Este documento resume los criterios RANO para la evaluación de la respuesta a los tratamientos en tumores cerebrales. Los criterios RANO son una actualización de los criterios de MacDonald que tienen en cuenta los avances en neuroimagen como la RM de perfusión y espectroscopia. Los criterios RANO definen la respuesta completa, parcial, estabilización de la enfermedad y progresión basándose en los cambios en las lesiones que captan contraste en T1, las lesiones en T2/FLAIR, la aparición de nuevas lesiones y la situ

1. Evaluación de Respuesta en Oncología.
ResistRecist
and
PERCIST
Angel Casacó; MD. Ph.D.
CIM

2. David A Mankoff, MD, PhD
Dr. Mankoff es el actual Presidente de la
Junta Americana de Medicina Nuclear y
Preside las Ciencias Experimentales de
Imágenes en el Comité del Colegio
Americano de la Red de Radiología
(ACRIN ).
Dr. Mankoff is on the editorial boards of
Nuclear Medicine and Biology, Breast
Cancer Research, Journal of Nuclear
Medicine, and Clinical Cancer Research.

3. [TITLE]
Presented By David A. Mankoff, MD, PhD at 2013 ASCO Annual Meeting
Director of nuclear medicine/PET at Johns Hopkins University

4. [TITLE]
Presented By Elizabeth Robins Gerstner, MD at 2013 ASCO Annual Meeting

5. INTRODUCCIÓN. Tumores cerebrales primarios (gliomas)
Los gliomas de alto grado son los tumores cerebrales primarios malignos
más frecuentes del adulto siendo un importante problema de salud por su
mal pronóstico y las marcadas limitaciones funcionales que producen.
El tratamiento ha estado limitado durante décadas a la resección
quirúrgica hasta la introducción de la radioterapia en los años 80 como
tratamiento complementario. Durante los últimos años, la quimioterapia
también ha demostrado ser efectiva y los nuevos agentes biológicos están
generando elevadas expectativas.
Sin embargo, la evaluación de la eficacia de los diversos tratamientos es
más compleja en tumores cerebrales que en otras neoplasias sistémicas
debido a algunos aspectos diferenciales:

6. 1. La técnica habitual de evaluación de la respuesta a los tratamientos en
tumores extracraneales, la TC, tiene muy poca fiabilidad en el sistema
nervioso central y es necesario utilizar la RM que es más útil para valorar
localización, extensión y caracterización tumoral.
2. Los gliomas son tumores infiltrantes, difusos, cuyo límite exacto es
difícil precisar. En las secuencias de tiempo de repetición (TR)/ tiempo
de eco (TE) largo los gliomas se muestran como lesiones hiperintensas al
igual que el edema peritumoral, la gliosis postquirúrgica y los cambios
post-radioterapia entre los que no se puede establecer un límite preciso.
3. La captación de contraste viene condicionada por las alteraciones en la
función de la barrera hematoencefálica (BHE) y no sólo por la actividad
tumoral. Diversos agentes como los esteroides que modifican la BHE
pueden reducir el área de captación de contraste sin que exista realmente
una disminución del tamaño ni de la progresión tumoral.

7. 4. Otros fármacos que pueden condicionar la captación de contraste son
los fármacos antiangiogénicos ya que también pueden tener inicialmente
un efecto estabilizador de la BHE.
5. En ocasiones la radioterapia induce respuestas inflamatorias cerebrales
que pueden ser indistinguibles de una recaída de la enfermedad. Este
efecto es debido probablemente a un aumento transitorio de la
permeabilidad en la vascularización tumoral, potenciado en ocasiones
por el uso concomitante de quimioterápicos como la temozolomida
Los criterios de McDonald se publicaron inicialmente en 1990 y han
sido los más utilizados en neurooncología, especialmente en
ensayos clínicos. Sin embargo presentan importantes limitaciones, que
se han hecho más patentes después de la introducción de fármacos
antiangiogénicos, por lo que, en los últimos años se está generalizado el
uso de los nuevos criterios propuestos por “Response Assessment in
Neuro-Oncology Working Group” (Criterios RANO)

8. CRITERIOS DE MACDONALD
Macdonald et al. publicaron los primeros criterios de respuesta para
gliomas de alto grado que emplean la medición bidimensional del área
que capta contraste en TC o en RM. Se basan en el cálculo del producto
del diámetro máximo x el diámetro máximo perpendicular a él, de cada
una de las lesiones captantes y la suma posterior de estos productos.
Sin embargo, presentan importantes limitaciones y no tienen en cuenta
las nuevas técnicas de RM como la perfusión, espectroscopia y
difusión, por lo que están siendo actualmente revisados y,
previsiblemente, sustituidos por los nuevos criterios RANO (Response
assessment in Neurooncology Group).

