Los días 20 y 21 de octubre de 2016, la Fundacion Ramón Areces organizó un simposio internacional para analizar las 'Enfermedades raras de la piel: de la clínica al gen y viceversa'. El doctor Fernando Larcher Laguzzi, del CIEMAT-Universidad Carlos III de Madrid-IIS Fundación Jiménez Díaz, ejerció de coordinador.

1. Área Clínica de Imagen Médica
Luis Martí-Bonmatí
Hospital Universitario y Politécnico La Fe
Universidad de Valencia
Biomarcadores de Imagen
en los Ensayos Clínicos
¿Son el Futuro?

2. Área Clínica de Imagen Médica
Ciencia computacional que estudia las propiedades y el
comportamiento de los tejidos a partir de sus imágenes en un
intento de describir los fenómenos relevantes a la medicina con
exactitud y veracidad.
Imagen Médica y Biomarcadores

3. Área Clínica de Imagen Médica
Imagen Médica e Información

4. Área Clínica de Imagen Médica
GBM: Lesión única expansiva de márgenes infiltrativos con amplia necrosis central.
Imagen Médica e Información

5. Área Clínica de Imagen Médica
¿Qué puede hacer la Imagen en la MP4?

6. Área Clínica de Imagen Médica
La evaluación volumétrica cuantitativa de la viabilidad tumoral
(qEASL) tiene una mayor reproducibilidad, con mayor correlación
patológica y correlación con supervivencia global.
Efecto del Tratamiento en los EECC
PR: >30% largest D or 65% V decrease
PD: >20% largest D or 65% V increase
Chapiro J et al. Early survival prediction after intra-arterial therapies. Eur Radiol 2015; 25:1993

7. Área Clínica de Imagen Médica
La imagen funcional y
molecular puede
demostrar una
respuesta temprana del
tumor y/o
áreas diana persistentes
antes de que aparezcan
cambios anatómicos
relevantes (como la
disminución de tamaño)
Respuesta Temprana del Tumor
Figueiras RG et al. Radiographics 2011;31:2059-2091
¿cómo?

8. Área Clínica de Imagen Médica
El Ensayo Clínico y los Biomarcadores
Los EC Fase III generan evidencia de la eficacia y la seguridad
de un tratamiento, a menudo un fármaco, frente al mejor
tratamiento disponible en una población definida.
Los estudios Fase I analizan la farmacocinética (modificación
del fármaco) y los Fase II la farmacodinamia (acción en el
cuerpo). Los Fase IV son postautorización (seguimiento).
Sólo el 5% de moléculas se aprueban finalmente por la FDA.
Cada molécula aprobada por la FDA tiene un coste entre 2-5
mil millones $.
Sólo 2 de cada 10 moléculas generan beneficio para cubrir
sus costes.

9. Área Clínica de Imagen Médica
El Ensayo Clínico y los Biomarcadores
Las nuevas tecnologías y los diseños optimizados deben
reducir estos tiempos, costes y ratios, incorporando los
biomarcadores de imágenes como criterios subrogados
objetivos, precoces y fiables de un efecto o un resultado
clínico final.
Un marcador subrogado debe haber pasado una validación
exhaustiva antes de su aceptación.
En la actualidad, el empleo de marcadores tradicionales
subrogados (RECIST/PERCIST/DMO) está siendo completado
por otros biomarcadores emergentes de imagen
computacional (qEASL, IVIM, PKM-DCE, MTV).

10. Área Clínica de Imagen Médica
¿Qué son los Biomarcadores?
Biomarcador: característica de un sujeto que se pueda medir objetivamente y
que representa un parámetro de su organización estructural, funcional o biológica.
Biomarcador de Imagen: cualquier parámetro que explote y cuantifique una
propiedad tisular específica obtenida a través de modelos computacionales.
Biopsias Virtuales: información resuelta en espacio (mapas paramétricos) y
tiempo (variaciones temporales), representada como imágenes sintéticas.
T1
mapping

11. Área Clínica de Imagen Médica
Water Map
Iron Map
Fat Map
Biomarcadores de Imagen

12. Área Clínica de Imagen Médica
Tipos de Biomarcadores de Imagen
Anatómico-Estructural Dinámicos-Modelado de Señal
Ktrans1
vp

13. Área Clínica de Imagen Médica
Imagen de PKM

14. Área Clínica de Imagen Médica
El Ensayo Clínico y los Biomarcadores
La evaluación objetiva del cambio en las propiedades del volumen tumoral
(necrosis, células viables, propiedades biológicas) es necesaria para una
evaluación precoz (provisional) y con terapias moleculares dirigidas.
% Cambio
0
-2 SD
-60
-100
+ 2SD
60
100
Mean ±
2 SD
RC RP EE EP
Normalidad
Precisión
Biomarcador% Cambio
0
-30
-60
-100
20
60
100
RC RP EE EP
Menor-nadir
Inicio-mayor
Viabilidad / Necrosis

15. Área Clínica de Imagen Médica
Fuentes
de Error
Sesgos de
Normalidad
Adquisición de
Imágenes
Análisis y Modelado
de la señal
Parametrización Uni
- Multivariante
Medidas
Procesado de las
Imágenes
Prueba de
Concepto
RSR - RCR
Resolución espacial
Cobertura anatómica
Resolución temporal
Ausencia de artefactos
Reproducibilidad
Filtros de Reducción de Ruido
Suprarresolución
Corregistro y Coherencia Espacial
Corrección inhomogeneidades
Segmentación y Extracción
Normalización
Informe
Estructurado
Volumen y Forma
Topología
Propiedades
Parametrizaciones
Visualización
Representación y Simulación
Prueba de
Mecanismo
Prueba de
Principio
Prueba de
Eficacia y
Efectividad
Calibraciones
Histograma
Kurtosis
Patrón de Referencia

16. Área Clínica de Imagen Médica
Hosp
1
Hosp
2
Hosp
n
Vendor Neutral Archive Level 4
• Front-end
• Working Database
(epidemiological cohort studies)
• Search Engine
• Anonymization
• Imaging Biomarkers
• Biomedical Simulation
• Imaging Pre-processing
• Image Coregistration
• Ad-hoc Pipeline Development
• Own Computing Resources
• Knowledge Engine Suite
Clinical Data Platform
Web Platform
Distributed Computing
Infrastructures (Grids, HPC)Euro-BioImaging Users
RedIRIS
GEANT2
GEANT2
Join Research Unit
• IIS La Fe - GIBI230
• Conselleria de Sanitat – DGSI
• Universitat Politècnica de València – I3M
• Fisabio - RVBB
HIS
Genetics
Pathology
Post-processing Platform

17. Área Clínica de Imagen Médica
EECC y Biomarcadores
Antes de iniciar un EECC con imagen y
biomarcadores, es conveniente tener
evidencia suficiente del comportamiento del
biomarcador en estudios experimentales,
estudios de validación técnica, biológica y
clínica, y estudios de reproducibilidad y
exactitud.
Algunos ejemplos de biomarcadores de
imagen en EECC son los que determinan
elegibilidad (fenotipado, estratificación),
diana terapéutica, efecto del fármaco y
fisiología local, eficacia y seguridad.

18. Área Clínica de Imagen Médica
Luis Martí-Bonmatí
Luis.Marti@uv.es