es decir bloqueo
pero no total, baja la frecuencia cardiaca pero no efecto excesivo.
Fármaco Selectividad ASI AEM
Pindolol β 1+β 2 +++ 0
Practolol β 1 ++ 0

Alprenolol β 1+β 2 + +
Oxprenolol β 1+β 2 + +
Acebutolol β 1 +/- +
Penbutolol β 1+β 2 +/- ¿?
Metoprolol β 1 - +/-
Atenolol β 1 - 0
Propranolol β 1+β 2 - ++
Timolol β 1+β 2 - 0
Otra característica de los β bloqueadores, son aquellos que tienen a su vez acción
vasodilatadora directa.
UTILIZACIÓN DE BETABLOQUEANTES:
Hipertensión arterial: Los ß bloqueantes son útiles para el tratamiento de todas las
formas clínicas de hipertensión arterial, sólo en la hipertensión leve, o en
combinación con otros fármacos antihiper-tensivos en la hipertensión moderada o
grave. En tal sentido, la combinación con un diurético tiazídico resulta en un efecto
antihipertensivo aditivo. El efecto puede ser aún mayor, si se lo combina además con
un vasodilatador. Se ha mencionado que la combinación de un ß bloqueante, un
diurético y el minoxidil (potente vasodilatador musculotrópico) controla la presión
arterial, aún en pacientes resistentes a otros regímenes antihipertensivos. Los ß
bloqueantes no ocasionan habitualmente retención de agua y Na+. también se ha
demostrado que en pacientes hipertensos fumadores, estos agentes producen una
menor acción antihipertensiva. En tal caso los antagonistas ß1 selectivos poseen una
mejor respuesta terapéutica . Los ß bloqueantes reducen el flujo sanguíneo renal en
forma inmediata, pero este efecto desaparece o se atenúa significativamente en
tratamientos prolongados.El efecto antihipertensivo se desarrolla lentamente, siendo
evidente al cabo de 2-3 semanas de tratamiento. El mecanismo de la acción

antihipertensiva como fue explicado precedentemente, es complejo y se relaciona con
la reducción del gasto cardíaco, la inhibición de la liberación de renina, un
mecanismo central que tiene que ver con un reacomodamiento de los baroreceptores ,
y un efecto simpaticolítico central y la inhibición presináptica de la liberación de NA. El
segundo mecanismo antihipertensivo es en el riñón, inhibe la liberación de renina, lo
que disminuye la retención de Na+ y agua. La acción hipertensiva de los
betabloqueantes es mediado por días de distancia, por que tiene un mecanismo de
regulación. La otra explicación es que el β bloqueo determina un up-regulation de los
receptores, una mayor síntesis de receptores y por lo tanto mayor cantidad de
receptores adrenérgicos disponibles para responder a catecolaminas endógenas y así
es como han demostrado beneficios los β bloqueadores en insuficiencia cardíaca y
miocardiopatía dilatada o que tengan dilatados sus ventrículos por otras causas, como
enfermedades coronarias, hay otros β bloqueadores como el atenolol que también se
han usado en insuficiencia cardíaca y que también han dado buenos resultados, pero
debe ser un grupo seleccionado por que hay pacientes a los que no se les puede
administrar pero lo que estoy diciendo es que al grupo al que se administra tiene mejor
sobrevida.
Angina de pecho : Los ß bloqueantes son útiles agentes terapéuticos para el
tratamiento de la angina de pecho ateroes-clerótica o de esfuerzo. No son útiles en la
angina vasoespástica o de Prinzmetal, y por el contrario pueden agravar este tipo de
angina por incremento de la vasoconstricción coronaria, por liberación α.El
mecanismo básico de la acción antianginosa de los fármacos ß bloqueantes, es la
reducción del consumo de O2 por el miocardio, en reposo y durante el ejercicio
especialmente. La disminución del consumo de O2, ocurre por la disminución de la
frecuencia cardíaca, por el efecto inotrópico negativo y la reducción de la presión
arterial, principalmente de la presión sistólica. También fue observado, un incre-
mento del flujo sanguíneo sub endocárdico ocasionado por la reducción de la frecuen-
cia cardíaca y en consecuencia una mayor duración de la díastole y mayor tiempo de
perfusión coronaria eficaz.
Principales indicaciones
1. Angor estable
2. Prevención de reinfarto miocárdico (posterior al manejo agudo,
aproximadamente a las 24hrs), debe ser tto crónico.