9. Limitaciones de los criterios de Macdonald
1- Es la dificultad en realizar mediciones bidimensionales cuando el
tumor presenta formas irregulares, abigarradas y mal delimitadas.
2- No indican como evaluar los tumores multicéntricos ni tampoco
como medir las captaciones de contraste que aparecen alrededor de las
cavidades postquirúrgicas. De hecho, en muchas ocasiones se incluye la
cavidad quística en la medición de las lesiones.
3- Sin embargo, la limitación mayor de los criterios de Macdonald es que
la captación de contraste puede ser modificada por mecanismos ajenos al
crecimiento tumoral como la dosis de esteroides, la dosis de gadolinio
administrado, la técnica de neuroimagen empleada, los cambios post-
quimiorradioterapia, la actividad comicial, la existencia de inflamación
postquirúrgica, o el uso de antiangiogénicos.

10. A 38-year-old patient with left frontal glioblastoma showing irregular enhancement in wall of the
cavity that is difficult to measure. Although the entire cavity is often measured, it would be
preferable if only the enhancing nodule in the posterior wall of the cavity were measured. If it is
smaller than 10 mm in bidirectional diameters, the lesion would be considered nonmeasurable.

11. Pseudoprogression
after
chemoradiotherapy:
axial T1-contrast
enhanced magnetic
resonance imaging
(MRI) a) before surgery;
b) after surgery;
c)after radiotherapy and
concomitant
temozolomide showing
increased enhancement;
d) re-operation showing
only necrotic tissue and
no tumor.
A
a
d
b
c
Pseudoprogression

12. d
c
a b Pseudoprogression
after chemoradiotherapy:
axial T1-contrast enhanced MRI
showing
deep left frontal glioblastoma
a) 2 days after stereotactic
biopsy;
b) 4 weeks after radiotherapy
and concomitant temozolomide
showing increased enhancement,
raising the possibility of
progression;
c) after 4 additional weeks of
treatment with adjuvant
temozolomide showing stable
disease;
d) after 8 cycles of adjuvant
temozolomide showing
significant reduction in tumor
size.

13. Pseudoprogression after brachytherapy. (A) Axial T1 contrast-
enhanced magnetic resonance imaging (MRI) showing enhancing tumor
before surgery. (B) Immediate postoperative magnetic resonance imaging
(MRI) showing acute surgical changes and placement of iodine-125
brachytherapy seeds. (C) MRI performed 18 months later showing
increased enhancement. Reoperation showed no tumor.

14. Pseudoresponse. Axial T1-weighted contrast
enhanced MRI of left frontal recurrent
glioblastoma a) before and b) one day after
therapy with cediranib (pan-VEGFR inhibitor)
showing significant reduction in contrast
enhancement.
The reduction in contrast enhancement within 1
day of therapy is more likely to be caused by
reduced vascular permeability to contrast than
to a true antitumor effect.
Pseudoresponse. Axial T1-weighted contrast
enhanced MRI of right parietal glioblastoma
a) before and b) 1 day after therapy with
XL184 (vascular endothelial growth factor
receptor [VEGFR] and MET inhibitor) showing
significant reduction in contrast enhancement.

15. CRITERIOS RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid
Tumors)
Los criterios RECIST (1 o 1.1) no son utilizados en neurooncología.
-Los criterios RECIST consisten en un conjunto de reglas útiles para
definir la respuesta de cualquier tumor sólido al tratamiento con
quimioterapia, especialmente si los pacientes son tratados dentro de
ensayos clínicos.
-La primera versión fue publicada en Febrero de 2000. En el año 2009 se
publicó una nueva versión de los criterios (RECIST 1.1)
- Los criterios RECIST no se han validado con estudios prospectivos en
neurooncología y aunque en la última década, la gran mayoría de los
ensayos clínicos en tumores sólidos utilizan los criterios RECIST, en
neurooncología no desplazaron a los criterios de Macdonald.