3. Arritmias cardiacas ( positivo uso en pcte. con enf. adrenergica, por ejemplo
extrasístoles supraventriculares, taquicardia sinusal, que pueden ser
desmedidas en jóvenes, por aumento de la tensión. Tb. sirve en FA, cuando la
Digoxina no basta)
4. HTA.
5. Estenosis hipertrófica subaortica.
La frecuencia cardíaca baja la contractilidad y eso principalmente es lo que determina
una menor fracción de eyección y por tanto baja la presión arterial. El mecanismo
principal de control de la presión arterial tiene que ver con el control de la contractilidad
y el gasto cardíaco.
Contraindicaciones
1. Pacientes con EPOC o asma bronquial importante.
2. Bloqueo A-V de 2º grado o mayor.
3. Enfermedad vascular oclusiva periférica (claudicación intermitente).
4. Diabetes insulino dependientes, por que los b bloqueadores favorecen la
hipoglucemia que puede ser mucho más riesgoso que un hiperglicemia.
BETAGONISTAS ANTIASMÁTICOS
Los fármacos β-adrenérgicos son los broncodilatadores más rápidos y eficaces de que
se dispone. Los principales efectos beneficiosos en el asma se derivan de la acción
β2-adrenérgica; por esta razón, aunque los agonistas inespecíficos β (adrenalina e
isoprenalina) se utilizaron durante mucho tiempo, fue preciso modificar la estructura de
las catecolaminas para incrementar la selectividad por los β2-adrenoceptores y reducir
los inconvenientes de la acción β1. Los agentes β-adrenérgicos originan relajación de
todas las vías aéreas, desde la tráquea hasta los bronquiolos terminales,
independientemente del espasmógeno implicado, protegiendo frente a cualquier
estímulo broncoconstrictor. La acción broncodilatadora aumenta con la dosis pero, por
encima de una dosis máxima, que varía en función del cuadro clínico y de su
gravedad, no aumenta la intensidad sino la duración del efecto. Además, inhiben
la liberación de mediadores por los mastocitos y la de acetilcolina en las terminaciones
colinérgicas preganglionares de las vías aéreas, disminuyen la secreción de
moco y favorecen el aclaramiento mucociliar. Sin embargo, la relevancia terapéutica
de estas acciones no está perfectamente establecida.

Cuanto mayor es la selectividad por los β2-adrenoceptores, menor es el efecto
taquicardizante y arritmógeno β1 para un determinado efecto broncodilatador. Pero los
β2-adrenérgicos también producen taquicardia por varios mecanismos: a) como
mecanismo reflejo a la vasodilatación y la hipotensión; b) porque la selectividad β1 es
sólo relativa y dosis suficientemente elevadas pueden producir efectos β1, y c) porque
en el corazón existe una pequeña población de receptores β2. La selectividad de los
efectos β2 sobre los β1 y, por lo tanto, el índice terapéutico, aumenta
considerablemente al utilizar la vía inhalatoria, ya que se consiguen concentraciones
en la pared de las vías respiratorias tan elevadas como las que se obtienen por la vía
IV u oral, pero con concentraciones plasmáticas mucho más bajas. De ahí que la
broncodilatación obtenida por vía inhalatoria llegue a ser tan rápida e intensa como por
vía IV, pero con menos reacciones adversas o de menor intensidad. El inconveniente
de la técnica inhalatoria reside en la dificultad para utilizarla con el máximo
rendimiento, con lo que se puede perder buena parte de la dosis administrada y no
alcanzar el objetivo deseable; en estos casos será preciso completar con vías
alternativas.
La rápida inactivación de las catecolaminas por los mecanismos de captación y
degradación enzimática determina la brevedad de sus efectos y la escasa utilidad de
la vía oral; por ello, otro objetivo ha sido modificar la estructura catecol para
incrementar su resistencia a la inactivación y conseguir de este modo una mayor
biodisponibilidad y la prolongación de los efectos.
El grupo catecol se inactiva además por una reacción de oxidación interna que
determina una escasa estabilidad de las drogas para dar un producto de degradación
denominado adenocromo. Este tipo de inestabilidad no solo es típica de los
betagonistas sino que se observa en todas las preparaciones en medio acuoso de la
epinefrina.
H2O / LUZ
adrenocromo
Desplazamiento de electrones en grupo catecol-degradación y formación de
adenocromo
δ +
δ −
∗∗
δ −
∗∗

Por lo cual muchos de los betagonistas antiasmáticos reemplazan el anillo catecólico
por otro anillo que no permita la interacción y deslocalización de electrones
OH
OH
OH
OH
clenbuterol
Grupos aromáticos de mayor resistencia al metabolismo
Las características farmacocinéticas de los β2-adrenérgicos son similares. Por vía oral
sufren un primer paso muy importante, absorbiéndose sólo el 10 % de la dosis
administrada; el tmáx es de 2-4 horas y la semivida plasmática varía entre 3 y 8 horas.
Los principales inconvenientes de la vía oral son la elevada incidencia de efectos
secundarios y la necesidad de administrar 3-4 tomas diarias. La introducción de
profármacos inactivos, que se transforman en el producto activo en el pulmón y los
nuevos dispositivos de liberación controlada han aumentado la selectividad y permiten
incrementar los intervalos de administración. Por vía inhalatoria también se ha
conseguido aumentar la duración del efecto y se están desarrollando nuevos fármacos
cuya eficacia se prolonga durante más de 10 horas. La adrenalina, con acciones a y b,
presenta una duración de acción muy breve, inferior a 1 hora; se utiliza todavía por vía
SC en el tratamiento agudo de las crisis asmáticas graves en el niño y algunos autores
continúan considerándola de elección. La efedrina no es una catecolamina, por lo que
su metabolismo es más lento y su acción, más prolongada y puede administrarse por
vía oral; pero su acción es igualmente poco selectiva y su acción broncodilatadora,
débil; su asociación con teofilina en un mismo preparado aporta más efectos
secundarios que ventajas terapéuticas. La seudoefedrina, utilizada en los catarros de
vías altas, tiene menor acción presora y estimulante cerebral que la efedrina, pero
ejerce una buena acción descongestionante, reduciendo la resistencia al paso del aire
por las fosas nasales.
salbutamol isoprenalina

metaproterenol fenoterol
La isoprenalina mantiene una fuerte acción β1, que provoca efectos cardíacos
indeseables, incluso por vía inhalatoria cuando se abusa de esta vía. Su acción, un
poco más prolongada que la de la adrenalina (1-2 horas), continúa siendo muy corta y
tampoco puede utilizarse por vía oral.
La orciprenalina o metaproterenol carece de acción α y su acción β1 es notablemente
inferior a la de la adrenalina y la isoprenalina; su acción es, además, más prolongada
(3-4 horas) y puede administrarse no sólo por vía inhalatoria y parenteral, sino también
por vía oral. El salbutamol, el fenoterol, la terbutalina y la hexoprenalina presentan
mayor selectividad β2 y mayor resistencia a la COMT, con lo que ha mejorado la
seguridad de su acción, la duración del efecto (4-8 horas) y la posibilidad de utilizar la
vía oral. De este modo, su empleo se amplía no sólo al tratamiento agudo del asma,
sino también al crónico. El rimiterol es β2 selectivo, pero de acción corta; es útil para
alcanzar con rapidez el nivel estable por vía IV. El procaterol prolonga su actividad
hasta 8-12 horas por vía oral.
salmeterol
El salmeterol es un profármaco que se transforma en el principio activo salbutamol por
hidrólisis mediante una esterasa; la mayor existencia de esterasas en el pulmón que
en el corazón hace su acción aún más selectiva. Aunque el salbutamol es una
catecolamina de acción breve, similar a la de la isoprenalina, la lenta hidrólisis
hidrólisis en el pulmón determina que la acción del bitolterol en el organismo se
prolongue durante más tiempo.

bitolterol
bambuterol
El bambuterol es un profármaco de la terbutalina con gran estabilidad metabólica, por
lo que puede administrarse una sola vez al día por vía oral. El salmoterol y el
formoterol inhalados son eficaces durante más de 12 horas, por lo que resultan
particularmente útiles en el tratamiento del asma nocturna.
Estas drogas presentan una estructura similar a las de las ARILETANOLAMINAS que
ya observamos en la página 34 ( a la cual pedimos que se remita) , siendo los
procesos de síntesis similares a los considerados .Las aproximaciones a) y b) suponen
reacciones de sustitución nucleófila de aminas primarias o secundarias sobre
halohidrinas o α-halocetonas, respectivamente. En ambos casos, el precursor común
es la correspondiente fenona. La síntesis de la clorprenalina y de la bufenina son dos
de los numerosos ejemplos descritos basados en esta aproximación.
Síntesis del salbutamol por adición de terc-butilamina sobre un arilepóxido
O
OCH3
CH3
CHO
(CH3)3S I
DMSO/NaH
O
OCH3
CH3
O
2) H3O
1) t-BuNH2 HO
HO
OH H
N CH3
CH3
CH3
salbutamol

La condensación nitroaldólica sobre derivados del benzaldehído (aproximación d) se
ha empleado asimismo para la síntesis de ariletanolaminas por reducción del
nitroalcohol intermedio y alquilación de la amina primaria resultante. En la Figura se
ilustra esta aproximación aplicada a la síntesis del pirbuterol.
Síntesis de la clorprenalina y de la bufenina
Cl
CH3
O
Br2
peróxido
Cl
O
Br
Cl
OH
Br
H2N CH3
CH3
Cl
OH
N
H
CH3
CH3
clorprenalina
BnO
O
1. Br2
H2N
CH3
bufenina
2.
CH3
H2, Pd-C
BnO
CH3
O
CH3HN
HO
CH3
OH
CH3HN
NaBH4
Las ariletanolaminas no sustituídas en la cadena lateral (R2
=H), pueden obtenerse por
apertura de un arilepóxido con un amina adecuada (via c). Un ejemplo lo encontramos
en una de las síntesis descritas para el agonista adrenérgico salbutamol.
Síntesis del pirbuterol por condensación nitroaldólica
OBn
N
OHH
O
OBn
N
OH
OH
OBn
N
OH
OH
Raney-Ni
OBn
N
OH
OH
O2N H2N
H
N
CH3 CH3
CH3
OH
N
OH
OHH
N
CH3 CH3
CH3
pirbuterol
CH3NO2
base
H2
Pd-C
t-BuBr H2