16. CRITERIOS RANO (Response Assessment in Neuro-Oncology
Working Group). (Criterios de MacDonald adaptados).
- Debido a las limitaciones de los criterios de Macdonald y la importante
proliferación de ensayos clínicos en tumores cerebrales, se está llevando
a cabo un esfuerzo internacional para crear unos nuevos criterios de
respuesta en neurooncología (neurooncológos, neurocirujanos,
radioterapeutas, neurorradiólogos, neuropsicólogos y expertos en
medición de calidad de vida).
- Este grupo de trabajo intenta incorporar todos los nuevos avances en
neuroimagen como la RM perfusión y la RM espectroscópica, así como
otros aspectos como la evaluación neuropsicológica y de la calidad de
vida.

17. La primera propuesta
-Las lesiones específicas deben evaluarse de forma seriada comparando
el área que capta contraste y el área infiltrativa que no capta contraste.
-Igual que en los criterios de Macdonald, se utiliza el producto de dos
diámetros perpendiculares para determinar el tamaño de las lesiones
captantes.
-Se define como enfermedad medible cuando se pueden delimitar, por
TC o RM, siendo preferible ésta, los diámetros máximos
perpendiculares entre sí de al menos una lesión que mida 10mm, visible
en dos o más cortes axiales de 5mm.
-En los pacientes sin enfermedad medible, como por ejemplo aquellos
en los que se ha realizado una resección completa, no puede existir
respuesta y la mejor respuesta radiológica que pueden alcanzar es
enfermedad estable.

18. Continuación.
-Por lo tanto, si un ensayo clínico tiene como objetivo principal la
respuesta radiológica, sólo puede incluir pacientes con enfermedad
medible. En cambio, si el objetivo principal del estudio es la
supervivencia, se podrían incluir tanto pacientes con enfermedad medible
como no medible.
- Las lesiones satélites a menos de 1 cm de la diana principal y dentro de
un mismo territorio, deben se consideradas como una sola lesión,
midiendo la totalidad.
-Si existen múltiples lesiones medibles, deben evaluarse, al menos, las
dos lesiones mayores. La medición de la enfermedad consistirá en la
suma de los productos de los diámetros máximos perpendiculares de
cada lesión

19. CONCLUSIONES DE LOS CRITERIOS DE EVALUACIÓN DE
LA RESPUESTA EN GLIOMAS.
-El tratamiento de los tumores cerebrales está incorporando nuevos
agentes y es esencial poder evaluar su eficacia con precisión.
-Los cambios en el tejido cerebral son más difíciles de interpretar que en
el resto del organismo por sus características anatómicas y por el carácter
infiltrante de los gliomas.
-Las técnicas radiológicas han avanzado notablemente durante la última
década y se ha hecho común el uso de la RM espectroscopia, difusión y
la RM perfusión en la evaluación de los tumores cerebrales. Sin
embargo, los criterios de evaluación de la respuesta actualmente más
utilizados, los de Macdonald, tienen importantes limitaciones al
considerar únicamente el área que capta contraste.

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Presented By Elizabeth Robins Gerstner, MD at 2013 ASCO Annual Meeting

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Presented By Elizabeth Robins Gerstner, MD at 2013 ASCO Annual Meeting

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Presented By Elizabeth Robins Gerstner, MD at 2013 ASCO Annual Meeting

24. Resumen de los criterios RANO
Criterio RC RP EE PE
Lesiones captantes en T1 No hay ↓ ≥ 50% ↓<50% pero ↑<25% ↑ ≥25%
Lesiones en T2/FLAIR Estables o ↓ Estables o ↓ Estables o ↓ ↑
Lesiones nuevas No hay No hay No hay Están presentes
Corticoides No Estables o ↓ Estables o ↓ No Aplicable
Situación clínica Estable o ↑ Estable o ↑ Estable o ↑ ↓
Condiciones para la respuesta Todas Todas Todas Alguna
Fluid attenuated inversion recovery (FLAIR) is a pulse sequence used
in magnetic resonace imaging which was invented by Dr. Graeme
Bydder.
The pulse sequence is an inverse recovery technique that nulls fluids.
For example, it can be used in brain imaging to suppress cerebrospinal
fluid (CSF) effects on the image.
. Professor of Radiology

25. Criteria defined by Choi et al. for response evaluation include tumor
density and may be of value to early predict sunitinib (or imatinib)
efficacy.
-Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) are insensitive
in evaluating gastrointestinal stromal tumors (GISTs) treated with
imatinib.