SISTEMA PARASIMPATICO
FUNCIÓN DEL SISTEMA NERVIOSO PARASIMPÁTICO:
La función principal del sistema nervioso parasimpático es la de provocar o mantener
un estado corporal de descanso o relajación tras un esfuerzo o para realizar funciones
importantes como es la digestión, micción o el acto sexual. Realiza funciones
antagónicas u opuestas con respecto al sistema nervioso simpático.
Por tanto el sistema nervioso parasimpático participa en la regulación del aparato
cardiovascular, del aparato digestivo y del aparato genitourinario. Hay tejidos, como el
hígado, riñón, páncreas y tiroides, que reciben inervación parasimpática, lo que
sugiere que el sistema parasimpático participa en la regulación metabólica, aunque las
influencias colinérgicas sobre el metaboliso no están bien conocidas.
Aparato cardiovascular: Los efectos del sistema parasimpático sobre el corazón
están mediados por el nervio vago. La acetilcolina disminuye la frecuencia cardiaca y
la fuerza de contracción del miocardio por múltiples mecanismos como:
• Disminucición de la velocidad de despolarización del nodo sinusal.
• Retraso de la condución de los impulsos a su paso por la musculatura
auricular.
• Acortamiento del periodo refractario.
• Disminución de la velocidad de conducción a través del nódulo
auriculoventricular.
• Inhibición de las terminaciones nerviosas del sistema nervioso simpático sobre
las fibras miocárdicas.
Aparato gastrointestinal: La inervación parasimpática del intestino discurre por el
nervio vago y los nervios sacros de la pelvis. El parasimpático produce:
• Aumento el tono de la musculatura lisa gastrointestinal.
• Estimulación de la actividad peristáltica.
• Relajación de los esfínteres gastrointestinales.
• Estimulación de la secreción exocrina del epitelio glandular.
• Aumento de la secreción de gastrina, secretina e insulina.
Aparato genitourinario: El parasimpático sacro inerva la vejiga urinaria y los
genitales. La acetilcolina aumenta el peristaltismo ureteral, contrae el músculo detrusor
y relaja el trígono y el esfínter vesical, por lo que su papel es esencial para coordinar la
micción.

Aparato respiratorio: Está intervado por fibras parasimpáticas procedentes del vago.
La acetilcolina aumenta las secreciones traqueobronquiales y estimula la
broncoconstricción
La acetilcolina (ACh) es el neurotransmisor específico en las sinapsis del sistema
nervioso somático (SNS) y en las sinapsis ganglionares del sistema nervioso
autónomo (SNA), así como en los órganos diana de la división parasimpática. Esta
situación ha permitido una amplia dedicación científica y, por tanto, un extenso
conocimiento de su actividad. En este sentido, la comprobación del papel excitatorio
de la sinapsis colinérgica en la placa neuromuscular y de su papel inhibitorio sobre la
membrana de las fibras musculares cardiacas confirma el concepto que anteriormente
expresábamos sobre la consecuencia derivada, no del neurotransmisor, sino de la
naturaleza de los canales iónicos controlados por los receptores colinérgicos
postsinápticos. En la musculatura esquelética el control se ejerce sobre el canal iónico
del sodio y en la musculatura cardiaca sobre el canal iónico del potasio.
La acetilcolina se encuentra también ampliamente distribuida en el encéfalo y es un
neurotransmisor clave en la regulación de los niveles de vigilancia y en el
funcionamiento de grandes áreas de asociación.
Metabolismo y distribución
Su síntesis se realiza en el botón terminal mediante la utilización de dos sustancias
precursoras, el acetato y la colina; si bien la síntesis exige la incorporación del acetato
a la colina y la intervención del sistema enzimático acetil-colina-transferasa (ChAT),
que a su vez necesita la presencia de una coenzima, la coenzima-A, para transferir el
acetato.
En la síntesis, el proceso fundamental se refiere a la acción de la ChAT, que ante la
presencia de acetilcoenzima A y del aminoalcohol colina, deja libre el coenzima y da
como resultado el producto final de la reacción, que es el neurotransmisor acetilcolina.
Esta actividad enzimática fue ensayada por primera vez en una preparación libre de
células por Nachmansohn y Machado en 1943. Por ejemplo, la enzima colina
acetiltransferasa (ChAT) se encuentra con una relativamente alta concentración en el
núcleo caudado, pero en relativamente baja cantidad en el cerebelo. Dentro de las
neuronas colinérgicas, ChAT está concentrada en los terminales nerviosos, aunque
también se encuentra en los axones.

En cuanto a su degradación, el sistema enzimático imprescindible para la
catabolización, es la intervención de la acetilcolinesterasa (AChE) postsináptica, que
se une específicamente a la acetilcolina y la rompe en dos moléculas, liberando los
propios precursores de su síntesis, es decir, el acetato y la colina.
La importancia del Ca++ en la transmisión colinérgica es enorme, hasta el punto que
se sabe que son necesarios cuatro iones de Ca++ para abrir una vesícula colinérgica y
que es imprescindible mantener una concentración de calcio extracelular mínima de
10-4 M para que la conducción de un impulso nervioso termine con la liberación de
acetilcolina. Por tanto, la eliminación del Ca++ extracelular o el bloqueo de su acción,
por ejemplo con la competencia del magnesio (Mg++), disminuye e incluso inhibe la
liberación de acetilcolina, como ocurre con algunos venenos y toxinas, como la toxina
botulínica.
La acetilcolina es un neurotransmisor ampliamente difundido en el SNC y su
significación es diversa y multifacética. En el tronco cerebral responden a la acción
colinérgica entre otros, los núcleos cocleares; los centros respiratorios; muchos de los
pares craneales aferentes; la propia formación reticular, que responde con activación
en una tercera parte de la misma y en una décima parte con inhibición; las estructuras
subtalámicas que son colinérgicas y responden con una activación descendente y una
inhibición ascendente; el núcleo cuneiforme y los núcleos tegmentales son también
colinérgicos y están implicados en los reflejos condicionados y en las respuestas de
orientación.
A nivel subcortical cabe reseñar el papel colinérgico de los núcleos grises basales,
aunque ciertamente hay neuronas que responden con activación y otras con inhibición.
El papel de la acetilcolina también es importante en el diencéfalo. En el hipotálamo, la
activación colinérgica puede provocar hipotermia. También parece ser responsabilidad
de la acción colinérgica la liberación de neurohormonas, como la antidiurética y la
oxitocina. En el tálamo, parece prioritaria la actividad colinérgica en el funcionamiento
del sistema talámico difuso y, consecuentemente, en la regulación del nivel de
vigilancia de la corteza cerebral.
Ante esta amplia distribución, los efectos centrales de una acción anticolinérgica se
ponen de manifiesto de una manera general sobre la conducta con síndromes
característicos como pérdida de memoria y atención, habla confusa y ataxia, confusión
y desorientación.
En cuanto a la organización del sistema nervioso colinérgico, la subtipificación de los
receptores en este sistema se basó inicialmente en la actividad farmacológica de dos

alcaloides: nicotina y muscarina. Esta clasificación se dio mucho antes de la
determinación de las estructuras de estos antagonistas que se dan de forma natural.
Las actividades diferentes de los antagonistas atropina en los receptores muscarínicos
y d-tubocurarina en los receptores nicotínicos apoyaron el argumento de que existen
múltiples clases de receptores para la ACh. No todos los receptores nicotínicos son
iguales, aquellos encontrados en la unión neuromuscular se indican como los
receptores N1, muestran selectividad por el feniltrimetilamonio como agonista. Los
agentes biscuaternarios, siendo el decametonium el más potente; son bloqueados
preferentemente por el antagonista competitivo d-tubocurarina; y son bloqueados
irreversiblemente por las a-toxinas de serpiente. Los receptores nicotínicos en los
ganglios, receptores N2, son estimulados preferentemente por fenilpiperazina,
bloqueados competitivamente por trimetapan, bloqueados por agentes biscuaternarios,
siendo el hexametonio el más potente y son resistentes a las a-toxinas de serpiente.
Los receptores muscarínicos también tienen distintos subtipos. El antagonista
pirencepina (PZ), tiene la mayor afinidad por un subtipo llamado M1, el cual se
encuentra principalmente en los tejidos neuronales. Otro antagonista, AFDX-116 tiene
la mayor afinidad por los receptores M2, predominante en el corazón de los
mamíferos. Los antagonistas piridina son relativamente selectivos para los receptores
M3 presentes en el músculo liso y glándulas, mientras la himbacina muestra alta
afinidad por los receptores M4.
La complejidad intrínseca y la multiplicidad de receptores colinérgicos se hacen
evidentes tras la dilucidación de sus estructuras primarias. En el SNC, se han
identificado al menos seis secuencias distintas de las subunidades a del receptor
nicotínico. Se han clonado y secuenciado al menos cinco genes diferentes de los
receptores muscarínicos, de M1 a M5. Los subtipos difieren en su capacidad de
acoplamiento a diferentes proteínas G, generando desde aquí distintos procesos
celulares.
En cuanto a los aspectos funcionales de la neurotransmisión colinérgica, los subtipos
individuales de receptores frecuentemente muestran localizaciones anatómicas
discretas en el sistema nervioso periférico. Los receptores nicotínicos se encuentran
en los ganglios periféricos y en los músculos esqueléticos. En la enervación del
músculo esquelético, los receptores se congregan en la unión o en el área
postsináptica de la placa terminal. En la denervación, los receptores están distribuidos
a lo largo de la superficie del músculo.

El receptor nicotínico de la acetilcolina es el receptor de neurotransmisión mejor
caracterizado. Los estudios de Lee y cols., establecieron que las toxinas α de
serpiente, como α-bungarotoxina, inactivan irreversiblemente la función de receptor en
el músculo esquelético intacto, y este descubrimiento llevó directamente a la
identificación y consecuente aislamiento del receptor nicotínico de la ACh en el pez
torpedo.
El receptor nicotínico de la ACh consta de cinco subunidades ordenadas alrededor de
un pseudoeje de simetría. Las subunidades muestran secuencias de aminoácidos
homólogas con un 30 a 40% de identidad en los residuos de aminoácidos. Una de las
subunidades, llamada a se expresa en dos copias; las otras tres, β, γ y δ, se presentan
como copias únicas. Así, el receptor es un pentamero.
La cavidad central, se cree que es el canal iónico, el cual en estado de descanso es
impermeable a iones; en activación, no obstante, se abre de forma selectiva para
cationes. Las subunidades α forman el lugar para adherencia de agonistas y
antagonistas competitivos y proporciona la superficie primaria con la cual las toxinas a
de serpiente se asocian.
Modelo tridimensional del receptor nicotínico de acetilcolina. Tomado de H.F. Bradford,
"Fundamentos de Neuroquímica".