26. PET
Positron emission tomography (PET) is a quantitative tomographic
imaging technique. In PET images, the signal intensity is dependent
upon the concentration of the radionuclide within the target tissue (e.g.,
organ, tumor) volume.
Fluorodeoxyglucose (FDG) positron emission tomography (PET)
imaging has emerged as an important clinical tool for cancer detection,
staging, and monitoring of response and is routinely used in the clinical
management of several cancer types. FDG uptake is largely
proportional to the rate of glucose metabolism, and elevated uptake is
therefore a matter of enhanced glycolysis, which can be quantified.

27. [TITLE]
[CAPTION]
Positron emission tomography (PET)

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Presented By David A. Mankoff, MD, PhD at 2013 ASCO Annual Meeting

29. -Los criterios de respuesta de PET en tumores sólidos (PERCIST),
publicado en mayo de 2009 en el Diario de Medicina Nuclear, tienen
como objetivo impulsar el PET desde el reino oscuro de la imagen
cualitativa a un desglose cuantitativo de la respuesta al tratamiento del
cáncer.
-Sin embargo, la transición PERCIST de la propuesta a la práctica sigue
siendo un trabajo en progreso.

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31. Se nota poca captación en gliomas de bajo grado.
18F-FDG en los tumores de bajo grado es similar
al tejido normal disminuyendo la sensibilidad.

32. -Los amino-ácidos radiomarcados son muy usados
como trazadores en PET de los tumores cerebrales.
-Estos tienen la ventaja sobre la FDG que son pocos
captados por el tejido cerebral normal, por lo tanto los
gliomas pueden ser distinguidos del tejido circundante
normal con un mayor contraste que con la FDG.
que tienen ciclotrón.

33. Ejemplos de utilidad del PET en tumores cerebrales.

36. FMISO
[18F]‐fluoromisonidazole ([18F]FMISO) is a radiolabeled imaging agent
that has been used for investigating tumor hypoxia with positron
emission tomography (PET). [18F] decays by positron emission. FMISO
binds covalently to cellular molecules at rates that are inversely
proportional to intracellular oxygen concentration. In hypoxic cells,
FMISO is trapped, which is the basis for the use of this tracer to measure
hypoxia. Because tissue oxygenation may serve as a marker of perfusion,
response to radiotherapy and chemotherapy, tumor grade, and prognosis,
development of a PET imaging agent for tumor hypoxia is a potentially
valuable avenue of investigation.

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Presented By David A. Mankoff, MD, PhD at 2013 ASCO Annual Meeting

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Presented By David A. Mankoff, MD, PhD at 2013 ASCO Annual Meeting

40. INMUNO-PET
-Sabemos que los AcM son una herramienta
terapéutica en oncología para la inmunoterapia y llevar
moléculas tóxicas al tumor (Ej. Radioinmunoterapia).
-Más recientemente los AcM se han marcado con
emisores de positrones y se han combinado con
“scanning” de PET para diagnóstico (Inmuno-PET).
-Aplicaciones del Inmuno-PET incluyen confirmación
de la unión del AcM al tumor (antígeno) en pacientes
planeados para IT o RIT (dosimetría).

41. -A pesar de que hay reportes del uso del inmuno-PET
con emisores de positrón de corta vida (t1/2, 1–2 h)
como la 18F-FDG o el 68Ga, estos son sólo útiles para
fragmentos de AcM por su corta t 1/2.
-Isótopos con tiempo de vida media intermedia (t1/2,
12–16 h) tales como 64Cu, 86Y, 76Br, se han usado tanto
con AcM intactos como con fragmentos.
-Los isótopos más útiles para AcM intactos tanto en
pre-clínica como en clínica son aquellos de vida media
larga como el 124I (T1/2 ═100.3 h), 89Zr (T1/2 ═78.4
h).

42. -Ch806. AcM quimérico que se une al EGFR, marcado con 124I.
-U87MG. Células de glioblastoma humano transplantadas a ratones
desnudos BALB/c.