En el SNC se han caracterizado unos pocos caminos centrales colinérgicos
específicos. Por ejemplo, las células de Renshaw en la médula espinal tienen un papel
en la modulación de la actividad de las motoneuronas por un mecanismo de feedback.
El transmisor es la ACh que actúa sobre los receptores nicotínicos. Algunas áreas del
cerebro, como el tectum óptico cuentan principalmente en las reacciones nicotínicas.
Los receptores muscarínicos con alta afinidad por PZ parecen predominar en el
hipocampo y corteza cerebral, mientras los receptores con baja afinidad por PZ
predominan en el cerebelo y tronco cerebral.
Respecto a la neurotransmisión en los ganglios autonómicos, hay que resaltar varios
aspectos. El hecho electrofisiológico primario que sigue a la estimulación nerviosa
preganglionar, es la despolarización rápida de los lugares postsinápticos por liberación
de ACh que actúa en los receptores nicotínicos. Su activación da lugar a un potencial
sináptico excitatorio (PEPS) inicial, lo cual es debido a una corriente interna a través
de un canal catiónico. Este mecanismo es virtualmente idéntico al que se da en la
unión neuromuscular, con un comienzo inmediato de la despolarización y decaimiento
en unos pocos milisegundos. Los antagonistas nicotínicos bloquean competitivamente
la transmisión ganglionar, mientras que agentes como el hexametonio producen
bloqueo por oclusión del canal.
Varios hechos secundarios amplían o suprimen esta señal. Éstos incluyen el lento
PEPS; el PEPS tardío lento; y un potencial postsináptico inhibitorio (PIPS). El PEPS
lento es generado por ACh actuando sobre los receptores muscarínicos, y proviene de
la disminución de la conductancia a K+ y se cree que regula la sensibilidad de la
neurona postsináptica a despolarizaciones repetidas. EL PIPS parece ser mediado por
la catecolaminas, dopamina, y/o noradrenalina. El PIPS es bloqueado por los
antagonistas α-adrenérgicos y la atropina. La acetilcolina liberada desde los terminales
presinápticos puede actuar sobre una interneurona que contiene catecolaminas para
estimular la liberación de noradrenalina o dopamina. Como en el caso del PEPS lento,
el PIPS tiene una mayor latencia y duración de acción que el PEPS rápido. Estos
hechos secundarios varían dependiendo de los ganglios individuales y se cree que
modulan la sensibilidad al hecho principal. Por eso, sustancias que bloquean
selectivamente el PEPS lento, como la atropina, disminuirán la eficiencia de la
transmisión ganglionar más que eliminarla completamente. De forma semejante,
sustancias como muscarina y los agonistas muscarínicos selectivos de los ganglios
McN-A-343 no se consideran estimulantes ganglionares primarios. Más bien,
aumentan el PEPS inicial bajo condiciones de estimulación repetida.

La formación de la acetilcolina está limitada por la concentración intracelular de colina,
la cual está determinada por la recaptura de colina dentro del terminal nervioso.
BIOSINTESIS DE ACETILCOLINA
Las neuronas no pueden sintetizar colina de novo; por tanto es suministrada o desde
el plasma o por metabolismo de componentes que contienen colina. Al menos la mitad
de la colina empleada en la síntesis de ACh se cree que proviene directamente de
ACh reciclada o liberada, hidrolizada a colina por la colinesterasa. Otra fuente de
colina viene de la ruptura de fosfatidilcolina, la cual puede aumentarse en respuesta a
la liberación local de ACh. La colina derivada de estas dos fuentes se hace disponible
en el espacio extracelular y está hasta entonces sujeta a la recogida de alta afinidad
dentro del terminal nervioso. En el sistema nervioso central estas fuentes metabólicas
de colina pueden ser particularmente importantes, ya que la colina en el plasma no
puede pasar la barrera hematoencefálica. Así, en el sistema nervioso central, la
recogida de colina de alta afinidad dentro de las neuronas colinérgicas no puede
saturarse, y la síntesis de ACh puede estar limitada por el suministro de colina, al
menos durante la actividad sostenida. Esto puede ser una de las causas por las que
no hay una mejora en demencias con precursores de colina como la lecitina.
La liberación de ACh requiere la presencia de Ca++ extracelular, el cual entra en la
neurona cuando está despolarizada. La mayoría de los investigadores creen que una
corriente de Ca++ dependiente del voltaje es el hecho inicial responsable de la
liberación de transmisor. Toda la acetilcolina contenida dentro de la neurona
colinérgica no se comporta como si estuviera dentro de un compartimento único. Hay
al menos dos fuentes distinguibles de ACh; se han llamado fuentes de disposición
rápida o depósito y fuentes reserva o estacionarias.
O
OCoA OH
N(CH3)
O
N(CH3)2
O
ACETILCOENZIMA A COLINA ACETILCOLINA

Esquema General de los elementos de sinapsis colinérgica. Tomado de H.F. Bradford,
"Fundamentos de Neuroquímica".
AGENTES COLINERGICOS
COLINERGICOS DE ACCION DIRECTA
Los distintos ésteres de la colina presentan una relación estructura química-actividad
farmacológica y parámetros farmacocinéticos ligeramente diferentes entre sí. Los
COLINERGICOS
ACCION DIRECTA
Análogos de Ach
• Carbacol
• Betanecol
Pilocarpina y derivados
COLINERGICOS ACCION
INDIRECTA
(INHIBIDORES DE
ACETILCOLINESTERASA
Reversibles
• Fisostigmina
• Neostigmina
• Piridostigmina
Irreversibles
• Gases de Guerra
• Insecticidas
• edofronio

ésteres de la colina desarrollan sus acciones colinérgicas imitando a la acetilcolina en
la activación de los receptores muscarínicos y las drogas anticolinesterasa por
incremento de la concentración de acetil-colina en las uniones neuroefectoras.
metacolina
La metacolina es la acetilbetametilcolina. Solo se diferencia de la acetilcolina
por la presencia de un grupo metilo. Es biotransformada, al igual que la
acetilcolina por la acetilcolinesterasa, pero a una velocidad menor que para la
acetilcolina. Además no es metabolizada por la pseudocolinesterasa. Posee
también una escasa acción nicotínica y efectos muscarínicos marcados sobre
aparato cardiovascular, tracto gastrointestinal y árbol urinario.
betanecol
El carbacol y el betancol son ésteres carbamílicos de la colina. Poseen un grupo
amínico en vez de un metilo terminal. Son totalmente resistentes a la
acetilcolinesterasa y a la pseudocolinesterasa plasmática, por eso su mayor duración
de acción y vida media más prolongada, que los hace más útiles en la terapéutica. Del
análisis general de sus acciones farmacológicas puede destacarse que el carbacol y
betancol poseen mayores acciones colinérgicas sobre el aparato gastrointestinal y el
árbol urinario. En cambio sus acciones cardiovasculares son de menor intensidad. El
carbacol posee además efectos nicotínicos a nivel ganglionar.
INHIBIDORES DE ACETILCOLINESTERASA
La acetilcolina es un importante transmisor quimico del sistema ncrvioso. Su acción se
termina principalmente al ser hidrolizada en una reacción que cataliza la

acetilcolinesterasa (ACE). Por ello. los inhibidores de ACE prolongan la vida de la
acetilcotina, incrementan la concentración de esta en sus receptores y produciendo
efectos farmacológicos similares a los observados cuando se administra acetilcolina o
sus agonistas. Son por lo tanto, agonistas colinérgicos indirectos y se utilizan en el
tratamiento de la miastenia grayis, la atonia del sistema gastrointestinal Y el glaucoma
La toxicidad de algunos de ellos ha desviado su utilización del campo de la .clinica a
su uso como insecticidas y gases de guerra.
Esta denominación comprende una serie de drogas que tienen la propiedad de inhibir
a las colinesterasas, en particular la acetilcolinesterasa , por Io que ejercen acciones
semejantes a las producidas por la estimulación de las fibras colinérgicas, que liberan
acetilcolina en sus terminaciones, la que es preservada de su destrucción enzimática y
se acumula en las sinapsis respectivas - son pues drogas colinérgicas indirectas.
La acetilcolinesterasa es una esterasa que hidroliza a la acetilcolina, neurotransmisor
en muchas sinapsis, especialmente en las placas neuromotoras.
Analicemos, en primer lugar, de qué manera la enzima acetil-colinesterasa actúa sobre
la acetilcolina, para luego estudiar la forma como los organofosforados y los
carbamatos afectan la actividad de la colinesterasa, alterando de esta manera, la
función de la acetilcolina en la transmisión de los impulsos nerviosos.
La acetilcolinesterasa es una enzima situada en las hendiduras sinápticas y allí va a
hidrolizar a la acetilcolina, después de que ésta haya realizado su función mediante la
unión a sus receptores, permitiendo así que las sinapsis colinérgicas transmitan los
impulsos nerviosos. La reacción catalizada es la hidrólisis de la acetilcolina hasta
colina y acetato El sitio activo de la acetilcolinesterasa incluye un lugar esteratico y un
lugar aniónico. Este ultimo se identifica con el grupo carboxilato de un residuo de
glutamico, mientras que el lugar esteratico parece estar formado entre otros, por un
residuo de SERINA, dos de histidina y uno de aspartato. El paso inicial es la formaci6n
de un complejo reversible enzima-sustrato (E.AX). La esterificación de la enzima, que
se acetila con liberación de colina, se realiza sobre el grupo hidroxilo de la serina, que
incrementa su nucleofilia mediante un puente de protones en el que participan un
grupo carboxilo de aspartato y un anillo imidazolico de histidina. El hidroxilo asi
activado se acetila por ataque al grupo carbonílico de la acetilcolina, liberando colina
en el paso limitante de la velocidad del proceso.

En la 1ª etapa de la reacción, el resto de SER del centro activo de la
acetilcolinesterasa reacciona con la acetilcolina, generándose un intermedio acetil-
enzima y la liberación de la colina.
Paso 1: Acetilcolina + Acetilcolinesterasa------> Colina + Acetilcolinesterasa
acetilada
Interacciones de acetilcolina y acetilcolinesterasa- Tomado de Biochemical
Toxicology of Insecticides T D. Foley, Chemistry Department, University of Scranton
A continuación, la enzima acetilada sufre un cambio conformacional que lleva a la
serina acetilada a aproximarse a un residuo de imidazol, el cual colabora mediante el
mecanismo de hidrólisis indicado a regenerar la enzima.
En la 2ª etapa de la reacción se produce la hidrólisis de la acetil-enzima,
regenerándose la acetilcolinesterasa y liberándose el acetato.
Paso 2: Acetilcolinesterasa acetilada + H2O ------> Acetilcolinesterasa + ácido
acético

Interacciones de acetilcolina y acetilcolinesterasa- Tomado de Biochemical
Toxicology of Insecticides T D. Foley, Chemistry Department, University of Scranton
La acetilcolinesterasa es una esterasa tipo B y tiene un resto de SER en el centro
activo y cursa con un mecanismo de acción catalítica del tipo "catálisis covalente", con
la generación de un intermediario covalente.En el centro activo de la enzima se
distinguen dos dominios, denominados esteárico, donde reside el resto de SER, y
aniónico donde tiene un GLU que le proporciona carga negativa, adecuada para la
aproximación y orientación del sustrato con su carga positiva.
Este mecanismo de acción es característico de las SERin-proteasas, similar al de la
quimiotripsina. La colina puede regresar a la membrana presináptica y ser reutilizada
en la síntesis de la acetilcolina. En la figura de la sinapsis podemos observar un
esquema en el que se representa la transmisión nerviosa en la sinapsis colinérgica. La
colina puede regresar a la membrana presináptica y ser reutilizada en la síntesis de la
acetilcolina. Las colinesterasas, es decir, las enzimas que producen la hidrólisis de la
acetilcolina pueden ser de dos tipos, a saber:
La colinesterasa verdadera, acetilcolinesterasa, colinesterasa eritrocitaria, específica o
de tipo e, se encuentra unida a las membranas de las neuronas, en las sinapsis
ganglionares de la estructura neuromuscular del organismo y en los eritrocitos.
La pseudocolinesterasa o colinesterasa inespecífica, también denominada
utirilcolinesterasa, colinesterasa plasmática o de tipo s, está presente generalmente en
forma soluble en casi todos los tejidos (principalmente hígado) y en el plasma, pero en
poca concentración en el sistema nervioso central y periférico. Dicha enzima también

es inhibida por los plaguicidas organofosforados y carbamatos, pero sin manifestación
de síntomas clínicos.
ANTICOLINESTERASAS REVERSIBLES
ORIGEN Y QUIMICA. La primera sustancia conocida como anticolinesterasa fue el
alcaloide natural eserina o fisostigmina, que se extrae del haba del Calabar
Es la semilla desecada del Physostigma venenosum, planta trepadora que crece en el
Africa tropical occidental , la eserina existe en dichas semillas en la proporción de 0.15
por ciento promedio , en tanto sus soluciones son inestables , y por la acción de la luz
se degradan dando un color castaño, por formación de rubreserina practicamente
inactiva
fisostigmina
Las otras drogas que actúan como anticolinesterasas son todas de origen sintetico y
se estudian a continuación como drogas potencialment útiles en la terapia de la
Enfermedad de Alzehimer (EA). Se postula , si bien con una limitada eficacia, el uso
de inhibidores de la colinesterasa como una aproximación para el tratamiento de
acuerdo a la llamada “hipótesis colinérgica” que postula que los síntomas que
presentan los pacientes de la EA son el resultado de la deficiente transmisión
colinérgica y del déficit en el nivel de neurotransmisores, principalmente acetilcolina
(ACh). Entre los fármacos para restaurar la neurotransmisión colinérgica, están
algunos inhibidores de la acetilcolinesterasas derivados de los carbamatos; partiendo
de la fisostigmina se han generado una gran cantidad de moléculas relacionadas, los
llamados carbamatos de 2ª generación , entre los que hay que incluir a la Rivastigmina
es mucho menos potente in vivo e in vitro que fisostigmina y, además, inhibe
butirilcolinesterasa (BChE). Por contra, presenta un perfil farmacológico global
superior, incluyendo una buena combinación de selectividad cerebral, acción duradera
in vivo, buena tolerancia y neuroprotección. Estos atributos han determinado que la UE
aprobara rivastigmina en 1998 y la FDA (USA) en 2000, para el tratamiento de la

Enfermedad de Alzeimer.
N
N
O
O
N
N
N
O
O
rivastigmina fenserina
Más recientemente, se han desarrollado los llamados carbamatos de 3ª generación,
que combinan una acción prolongada con una fuerte selectividad en la inhibición de
AChE versus BChE, tales como: Fenserina (en fase clínica I) y tolserina, que
presentan un perfil terapéutico amplio, de gran potencia, para mejorar la memoria y la
cognición en estudios preclínicos con animales modelo.
DROGAS ANTICOLINESTERASICAS REVERSIBLES
Las anticolinesterasas son todas inhibidoras enzimáticas competitivas con respecto al
sustrato, que es la acetilcolina.
1) Las anticolinesterasas reversibles se asemejan en su estructura quimica a la
acetilcolina y las principalmente usadas son carbamatos que por poseer un grupo
cationico y un ester se unen a las dos zonas aniónica y esterasica de la
acetilcolineslerasa. Se denominan reversibles porque dicha unión es inestable , por Io
que se separan de su combinación, liberando la enzima sin modificarla. Son de dos
tipos de estructuras
a) carbamatos terciarios, que contienen nitrógeno unido a tres radicales
orgánicos --pero al ionizarse forman un catión derivado del amonio y corresponden al
alcaloide eserina o fisostigmina antes mencionado que es un monometilcarbamato,
contiene dos anillos pirrolidina y se emplea generalmente como salicilato
b)carbamatos cuaternarios, derivados del amonio cuaternario siendo las
drogas principales la neostigmina cuaternario fuera del anillo aromarico--, y la
piridostigmina con el nitrogeno cuaternario dentro del anillo--, utilizada en el
tratamiento de la Miastenia Gravis Mestinon), siendo ambas drogas dimetilcarbamatos

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